Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о влиянии герпесвирусных инфекций на течение и исход беременности (обзор литературы) 11
1.1. Эпидемиологические аспекты герпесвирусных инфекций 11
1.2. Этиологическая и клинико-лабораторная характеристика герпесвирусных инфекций 14
1.3. Значение герпесвирусных инфекций и нарушений иммунного гомеостаза в генезе перинатальных потерь 30
1.4. Тактика ведения беременности и родов у женщин с цитомегаловирусной, герпетической инфекцией на современном этапе 33
1.5. Представление об эпидемиологическом надзоре как элементе системы профилактики 36
Собственные исследования
Глава 2. Материал и методы исследования 41
Глава 3.. Эпидемиологическая характеристика герпесвирусных инфекций в Омской области 49
3.1. Эпидемиологические аспекты цитомегаловирусной инфекции у беременных в Омской области 49
3.2. Анализ показателей по родовспоможению в Омской области 57
3.3. Анализ течения беременности и исходы для новорожденных у женщин группы высокого перинатального риска 64
Глава 4. Оценка качества ведения беременных с герпесвирусными инфекциями в стадии реактивации 67
4.1. Клиническая характеристика обследуемых женщин 67
4.2. Гестационные осложнения и перинатальные исходы при реактивации ЦМВИ и ВПГИ во время беременности. Оценка эффективности проводимой терапии угрозы прерывания беременности 74
4.3. Анализ показателей иммунного статуса женщин обследуемых групп 90
4.4. Энтропийно-информационный анализ результатов исследования 95
Глава 5. Оптимизация эпидемиологического надзора за герпесвирусными инфекциями у беременных женщин 108
5.1. Тактика ведения женщин из группы высокого риска по перинатальным инфекциям на современном этапе 109
5.2. Информационное обеспечение системы эпидемиологического надзора за герпесвирусными инфекциями 132
Заключение 135
Выводы 145
Список литературы 147
- Значение герпесвирусных инфекций и нарушений иммунного гомеостаза в генезе перинатальных потерь
- Анализ течения беременности и исходы для новорожденных у женщин группы высокого перинатального риска
- Анализ показателей иммунного статуса женщин обследуемых групп
- Тактика ведения женщин из группы высокого риска по перинатальным инфекциям на современном этапе
Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема внутриутробных инфекций (ВУИ) является одной из ведущих в акушерской практике в связи с высоким уровнем инфицирования беременных, опасностью нарушения развития плода и рождения больного ребенка [126]. К группе риска по инфекционной патологии у матери, плода, новорожденного относится около 25% беременных, поступающих в акушерские стационары и перинатальные центры [140]. Согласно результатам исследований отечественных ученых, частота ВУИ среди детей, рожденных живыми, колеблется от 27,4-36,6% до 65% (в группе высокого инфекционного риска) и в структуре перинатальной смертности доля инфекции составляет 65,6% [66, 80, 90]. В современных условиях происходит смена этиологически значимых инфекций перинатальной патологии, ведущая роль среди которых принадлежит цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ-инфекции), инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса (ВПГ-инфекции), хламидиозу, уреамикоплазмозу [24].
Европейское региональное бюро ВОЗ относит герпесвирусные инфекции в группу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии. Инфицированность и заболеваемость герпесом в общей популяции опережает скорость прироста населения Земли. В настоящее время отмечается значительный рост заболеваемости населения вирусными инфекциями, в том числе и женщин в период беременности [3, 23, 53, 118]. При этом острые (первичные) вирусные инфекции могут приводить как к потере беременности, так и к рождению детей с различными нарушениями в развитии. Хронические (латентные) инфекции, которые часто прогрессируют на фоне гестационной иммуносупрессии, редко приводят к порокам развития плода, однако частота патологии беременности (синдром потери плода, фетоплацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода) коррелирует с таковой при острых вирусных заболеваниях [53].
Большая часть заболеваний беременных, приводящая к внутриутробному инфицированию плода, протекает в латентной форме, не имея характерных клинических проявлений, что значительно затрудняет диагностику данной патологии в антенатальном периоде [24, 99, 232, 223]. Учитывая этот факт, важную роль приобретают результаты лабораторных методов диагностики. Несмотря на достаточное число методов, нет четких критериев диагностики активности вирусных (ЦМВ-, ВПГ-) инфекций, особенно во время беременности, что ведет к гипо- или гипердиагностике, к неадекватной этиотропной (антибактериальной, противовирусной) иммуномодулирующей терапии, а чаще к отсутствию какого-либо лечения. Результатом этого является высокое число случаев невынашивания, рождение детей с проявлениями внутриутробных инфекций, сохранение высокой младенческой смертности.
