Фармакологически активные полиолаты кремния и титана и гидрогели на их основе: синтез, свойства, применение Хонина, Татьяна Григорьевна

Введение к работе

Актуальность работы. Известно, что кремний является эссенциальным элементом нормального функционирования организма человека. Он присутствует практически во всех органах и тканях, особенно богата кремнием соединительная ткань. Кремний является структурным компонентом в составе мукополисахаридов и их белковых комплексов, образующих остов соединительной ткани и определяющих ее механическую прочность, эластичность и упругость. Кремний способствует биосинтезу коллагена и образованию костной ткани, играет существенную роль в метаболических процессах, препятствует отложению холестерина на стенках кровеносных сосудов. К настоящему времени накоплен огромный экспериментальный материал по поиску и созданию различных типов и классов биологически активных кремнийорганических соединений - потенциальных лекарственных препаратов. Перспективным классом являются органические соединения кремния, содержащие Si-O-C группировки, в частности, полиолаты кремния; некоторые из них были внедрены в медицинскую и ветеринарную практику, в основном, как средства для местного и наружного применения с ранозаживляющим, регенерирующим и противовоспалительным действием.

Титан, не являясь эссенциальным элементом, также играет определенную роль в жизнедеятельности организма: он необходим для построения и регенерации эпителиальной и костной тканей, стимулирует ферментативную активность крови и защитную функцию макрофагов, участвует в процессах кроветворения. Известны отечественные титансодержащие препараты - тизоль и эфтидерм - гели на основе глицеролатов титана. Они включены в Государственный реестр лекарственных средств; используются в виде самостоятельных лекарственных средств или в качестве основ фармацевтических композиций для местного и наружного применения, обладающих противовоспалительной, транскутанной и дерматопротекторной активностью.

Из вышеизложенного следует, что создание лекарственных средств на основе органических соединений кремния и титана, а именно, полиолатов кремния и титана, имеет под собой совершенно определенную как биохимическую, так и фармакологическую основу. Актуальность разработки отечественных лекарственных средств подтверждается принятой Правительством РФ Стратегией и Федеральной целевой программой развития фармацевтической промышленности в России «Фарма 2020».

С другой стороны, исследования полиолатов кремния и титана как биосовместимых прекурсоров в процессе образования гидрогелей (золь-гель процесс) представляются весьма актуальными в плане установления закономерностей, механизма образования, а также взаимосвязи состава, строения с их физико-химическими свойствами и биологической активностью. В мировой научной литературе золь-гель процесс для полиолатных кремний- и титансодержащих прекурсоров, в отличие от алкоксильных, практически не исследован.

Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН (ИОС УрО РАН) по темам: «Синтез и изучение взаимосвязи строения и свойств функциональных мономерных и олигомерных соединений переходных металлов в качестве реагентов и/или катализаторов в реакциях органических и кремнийорганических соединений и процессах получения сетчатых полимеров» (гос. рег. № 01.2.00 105147) и «Разработка методов синтеза, изучение процессов формирования структур наноразмерных органических и органо-неорганических материалов с целью создания биологически активных веществ и практически полезных продуктов» (гос. рег. № 01.2.00 950737).

Актуальность работы подтверждена финансовой поддержкой ряда проектов и государственных контрактов (под руководством автора):

проект РФФИ р_офи 07-03-97638 (2007-2008 г.г.) «Синтез и исследование новых биологически активных кремний- и кремнийтитанорганических гидрогелей для фармацевтических композиций местного применения»;

проект РФФИ р_урал_10-03-96072 (2010-2012 г.г.) «Исследование закономерностей, механизма образования и структуры биологически активных полиолатов кремния и гидрогелей на их основе»;

гос. контракт 3403р/5842 «Старт-05» (2005-2007 г.г.) «Создание новой лекарственной субстанции и гелевого препарата для местного и наружного применения, организация выпуска, внедрение в медицину, фармацию и косметологию»;

гос. контракты Правительства Свердловской области «Разработка и внедрение новых гелевых медицинских и лечебно-косметических препаратов для местного и наружного применения»: ЛС-26 от 29.09.2008; ЛС-14 от 24.08.2009; ГК-ЛС/6 от 03.11.2010.

Цель работы. Направленный синтез фармакологически активных кремний- и кремнийтитансодержащих полиолатов и гидрогелей на их основе в качестве лекарственных средств для местного и наружного применения, изучение физико- химических закономерностей реакций их образования, исследование состава, строения и свойств.

Конкретные задачи работы.

1. 1. Изучение физико-химических закономерностей реакций расщепления группировки Si-O-C в (алкил)алкоксисиланах спиртами, сложными эфирами, ацилоксисиланами, полисилоксанами в присутствии алкоксильных производных титана различного строения.

   2. Синтез фармакологически активных кремний- и кремнийтитансодержащих полиолатов и гидрогелей на их основе; изучение состава, строения и свойств синтезированных продуктов; исследование физико-химических закономерностей и механизма реакций их образования.

