Введение к работе
Актуальность темы. Определение примесей тяжелых металлов является одним из наиболее распространенных фармакопейных тестов. Содержание указанных примесей фармакопеи СССР и других стран регламентируют как по причине высокой токсичности ряда металлов, так и в связи с их влиянием на стабильность химических структур лекарственных веществ. Большинство национальных фармакопеи предписывают этот тест для субстанций лекарственных веществ, масел, экстрактов и некоторых инъекционных лекарственных форм. В последние годы в" качестве объектов исследования на тяжелые металлы рассматриваются и лекарственные растения, в связи с обострением экологических проблем. Вместе с тем фармакопейные методики определения примесей тяжелых металлов за последние 20-30 лет практически не претерпели изменений и подвергаются критической переоценке.
Таким образом, совершенствование методик определения примесей тяжелых металлов с использованием современных инструментальных Физических методов в составе лекарственных вспомогательных веществ, лекарственного растительного сырья и готовых лекарственных средств является актуальным.
Цель и основные задачи исследования. Целью данной работы явилось совершенствование и разработка методик определения примесей тяжелых металлов в лекарственных средствах и биологических объектах, а также методическое обеспечение проблемы контроля указанных примесей.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
- обобщить литературные данные по проблеме и выбрать приоритетные инструментальные методы для определения тяжелых металлов;
- сопоставить тесты определения примесей тяжелых металлов, рекомендуемые фармакопеями разных стран в фармацевтических объектах и выбрать из них наиболее совершенные;
- разработать методики определения примесей тяжелых металлов в фармацевтических объектах с использованием атомно-абсорбционной спектроскопии;
- исследовать с использованием разработанных методик чистоту субстанций лекарственных веществ, а также таблетироваиных и инъекционных лекарственных препаратов;
- определить микроэлементный состав объектов растительного и животного происхождения.
Научная новизна. Впервые проведена межлабораторная оценка и сопоставление фармакопейных тестов, применяемых в СССР, США, Великобритании и Японии для определения примесей тяжелых металлов с использованием атомно-абсорбщюнной спектрофотометрии исследованы наиболее распространенные фармакопейные тесты определения примесей тяжелых металлов.
- с применением математического планирования эксперимента изучены методики минерализации фармацевтических объектов-Мокрого" озеленил смесями кислот H2S04:HN0 :HC104 /2:5:4/; H2S04гШО /В: 10/ Ш0 :ЫС104/7:4/, "сухого" озеленил в тиглях из стеклоуглеропа СУ-2000 и в тиглях из фарфора; жипкофазного разложения в двухкамерных и однокамерных те#шоновых автоклавах; оптимизированы методики минерализации при анализе примесей тяжелых металлов методом пламенной атомно-абсорбционной спектроскопии:
- разработаны рациональные схемы подготовки проб к атомко-аб-сорбционному анализу с использованием разведения и концентрирования смесью АЩЩ-МИБК /аммоний пирролидиндитиокарбомат-метилизобу-тилкетон/ при рН 3,5 для разнообразной фармацевтической продукции
/субстанций, таблеток, порошков, капсул, экстрактов, лекарственное растительного сырья, инъекционных лекарственных форм/;
- установлены характерные загрязнения тяжелыми металлами субстанций лекарственных веществ, таблетированных и инъекционных лекарственных препаратов и воды для инъекций;
- изучен микроэлементный состав отдельных серий объектов растительного и животного происхождений.
Практическая значимость работы. Методики и результаты анализ воды для инъекций на содержание тяжелых металлов использованы Мое ковсюш городским объединением "Фармация" /акт внедрения 1-02-21 дт 16.03.90 г./.
- Методики и результаты атомно-абсорбщюкного определения пр месей тяжелых металлов в лекарственных средству/ используются для обучения слушателей ФПК преподавателей ММА им.И.М.Сеченова современным физическим методам анализа для оценки качества лекарственных средств /акт внедрения Н-5-69 от 16.11.90 г./.
- Методики извлечения из биологических объектов и концентрирования тяжелых металлов /ъъ. Со, Рв, Cd,Ni , Ге, Сч,0а, Ma/ последующим атомно-абсорбционшм определением используются в учебне процессе подготовки провизоров на кафедре токсикологической химм ММА им.И.М.Сеченова /акт ВЕіедрения Н-5-70 от 16.11.90 г./.