В связи с этим весьма актуальным для современного здравоохранения является оптимизация диагностики герпесвирусных инфекций у беременных с целью усовершенствования тактики ведения женщин с данной патологией. Кроме того, мы не располагаем достаточными знаниями в области эпидемиологии и иммунологии герпесвирусных инфекций с учетом особенностей их течения при беременности, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Оптимизировать систему эпидемиологического надзора за герпесвирусными инфекциями у беременных на основе совершенствования лабораторной диагностики и тактики ведения женщин с данной патологией. Задачи исследования:
1. Изучить распространенность герпесвирусных инфекций на модели
цитомегаловирусной инфекции в Омской области и их возможное влияние на
показатели перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных.
2. Установить частоту первичного инфицирования цитомегаловирусом и
реактивации у беременных женщин. Изучить иммунологические показатели у
беременных с активным течением герпесвирусной инфекции. Оптимизировать
диагностику герпесвирусных инфекций у беременных группы высокого
перинатального риска и разработать критерии активности инфекционного
процесса во время беременности.
Оценить в сравнительном аспекте эффективность стандартной терапии и комплексной терапии с использованием иммуномодулирующих препаратов у беременных с активным течением герпесвирусной инфекции. Установить частоту внутриутробных инфекций и характер проявлений у новорожденных.
Усовершенствовать информационное обеспечение системы эпидемиологического надзора за герпесвирусными инфекциями и построения программ вторичной и третичной профилактики.
Научная новизна работы
Установлена распространенность и частота ЦМВИ у взрослого населения,
в том числе у беременных. На основании комплексного обследования
беременных разработаны рациональные методические приемы и алгоритмы
комплексной лабораторной диагностики герпесвирусных инфекций во время
беременности. Разработаны диагностические и прогностические критерии
текущей герпесвирусной инфекции у женщин с косвенными признаками ВУИ, к
которым относятся женщины с рецидивирующей угрозой прерывания
беременности, с острыми респираторными заболеваниями, с изменениями при ультразвуковом мониторинге. Доказано, что своевременная верификация диагноза и адекватная терапия позволяют улучшить исход беременности для матери и плода, снизить частоту перинатальной заболеваемости.
Практическая значимость работы
Проведенный эпидемиологический мониторинг ЦМВИ доказывает рост инфицированности герпесвирусными инфекциями населения Омской области в течение 15 лет, а также преобладание во время беременности инфекции в стадии реактивации над первичной. Доказана недостаточная эффективность перинатального скрининга на герпесвирусные инфекции (на примере ЦМВ-инфекции) с использованием общепринятых тестов (выявление специфических IgM и IgG методом ИФА) и подготовлены предложения по его оптимизации. Показано, что при комплексной терапии угрозы прерывания, ассоциированной с реактивацией ЦМВИ, ВПГИ, возможно значительное снижение осложнений беременности и родов, перинатальной заболеваемости.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в работу Академического центра лабораторной диагностики ОмГМА, применяются в учебном процессе кафедр «Эпидемиология», «Акушерство и гинекология № 1» ОмГМА, МГУЗ «Клинический РД № 4». По результатам диссертации разработаны и внедрены методические рекомендации «Диагностика и лечение внутриутробных инфекций в акушерстве (хламидиоза, уреаплазмоза, микоплазмоза, герпетической инфекции, цитомегаловирусной инфекции) в акушерстве». — Омск, 2003. — 34 с; «Бактериальный вагинит и вагиноз, диагностика и лечение во время беременности». - Омск, 2004. - 20 с; «Герпесвирусные инфекции у беременных». - Омск, 2007. — 27 с.
Положения, выносимые на защиту
1. В настоящее время на фоне роста инфицированности населения
герпесвирусами у беременных чаще отмечается реактивация или суперинфекция
ЦМВИ, чем первичная инфекция. На фоне снижения перинатальной смертности
и ее составляющих отмечается рост заболеваемости новорожденных, в том числе
внутриутробными инфекциями, увеличение числа врожденных пороков
развития.
Комплексный подход к диагностике ЦМВИ и ВПГИ, включающий применение лабораторных методов, направленных на верификацию диагноза и оценку иммунореактивности у беременных, позволяет своевременно установить активность инфекционного процесса, что способствует проведению адекватной терапии. При реактивации герпесвирусной инфекции наблюдаются выраженные изменения в иммунной системе.