   3. Проведение комплекса первичных токсикологических и фармакологических исследований в Уральской государственной медицинской академии (УГМА), выбор наиболее перспективных из синтезированных продуктов для углубленного изучения с целью сертификации и последующего внедрения в медицинскую и ветеринарную практику.

   4. Разработка методов качественного (подлинность) и количественного анализа активных компонентов, примесей в кремний- и кремнийтитансодержащих производных полиолов, а также полного пакета нормативно-технической документации на кремнийсодержащую гелевую субстанцию - (2,3-диоксипропил)-орто-силиката глицерогидрогель и препарат «Силативит» (средство для местного и наружного применения) для предоставления в Федеральное государственное бюджетное учреждение Научный центр экспертизы средств медицинского применения (ФГБУ НЦ ЭСМП) Росздрава с целью сертификации. Разработка основной нормативно-технической документации на комбинированную кремнийтитансодержащую гелевую субстанцию - (2,3-диоксипропил)-орто-силикаттитаната глицерогидрогель, а также водорастворимые диметилглицеролаты кремния.

   5. Разработка составов новых фармацевтических композиций с ранозаживляющей, регенерирующей, транскутанной и трансмукозной активностью на основе наиболее перспективных синтезированных субстанций для медицины и ветеринарии.

   Научная новизна.

   1. 4. 1. Разработаны методологические подходы к синтезу кремний- и кремнийтитансодержащих репарантов-регенерантов из класса полиолатов. Методами препаративного органического синтеза, физико-химическими методами и кинетическими исследованиями установлены основные физико-химические закономерности реакций расщепления Si-O-C группировки в (алкил)алкоксисиланах спиртами, сложными эфирами, ацилоксисиланами, силоксанами в присутствии алкоксильных производных титана. Изучены состав, строение и свойства полиолатов кремния и титана - новых фармацевтических субстанций или прекурсоров для их получения в золь-гель процессе.

         2. Развиты теоретические и экспериментальные подходы к созданию гидрогелей медицинского назначения (золь-гель технология). Изучены физико-химические аспекты превращений полиолатов кремния и титана в водных средах, особенности состава (фазового и химического) и строения компонентов глицерогидрогелей.

         3. В эксперименте на животных in vivo и in vitro показано ранозаживляющее, регенерирующее, транскутанное и трансмукозное действие новых фармацевтических кремний- и кремнийтитансодержащих субстанций. Установлена связь: состав, строение - фармакологическая активность; определена острая и хроническая токсичность синтезированных веществ.

         4. Теоретически и экспериментально обоснованы составы новых фармацевтических композиций для местного и наружного применения в медицине и ветеринарии (все разработки защищены патентами РФ).

         5. Разработана методика количественного определения содержания нормированных компонентов (кремний, титан) в новых фармацевтических субстанциях.

         Практическая значимость и внедрение результатов работы.

         1. 4. 5. 1. Разработан кремнийсодержащий глицерогидрогель «Силативит», проявляющий выраженную ранозаживляющую, регенерирующую, транскутанную и трансмукозную активность. Составлен полный пакет нормативно-технической документации на субстанцию (2,3-диоксипропил)-орто-силиката глицерогидрогель и препарат «Силативит», включая Фармакопейные статьи предприятия (ФСП), отчет о доклинических исследованиях, протокол клинических испытаний. В настоящее время препарат «Силативит» проходит экспертизу в ФГБУ НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития России в качестве средства для лечения воспалительных стоматологических заболеваний; получено разрешение Комитета по этике на проведение клинических испытаний (выписка из протокола № 72 от 23 июня 2010 г.); завершена I фаза клинических исследований.

                  2. Разработан комбинированный кремнийтитансодержащий глицерогидрогель, проявляющий повышенную транскутанную активность, а также антиоксидантное и цитопротекторное действие. Показана безопасность применения; подготовлен отчет о доклинических испытаниях. Разработан проект ФСП на субстанцию - (2,3-диоксипропил)- орто-силикаттитаната глицерогидрогель.

                  3. Разработаны водорастворимые диметилглицеролаты кремния, проявляющие повышенную ранозаживляющую, регенерирующую и трансмукозную активность, перспективные для использования в виде жидкой лекарственной формы. Показана безопасность применения; подготовлен отчет о доклинических испытаниях.

                  4. Проведен основной цикл доклинических исследований и предварительные клинические испытания новых фармацевтических композиций с использованием кремний- и кремнийтитансодержащих субстанций для лечения различных заболеваний кожи, мягких тканей и слизистых оболочек организма человека и животных; показана высокая эффективность действия.

                  Положения, выносимые на защиту.

                  1. 4. 5. 3. 1. Направленный синтез кремний- и кремнийтитансодержащих полиолатов и гидрогелей на их основе с заданным комплексом физико-химических и медико- биологических свойств.

                              2. Разработка методик качественного анализа и количественного определения активных компонентов и примесей в кремний- и кремнийтитансодержащих производных полиолов; стандартизация и разработка полного пакета нормативно-технической документации на кремнийсодержащий глицерогидрогель - субстанцию и препарат «Силативит» - для предоставления в ФГБУ НЦ ЭСМП Росздрава с целью сертификации.

