Введение к работе
Актуальность темы. В последние годы для лечения хронической сердечной недостаточности в клиническую практику повсеместно внедряются новые группы лекарственных средств и, в первую очередь, ингибиторы ан-гиотензинпревращающего фермента (АПФ), считающиеся препаратами первой линии при лечении данной патологии. Особого внимания заслуживают их новые формы пролонгированного действия с двойным путем выведения, к которым относятся спираприла гидрохлорид и фозиноприла натрий Не будет преувеличением сказать, что при назначении любого лекарственного вещества, а особенно кардиопрепаратов перед врачом стоит самая важная задача -корректно подобрать терапевтическую дозу, которая является залогом не только успешной, но и безопасной терапии. Ни одно крупное научное исследование по установлению влияния лекарственных веществ на организм не обходится без рассмотрения их фармакокинетических характеристик, особенно на стадии доклинических и клинических испытаний Именно такие работы позволяют расширить показания к назначению лекарственных препаратов и помогают клиницистам создавать оптимальные алгоритмы их использования
Для определения лекарственных веществ в биологических средах требуется применения высокочувствительных, избирательных, экспрессных и недорогостоящих методов анализа, к которым относится вольтамперометриче-ский метод, нашедший широкое применение при изучении объектов окружающей среды, продуктов питания, лекарственных веществ.
Обзор литературных данных показал, что ингибиторы АПФ количественно определяют, главным образом, высокоэффективной жидкостной хроматографией и спектрофотометрией (В В.Писарев, 2005, F. Belal 2000) в то время как применение электрохимических методов, имеющих ряд прииму-ществ в анализе данных веществ, характеризуются малой изученностью
Цель и задачи. Целью диссертационной работы явилась разработка методик количественного определения ингибиторов АПФ спираприла гидрохлорида и фозиноприла натрия вольтамперометрическим методом и проведение на их основе фармакокинетических исследований с целью оптимизации тактики лечения пациентов с постинфарктной дисфункцией левого желудочка, ассоциированной с умеренно выраженной хронической сердечной недостаточно стью.
Для достяжения поставленной цели требовалось решить следующие задачи
1. Подобрать оптимальные условия для количественного определения ингибиторов АПФ спираприла гидрохлорида и фозиноприла натрия и разработать на их основе вольтамперометрические методики в модельных растворах и биологических средах
2 Предложить схему пробоподготовки биологических объектов.
3. Сравнить результаты определения лекарственных веществ в сыворотке крови, полученные методами вольтамперометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии.
4 Провести сравнительное фармакокинетическое исследование спира-прила гидрохлорида и фозиноприла натрия для пациентов с постинфарктной дисфункцией левого желудочка, ассоциированной с умеренно выраженной хронической сердечной недостаточностью
5. Выявить влияние курсового применения лекарственных препаратов на динамику ангиотензина II и инсулина
Научная новизна.
Впервые обнаружена способность спираприла гидрохлорида и фозиноприла натрия участвовать в электрохимических процессах, протекающих на поверхности золотого и графитового электродов, соответственно, с образованием осадка, электрорастворение которого приводит к появлению пика на поляризационной кривой.
Подобраны условия для вольтамперометрического количественного определения ингибиторов АПФ спираприла гидрохлорида и фозиноприла натрия, на основе которых разработаны методики в модельных растворах и биологических средах
Впервые вольтамперометрическим методом проведены фармакокинети-ческие исследования препаратов спираприла гидрохлорида в виде таблетиро-ванной лекарственной формы «Квадроприл» и фозиноприла натрия в виде таблетированной лекарственной формы «Моноприл» для группы пациентов с постинфарктной дисфункцией левого желудочка, ассоциированной с умеренно выраженной хронической сердечной недостаточностью и рассчитаны основные фармакокинетические параметры.
Впервые проанализировано влияние курсового применения лекарственных препаратов на динамику ангиотензина II и инсулина методом вольтамперометрии
Практическая значимость и внедрение результатов исследования.
Разработанные методики количественного определения ингибиторов АПФ спираприла гидрохлорида и фозиноприла натрия в биологических объектах вольтамперометрическим методом, рекомендованы для использования в клинико-диагностических лабораториях лечебных учреждений для проведения фармакокинетических исследований, а также в учебном процессе кафедр фармацевтической химии
Методики внедрены в практическую деятельность клинико-диагностической лаборатории ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.
Методика количественного определения ингибитора АПФ спираприла гидрохлорида внедрена в курс лекций и практических занятий кафедры фармацевтической химии ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава».
Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на V Международном конгрессе молодых ученых и специалистов
«Науки о человеке» (20-21 мая, 2004 года, г. Томск), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (18-22 апреля, 2005 года г. Москва), Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» (18-19 мая 2005 года, Новосибирск), VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (7-9 декабря 2005 года, Москва), региональной конференции «Актуальные проблемы фармакотерапии с позиций доказательной медицины» (14-15 ноября 2006 года, Томск).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 2 статьи в центральной печати, патент на изобретение. № 2280860 от 27 июля 2006 г «Способ определения спираприла гидрохлорида методом инверсионной вольтамперометрии» и решение о выдаче патента на изобретение по заявке №2005112825/28(014794) «Способ определения фозиноприла натрия методом инверсионной вольтамперометрии»..
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописного текста, включая 13 таблиц и 38 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, посвященных результатам исследования, выводов, списка литературы и приложений. Библиографический указатель включает 148 источник, из которых 68 иностранных авторов.
