Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ'ТЕМЫ. В йеменской Республике парацетамол нашел ірокое применение в качестве каропоникапщего и болеутоляющего эедства. Синтез парацетамола осуществляется хяшко-фармацевги-їской промышленностьо с 1981 года. Кроме того, в Йемене произ-щятся таблетка парацетамола, а такае сяроды, применяемые в дет-сой практике. Контроль качества препарата а готовых лекарствен-ос форм регламентируется MS. В последние годы осваивается произ-ідство многокомпонентные лекарственных форм. С этой целю ведет-i подготовка промышленных, регламентов и разработка НГД. Таким разом, постоянное расяирение ассортимента готовых, лекарственных, едств, производимых в йеменской Республике, требует совераенст-ваняя методов анализа и изучения стабильности парацетамола и. путствушщх ему компонентов готовых лекарственных средств.
Парацетамол широко применяется в медицинской практике во ех странах мира. Блиаакшим аналогом парацетамола по фармаколо-ческому действии является фенацетин, который о момента открытая лучил широкое применение в медицинской практике. Фенацетин вхо-г в состав многих лекарственных форм заводского а индивидуаль-го изготовления, однако, яз-за токсического действия этот пре-рат исключён из номенклатуры лекарственных, средств ряда стран, рацетамол, обладая практически таким яе действием на организм, иичается более низкой токсячносты). Происходящая в настоящее эмя замена фенацетина на парацетамол в ряде готовых лекарствен-с форм требует глубокого теоретического, технологического и злитического обоснования. Наряду с изменением методов контро-качества лекарств потребуется корректировка нормативно-техвл-
ческой документации, а возможно и технологии приготовления готовые лекарственных форм. Вот почему объектами наших исследовании выбраны лекарственные формы, содержащие парацетамол в сочетании. с ибупрофеном, салициламидом, кислотой аскорбиновой, метоклодра-мвда гядрохлоридом и кодеина фасфахом.
Повышение качества и совершенствование методов контроля лекарственных средств является одной из актуальных задач фармации. Это относится к многокомпонентным лекарственным формам, содержащим анальгетические, жаропонижающие и другие лекарственные вещества, в том числе являющимся объектами нашего исследования»
Официальным методом количественного определения парацетамола является нитритометрия. Этот метод используется для определения парацетамола в субстанция и индивидуальных- лекарственных, фор мах. Для анализа многокомпонентных лекарственных форм нитрит смет рия мало приемлема.
Более перспективными являются физико-химические методы, оса бенно спектрофотометри* и хроматография. Однако они ограниченно применявтея в анализе многокомпонентных лекарственных форм, содержащих парацетамол. Несмотря на ряд преимуществ по сравнений с химическими методиками существующие способы анализа трудоемки, длительны.
Требуют более глубокого исследования также процессы, происходящие при хранении парацетамола, и влияние на них. различных факторов. Для решения этих задач перспективными могут быть различные варианты спектрофотометрии и газо-жидкостном хроматографии.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССВДОВАЩЩ. Целью нашей работы является ая-
типизация и унификация способов анализа лекарственных форм, содержащих парацетамол я изучение их стабильности.
Для достижения указанной цели необходимо было решить следуо-щие задачи:
изучить аналитические возможности У*-спектров поглощения компонентов, входящих в соотав лекарственных форм, содержащих парацетамол;
обосновать возможность использования производной спектро-фотометрин и модифицированного метода Фирордта в количественном анализе изучаемых лекарственных форм, в том числе, применяемых
в йеменской Республике;
провести сравнительную оценку различных вариантов спектра-фотометрии в анализе исследуемых, объектов;.
исследовать условия газо-хроматографическаго разделения парацетамола, продуктов его разложения а компонентов лекарственных форм;
изучить кинетику разложения парацетамола методом ускоренного старения, провести коррекция сроков годности лекарственных, форм, содержащих парацетамол, и изучить влияние сопутствующих, компонентов на его стабильность;
исследовать возможность повышения стабильности парацетамола в лекарственных формах.
НАУЧНАЯ НОШЗНА РАБОТЫ. Теоретически обоснована возможность количественного УФ-спектрофотометрнческого определения парацетамола с помощьа стандартного образца свойств.
Проведен расчет полиномов, описываощих светопоглощение парацетамола и сопутствующих компонентов исследуемых лекарственных форм. Рассчитаны коэффициенты ортогональных комбинированных, поли-
номов, позволяющих провести коррекций светодоглощения сояутст* цих веществ при количественном определении одного из компонент лекарственной формы. Обоснованы области использовании произвол ной спектрофотометрии я модифицированного метода Фирордта в ав лнзе многокомпонентных лекарственных форм, содержащих, парацета мол.
