Введение к работе
Актуальность темы.
В настоящее время рост заболеваемости ВИЧ-инфекции и гепатита С в мире является актуальной проблемой. Коинфекция вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) достаточно распространена, главным образом потому, что вирусы имеют общие пути передачи. Высокая потребность в противовирусных препаратах, таких как рибавирин, повлияла на появление на фармацевтическом рынке воспроизведенных лекарственных средств. Появление в клинической практике эффективных и доступных лекарственных средств, возможно, осуществить с помощью генериков, то есть препаратов, содержащих одно и то же лекарственное вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, что и соответствующее оригинальное лекарственное средство, но выпускаемыми на разных производствах. Доступность генерических лекарственных средств связана с упрощенной процедурой регистрации лекарственного средства, за счет отсутствия проведения ряда исследований, включая широкомасштабные клинические исследования. В связи с этим актуальной проблемой становится терапевтическая эквивалентность аналогов оригинальным препаратам. Оценка биоэквивалентности или фармакокинетической эквивалентности лекарственных средств, в настоящее время считается основным видом медико-биологического контроля качества генериковых препаратов. Эти исследования предполагают, что биоэквивалентные оригиналу генериковые препараты обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества. Большинство исследований биоэквивалентности проводится с участием здоровых людей (Березовская И.В. с соавт. 2004 г.; Мет. уход. 2004).
В связи с предстоящим внедрением таблеток лекарственных средств-генериков рибавирина в лечебную практику представляется актуальным изучение их фармакокинетики и относительной биодоступности, для чего необходима постановка воспроизводимой, чувствительной методики определения рибавирина в биологических жидкостях.
Все выше изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования:
Разработать методику ВЭЖХ для определения рибавирина в плазме крови людей c последующим ее использованием для изучения фармакокинетических показателей препаратов рибавирина.
Задачи исследования:
-
Исследовать хроматографическое поведение рибавирина методом ВЭЖХ, подобрать адекватные условия хроматографического анализа рибавирина в растворах и плазме крови.
-
Определить фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального приема таблеток Рибавирина различных российских производителей
-
Определить фармакокинетические параметры рибавирина после однократного перорального приема капсул Арвирон.
-
Провести сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Рибавирин российских производителей и препарата Ребетол.
-
Провести сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Арвирон и Ребетол.
-
Оценить относительную биодоступность генерических препаратов рибавирина.
-
Сопоставить фармакокинетические параметры рибавирина, получаемые при сравнении разных лекарственных форм рибавирина, в виде таблеток и капсул.
-
Изучить антиоксидантную активность рибавирина.
Научная новизна.
Подобраны условия для определения рибавирина в плазме крови методом ВЭЖХ.
Впервые изучены фармакокинетические параметры и биоэквивалентность пероральных форм рибавирина – Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн»), Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») и капсул Арвирон.
Впервые проведен сравнительный анализ фармакокинетических показателей при исследовании биоэквивалентности препаратов рибавирина двух лекарственных форм-таблеток и капсул.
Впервые показано, что рибавирин обладает низкой антиоксидантной активностью по сравнению с антиоксидантными препаратами мексидол и гипоксен.
Практическая значимость.
На основании результатов изучения хроматографического поведения рибавирина выбраны оптимальные условия количественного определения рибавирина в плазме крови методом ВЭЖХ.
Определены значения основных фармакокинетических параметров рибавирина после однократного приема генерических таблеток Рибавирин Российского производства и капсул Арвирон. Для решения вопроса о разрешении медицинского применения препаратов Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн»), Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») и капсул Арвирон показана их биоэквивалентность по отношению к препарату Ребетол.
Внедрение в практику.
Методика анализа рибавирина в плазме крови внедрена в Филиале «Клиническая фармакология» НЦ Биомедицинских технологий РАМН и Институте клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора.
По результатам изучения фармакокинетики и биоэквивалентности таблеток Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн»), Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») и капсул Арвирон по сравнению с препаратом Ребетол составлены итоговые отчеты, представленные на утверждение в Росздравнадзор, с целью разрешения медицинского применения препаратов Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн»), Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма») и капсул Арвирон.
Апробация работы.
Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции кафедр клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней и фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА имени И.М.Сеченова, Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП, Филиала «Клиническая фармакология» НЦ Биомедицинских технологий РАМН.
Связь исследования с проблемным планом.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер государственной регистрации – 01.206.110468).
Публикация результатов исследования.
По результатам исследований опубликовано 7 печатных работ (3 из них в изданиях, рекомендованных ВАК РФ по фармацевтическим наукам).
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Методика количественного определения рибавирина в растворах и плазме крови.
2. Результаты изучения фармакокинетики и относительной биодоступности таблеток Рибавирин (ЗАО «Канонфарма продакшн»).
3. Результаты изучения фармакокинетики и относительной биодоступности таблеток Рибавирин (ЗАО «Макиз-фарма»).
4. Результаты изучения фармакокинетики и относительной биодоступности капсул Арвирон.
5. Сравнение фармакокинетических параметров рибавирина при применении препарата в виде таблеток и капсул.
6. Сравнение антиоксидантной активности Рибавирина с антиоксидантными препаратами Мексидол и Гипоксен.
Объем и структура диссертации.