                              3. Разработка составов новых фармацевтических композиций на основе синтезированных субстанций с ранозаживляющим, регенерирующим, транскутанным или трансмукозным действием для медицины и ветеринарии.

                              Конкретное участие автора в получении научных результатов заключается в составлении литературного обзора, разработке методологических подходов к синтезу кремний- и кремнийтитансодержащих репарантов-регенерантов, выполнении в полном объеме химического эксперимента, разработке составов новых фармацевтических композиций, анализе и систематизации полученных данных; составлении научно- технической документации для сертификации наиболее перспективных разработок.

                              Фармакологические исследования проведены в УГМА на кафедре фармакологии под руководством и при непосредственном участии д.м.н., проф. Ларионова Л.П. и в Центре военно-технических проблем биологической защиты НИИ микробиологии Министерства обороны РФ. Клинические исследования препарата «Силативит» выполнены в многопрофильной стоматологической клинике при УГМА.

                              Разработка фармацевтических композиций выполнена совместно с сотрудниками УГМА и Уральской государственной сельскохозяйственной академии (УрГСХА).

                              Апробация результатов исследования. Материалы диссертации представлены на 9-и международных и 19-и российских конференциях, в том числе, в виде 5-и пленарных докладов:

                              Международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2005), V Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2005), I-III China-Russia (Russian-Chinese) International Conferences on Pharmacology (Harbin, Perm, 2005, 2006, 2008), Международной научно-практической конференции «Современные проблемы ветеринарного обеспечения репродуктивного здоровья животных» (Воронеж, 2009), II Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010), IX Международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» (Санкт-Петербург, 2010), II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010),

                              Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), X и XI Андриановских конференциях «Кремнийорганические соединения: синтез, свойства, применение» (Москва, 2005, 2010), V-VIII Всероссийских конференциях «Химия и медицина» (Уфа, 2005, 2007, 2009, 2010), Российской научно- практической конференции «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007), симпозиуме «Фундаментальные науки новым лекарствам» (Москва, 2008), Всероссийском конгрессе «Профилактика и лечение заболеваний пародонта. Проблемы стоматологии и их решение с помощью современных технологий» (Екатеринбург, 2008), конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2009, 2010, 2011), III Всероссийской конференции «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы» (Москва, 2009), Научно-практической конференции «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009), IV Съезде физиологов Урала (Екатеринбург, 2009), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), Первой Всероссийской конференции «Золь-гель синтез и исследование неорганических соединений, гибридных функциональных материалов и дисперсных систем (Золь-гель-2010)» (Санкт-Петербург, 2010), симпозиуме «Теоретическая, синтетическая, биологическая и прикладная химия элементорганических соединений» (Санкт-Петербург, 2011).

                              Публикации. По материалам диссертации опубликованы 31 статья в рецензируемых российских и зарубежных журналах, монография, 2 главы в коллективной монографии, 12 статей в сборниках научных трудов, получено 18 патентов РФ. Всего по теме диссертации опубликовано 94 работы.

                              Объем и структура диссертации. Объем диссертации - 291 страница. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов (8 разделов), экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы (302 наименования) и приложений. В литературном обзоре рассмотрены органические соединения титана как катализаторы реакций (алкил)алкоксисиланов, основные методы синтеза и особенности строения полиолатов кремния и титана, их использование в золь-гель процессе в сравнении с алкоксильными производными, а также краткие литературные сведения о фармакологически активных органических соединениях кремния и титана, содержащих соответственно Si-O-C и Ti-O-C группировки.

                              Похожие диссертации на Фармакологически активные полиолаты кремния и титана и гидрогели на их основе: синтез, свойства, применение

                              

                              Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4оксо-2-бутеновых кислотСобин, Фёдор Владимирович

                              Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислотСобин, Федор Владимирович

                              Синтез и свойства титан- и кремнийтитансодержащих гидрогелей на основе биосовместимых полиолатовИваненко, Мария Владимировна

                              

                              Тиетаны на основе бензимидазола и имидазола. Синтез, структура и биологические свойстваКатаев Валерий Алексеевич

                              

                              Синтез,свойства и биологическая активность новых водорастворимых производных на основе Я-(4-гидроксиарил) галогеналкановКлепикова Софья Юрьевна

                              

                              Синтез, свойства и биологическая активность NH-ацил-5-моно-(3,5 ди) галогенантраниловых кислот, их солей, замещенных амидов, а также моно(ди)-галогенхиназолин-4(3Н)-основ, содержащих адамантильный замГольдштейн Александр Григорьевич

                              Состав и свойства водных извлечений и меланинов чаги, полученных с применением СВЧСысоева, Елена Владиславовна

                              

                              Свойства водных извлечений и меланинов чаги, полученных с применением СВЧСысоева, Елена Владиславовна

                              

                              Разработка иммунотропных средств для местного применения на основе кремний- и кремнийцинксодержащих производных глицеринаШтанько Ирина Николаевна

                              

                              Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активностьПулина Наталья Алексеевна