- З -Методики микроэлементного анализа лекарственных средств и растительного сырья используются в международном межлабораторногл исследовании между Центральной аптечной лабораторией 4 РГ и ВШЦ (&І СССР по микроэементному анализу лекарственных срелств и растительного сырья /1989-90 гг./.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ КМА им.И.М.Сеченова и тематикой научных исследовании союзной проблемы "Фармация", научного совета №10 "Фармакология е фармация" АМН г.43 СССР,
На за питу вккосятся слепуюшие результаты исслепований:.
- межлабораторная сравнительная опенка Фармакопейных тестов определения примесей тяжелых металлов. /йармакопеВ СССР, США, Великобритании и Японии/ и исследование отих тестов определения с применением метода атомно-абсербиконной спектроскопии;
- методики минерализации лекарственных средств и сырья "мокрого" оэоления смесями кислот: i SO -МЮ.уМСЮ /2:5:4/; Il SO iHNO /8:10/ и HNOg:11010 /7:4/ и методика "сухого" озеленил в тиглях из стеклоуглерока СУ-2000 и тиглях из фарфора; дадкофазного разложения в пвухкамерных и однокамерных тефлонових автоклавах;
- оптимизация методик минерализации, наиболее благоприятных для пламенного агомно-абсорбционного определения примесей тяжелых металлов с применением математического планирования эксперимента;
- разработка рациональных схем подготовки проб к атомно-абсорб-ционному анализу примесей тяжелых металлов в разнообразной фармацевтической продукции /субстанциях, таблетках, порошках, капсулах, экстрактах, лекарственном растительном сырье, инъекционных растворах и т.д./:
- оценка предложенных аналитических методик в межлабораториом «ежлуиаролком эксперименте мектту ВШЩ МЗ СССР по микро элементному анализу лекарственных средств и растительного сырья и Центральной
аптечной лабораторией ФРГ на 20 фармацевтических объектах по 9 Гсслелуемым элементам;
- определение уровня загрязнений серийной фармацевтической про - 4 .нунции тяжелыми металлами /субстанций лекарственных веществ/ табле тированных и инъекционных лекарственных форм, лекарственного расти тельного сырья, вопы для инъекций и биообъектов/;
Апробация работы.. Оояовкие результаты проведенных исследовани представлены на: Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 70-летих) декрета о национализации аптек /Куйбышев, 1988/; Іі-м Всесоюзном координационном совещании "Эколо го-генетические последствия воздействия на окружающую среду антропогенных факторов /Сыктывкар, 1989 г,/; школе-семинаре Всесоюзного научно-методического центра МЗ СССР "Организация аналитического контроля и экологического мониторинга лекарственных средств /МОСКЕ 1990 г./; Международном научном симпозиуме "Экологические аспекты в фармации" /Москва, 1990 г /; Международном научном симпозиуме "Методы контроля лекарственных средств, современное состояние и перспективы" /Ашхабад, 1991 г./; Всесоюзной научно-технической кон ференции "Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фигохимических препаратов" /Харьков, 1990 г./; Всесоюзной конференции "Современные направления создания и оценки качества лекарственных препаратов антибиотиков и антимикробных веществ"- /Москва, 1990 г./; научной конференции "Экология и здоров /Чимкент, 1990 г./; годичной научной конференции Горьковского мели цинского института /Горький, 1990 г,/; 111-й конференции научного учебного центра "Применение физико-химических методов исследования в науке и технике "Универститета дружбы народов им.Патриса Лумумбы /Москва, 1990 г./; конференции посвященной 225-ти летию ММИ им. И.М.Сеченова /Москва, 1990 г./; Всероссийском конкурсе "Достижения фармацевтической науки в практику здравоохранения"/Москва, 1991 г.
Публикации, По результатам проведенных исследований опубликована 23 печатные работы, в том числе за рубежом /ФРГ/.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состой из введения, обзора литературы, 3-х глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы, приложений. Работа изложена на страницах машинописного текста/ содержит рисунков, таблиц.
В приложении приведены: таблицы статистической оценки изучаемых, методик минерализации, таблицы о содержании примесей тяжелых металлов в фармацевтической продукции и акты внедрений.