Изучена возможность использования газо-*идкостной хромат о графин для количественного определения и исследования стабильн сти парацетамола в различных объектах. Установлена зависимость между температурним режимом работы хроматографа и аффективное! хроматографического разделения. Это позволило теоретически обо новать выбор оптимального режима хромататрофирования, а также подобрать внутренний стандарт, пригодный для количественного а ределення парацетамола. На основе проведенных исследовании меті ГЕ. применен для анализа лекарственных форм, содержащих параде тамол.
Впервые найдены оптимальные условия разделения парацетамсы я продуктов его разложения методом ГИ. Это дало возможность зі, фективно контролировать язмененяе качества препарата в процесс) хранения.
Установлены кинетические.характеристики процессов, происхе дящкх при хранении парацетамола в условиях повышенной хемперат} рн. Это позволило провести коррекодо срака годности препарата.
Впервые изучено влияние сопутствующих компонентов лекарственных форм на стабильность парацетамола. Установлено, что некс торые вещества /кофенн-бензоаг натрия/ ускоряют процессы разложения парацетамола. Другие вещества /кислота аскорбиновая, ибу-профен, метоклопрамида гидрохлорид, салищламид, кодеина фосфаз
кислота ацетилсалициловая/ напротив, ингибируот процессы гидролиза и окисления препарата. Исследовано влияние других ингибиторов на стабильность парацетамола. Зто позволило предложить применение некоторых веществ в качестве стабилизаторов лекарственных. форм, содержащих парацетамол.
ПРАКГШЕСКАЯ ЗНАЧЙМОСЯЪ РАБОТЫ. Изучение некоторых физико-химических свойств лекарственных форм, содержащих парацетамол, позволило обосновать и разработать методики их количественного анализа, а также более детально исследовать стабильность. Разработаны методики количественного определения парацетамола в лекарственных формах с помощью производной спектрофотометрии и модифицированного метода Фирордта. Методики просты в выполнении и достаточно чувствительны. Они могут быть использованы для контроля качества серийно производимых лекарственных средств, выпуск которых .освоен или налаживается в йеменской Республике.
Предложен способ количественного определения парацетамола с помощьо газо-жидкостной хроматографии. Разработаны газо-яромато-графическне методики контроля качества некоторых лекарственных форм, широко применяемых в Йеменской Республике. Методики отличается достаточной селективностью, не требуот затрат дорогостоящих, реактивов и пригодны для практического использования в условиях крупных фармацевтических производств.
Предложен объективный и надежный способ определения парацетамола в присутствии продуктов разложения методом ГЖ. Это позволило уточнить срок годности таблеток парацетамола, серийно выпускаемых промышленностью йеменской Республики. Проведенные исследования дали возможность найти ряд веществ, повышающих стабильность парацетамола в лекарственных формах.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. Разработка методик спектрофотометри' ческого определения парацетамола в лекарственных формах проводилась с учетом пожеланий работников контрольно-аналитической службы и потребности в них фармацевтических предприятий Йеменской Республики.
Разработанная методика спектрофотометрического определенна, парацетамола в таблетках апробирована на Екатеринбургском химике фармацевтическом заводе и получила положительный отзыв практячес кех работников.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЕ. Фрагменты исследований и их результаты ос оухдены на республиканской научной конференции по проблемам фармации и фармакология, подготовки и использования провизорских кадров /Пятигорск, 1993 год/, на межвузовской 49-4 научна-праки ческой конференции Пермского фармацевтического института /Пермь, 1993 год/, региональной научной конференции по фармации, фармакс логии и подготовке кадров /Пятигорск, 1994 год/.
ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 6 работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИЙ. Диссертационная работа состс ит из введения, четырех глав и библиографии, видотаодей 136 источников, из них 77 на русском языке, 59 на иностранных, языках. Работа изложена на 141 странице машинописного текста, вклачаоде-го 45 таблиц и 17 рисунков.
ОСНОВНЫЕ ПШЮШИЯ, 'КОТОРЫЕ ВШОСНТСіі НА ЗАЩИТУ:
обоснование и сравнительная оценка разработанных, методик анализа лекарственных форм, содержащих, парацетамол, с помощь*) различных вариантов спектрофогометрии в yw-области;
исследование и выбор условий газа-хроматографического раз деления парацетамола, его продуктов разлоаения и компонентов ле-
карственннх форм;
изучение кинетики разложения и установление срока годности парацетамола в таблетках, производимых в Йеменской Республике;
результаты исследования взаимодействия парацетамола с различными компонентами лекарственных форы и выбор оптимального стабилизатора.
