Введение к работе
Актуальность, Производные пурина по силе и разнообразию проявляемой биологической активности занимают одно из ведущих мест среди гетероциклических соединений. К ним относятся алкалоиды производные ксан-тина: кофеин, теобромин и теофиллин.
Теофиллин, его этилендиаминовая соль (эуфиллин), а также препараты теофиллина с пролонгированным действием находят широкое применение в лечении астмы. Кроме бронхолитического эффекта теофиллин оказывает стимулирующее действие на ЦНС, ингибирует агрегацию тромбоцитов, проявляет сосудорасширяющее действие. В медицине применяются также производные теофиллина, содержащие различные заместители у атома азота в положении 7 ксантинового бицикла: дипрофиллин, проявляющий бронхоли-тическую активность, содержит 2,3-дигидроксипропильный заместитель, ксантинола никотинат, расширяющий периферические сосуды, содержит 2-гидрокси-3-[К-(2-гидроксиэтил)-1Ч-метиламино]пропильный заместитель.
Интенсивный поиск биологически активных веществ в ряду производных ксантина продолжается. Среди них обнаружены соединения, проявляющие бронхолитическую, спазмолитическую, диуретическую, кардиотониче-скую, нейротропную, противовоспалительную, гипогликемическую, антиаритмическую, противомикробную, противоопухолевую и другие виды активности.
На кафедре фармацевтической химии Башкирского государственного медицинского университета разработан общий способ синтеза нового ряда производных ксантина - 8-замещенных ксантинов, содержащих в положении 7 четырехчленный тиетановый цикл. Проводятся исследования химических и биологических свойств нового ряда 7,8-дизамещенных ксантинов. Среди синтезированных производных ксантина выявлены соединения с разнообразной биологической активностью.
Реакции 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл с различ-
ной степенью окисления атома серы, с нрпгепфшкЯОм^^^ггами остают-
ся мало изученными.
БИБЛИОТЕКА .»
Не исследованы до настоящего времени реакции 8-замещенных ксан-тинов с 3,3-бис(хлорметил)оксетаном, 3-хлор-2-хлорметилпропеном-1, мало изучены реакции с оксиранами. Продолжение исследований в этом направлении является весьма актуальной и перспективной задачей.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Башкирского государственного медицинского университета по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств».
Цель исследования. Разработка способов синтеза, исследование физико-химических свойств и поиск биологически активных соединений в ряду новых серосодержащих производных теофиллина.
Задачи исследования
-
Разработать способы синтеза новых 8-алкоксипроизводных теофиллина, содержащих тиетановый цикл.
-
Разработать способы синтеза новых 8-аминопроизводных теофиллина, содержащих тиетановый цикл.
-
Исследовать взаимодействие производных теофиллина с З-хлор-2-хлорметилпропеном-1, оксиранами и 3,3-бис(хлорметил)оксетаном.
-
Исследовать физико-химические свойства и установить строение впервые синтезированных соединений.
-
Провести исследование биологической активности синтезированных соединений.
Научная новизна исследования
Получены новые ряды соединений - 8-алкокси- и 8-аминопроизводные теофиллина, содержащие тиетановый цикл.
Впервые установлен факт элиминирования диоксотиетанового цикла при взаимодействии 8-бром-7-(1,1-диоксотиетанил-3)теофиллина с алкоголятами натрия.
Исследованы реакции производных теофиллина с З-хлор-2-хлорметилпропеном-1, оксиранами и 3,3-бис(хлорметил)оксетаном. Разработаны препаративные методы синтеза производных 7,9-диметилтиазино[2,3-ґ|ксантина.
Осуществлен синтез соединений, проявляющих спазмолитическую, бронхолитическую, противовоспалительную и гипотензивную активность.
По материалам исследования получен патент на изобретение № 2223273 «Производные 1,3-диметил-8-(2-гидроксипропил-1)тиоксантина, проявляющие биологическую активность» с приоритетом от 16.08.2002.
Практическая значимость исследования. Синтезированные 8-
замещенные 7-(тиетанил-3)-, 7-(1-оксотиетанил-3)-, 7-(1,1-диоксотиетанил-
3)теофиллины, производные 1,3-диметил-8-(2-гидроксипропил-
1)тиоксантина и 7,9-диметилтиазино[2,3-і]ксантина представляют интерес в качестве биологически активных веществ.
3-(8-Бром-1,3-диметилксантинил-7)метил-3-хлорметилоксетан и 3-(1,3-
диметилксантинил-7)метил-3-хлорметилоксетан, 7,9-диметил-3,4-
дигидротиа-зино[2,3-і]ксантин-3,31-спирооксетан и З-бром-З-бромметил-7,9-диметил-3,4-дигидротиазино[2,3-і]ксантин предлагаются как реагенты для синтеза новых рядов биологически активных производных ксантина.
Разработанные препаративные способы синтеза новых серосодержащих производных теофиллина и результаты биологических испытаний могут быть использованы для дальнейшего направленного синтеза биологически активных соединений.
Внедрение в практику. В рамках научно-технической программы «Реактив» разработаны нормативно-технические документы на 2 новых органических реактива, которые включены во Всесоюзный каталог «Химические реактивы»: 7,9-диметил-3,4-дигидротиазино[2,3-і]ксантин-3,31-спирооксетан (6-8-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,3-тиазино[3,2-і]ксантинил-3,31-спирооксе-тан), JIM 6-09-40-3845-88 и 3-(1,3-диметилксантинил-7)метил-3-хлорметилоксетан. Разработанные реактивы демонстрировались на ВДНХ СССР в 1987-1989 годах, экспонат 1989 года удостоен серебряной медали.
Препаративные способы синтеза и результаты биологических исследований новых серосодержащих производных теофиллина используются при проведении научных исследований и в учебном процессе на кафедрах фармакологии, фармацевтической химии и микробиологии Башкирского государственного медицинского университета.
Апробация диссертации. Результаты исследований докладывались на научных конференциях: VII Республиканской конференции молодых ученых-химиков (Таллин, 1987), V Всероссийском съезде фармацевтов (Ярославль, 1987), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 70-летию декрета о национализации аптек (Куйбышев, 1988г.), Межреспубликанской научно-практической конференции «Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечнососудистых веществ» (Волгоград, 1989), Международной научно-практической конференции «Фармация и фармакология» (Пермь, 1993), VIII Международной научно-практической конференции по химическим реактивам (Уфа-Москва, 1995), Международной научной конференции «Фармация в XXI веке: инновации и традиции» (Санкт-Петербург, 1999), Научно-практической конференции, посвященной 20-летию фармацевтического факультета Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2002).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе патент на изобретение.
Положения, выносимые на защиту
-
Результаты исследования реакций 8-бром-1,3-диметил-7-(1,1-диоксотиета-нил-3)ксантина с алкоголятами натрия, 8-меркаптотеофиллина с З-хлор-2-хлорметилпропеном-1 и оксиранами, теофиллина и 8-бромтеофиллина с 3,3-бис(хлорметил)оксетаном.
-
Разработанные способы синтеза новых серосодержащих производных теофиллина.
-
Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.
-
Данные испытаний биологической активности синтезированных соединений.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 166 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований и выводов; содержит 61 схему химических реакций, 23 таблицы, 20 рисунков, а также приложение.
5 Список литературы включает 169 источников, в том числе 83 публикации иностранных авторов.