Улучшению исходов гестационного периода для матери и плода, снижению частоты перинатальной заболеваемости способствует применение иммуномодулирующих препаратов в комплексной терапии угрозы прерывания беременности, ассоциированной с реактивацией ЦМВИ, ВПГИ.
Представленные предложения по улучшению информационной базы обеспечивают разработку адекватных мероприятий, снижающих риск перинатального инфицирования, и повышают эффективность системы эпидемиологического надзора.
Апробация работы
Основные положения диссертации и полученные результаты представлены на областной конференции «Профилактика ГСИ в акушерстве и гинекологии» (г. Омск, 2003), Российском конгрессе «Генитальные инфекции и патология шейки матки» (г. Москва, 2004), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (г. Санкт-Петербург, 2006), заседании кафедры эпидемиологии ОмГМА (г. Омск, 2006), совместном заседании проблемной комиссии «Гигиена, экология,
эпидемиология, общественное здоровье и здравоохранение населения Омской области» сотрудников кафедр эпидемиологии, акушерства и гинекологии № 1 ГОУ ВПО ОмГМА РОСЗДРАВА (г. Омск, 2007).
Публикации
Опубликовано 7 научных работ, в которых отражены основные положения диссертации, в том числе 1 в издании, рекомендованном ВАК.
По результатам исследования разработаны и опубликованы методические рекомендации «Диагностика и лечение внутриутробных инфекций (хламидиоза, уреаплазмоза, микоплазмоза, герпетической инфекции, цитомегаловирусной инфекции) в акушерстве». — Омск, 2003. - 34 с; «Бактериальный вагинит и вагиноз, диагностика и лечение во время беременности». — Омск, 2004. — 20 с; «Герпесвирусные инфекции у беременных». - Омск, 2007. — 27 с.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу и 12 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Список литературы включает 238 источников, из них 163 отечественных и 75 зарубежных.
Значение герпесвирусных инфекций и нарушений иммунного гомеостаза в генезе перинатальных потерь
В настоящее время проблема невынашивания и недонашивания беременности остается актуальной. По данным службы планирования семьи г. Омска число рождающихся недоношенных детей среди всех родившихся не снижается и составляет 5,0-5,8 % [6]. Процент прерывания в сроке 22-27 недель составляет 0,9 % к числу всех родов и 13 % к числу преждевременных родов, а в сроке 28-33 недели - 30-35 % [154]. Наибольший процент прерывания беременности приходится на 34-37 недель (52,5 %). Выхаживание детей сроком гестации менее 27 недель является чрезвычайно трудной и дорогостоящей задачей. Кроме того, есть данные об отрицательных отдаленных результатах выхаживания детей этих сроков гестации, т.к. при снижении перинатальной смертности отмечается рост детской инвалидности [16].
Наша задача заключалась в том, чтобы в рамках данного раздела обзора литературы оценить значение герпесвирусных инфекций (ЦМВ, ВПГ 1,2 типов) и нарушений иммунного гомеостаза в генезе преждевременных родов. Преждевременные роды чаще всего обусловлены осложнениями беременности, связанными с плацентарной недостаточностью, инфекционными процессами и гестозами [7, 10, 71, 81]. В качестве причинных факторов могут выступать: истмико-цервикальная недостаточность, пороки развития матки, аутоиммунная и эндокринная патология, тканевая гистонесовместимость с половым партнером, дестабилизация иммунного гомеостаза [122, 156, 215, 221]. Кроме того, этиологическим моментом данной патологии является целый ряд социальных факторов — острые и хронические стрессовые ситуации, работа на вредном производстве, тяжелый физический труд. Все это способствует снижению адаптационных возможностей организма [121, 147]. По результатам работы НЦАГиП основной причиной преждевременных родов, преждевременного излития околоплодных вод является инфекционная патология у беременной женщины [122]. Активация герпетической инфекции при беременности, согласно имеющейся на сегодня литературе [11, 50, 53, 88, 108, 102, 138, 155, 203, 209, 238], приводит к снижению абсолютного содержания CD3+ лимфоцитов за счет значительного уменьшения CD4+ субпопуляции, а также к падению количества NK-клеток (CD 16+) при нормальном уровне В-лимфоцитов (CD 19+).
Цитокины ТЫ-пути (IFN-y, TNFa, IL-2, IL-3) влияют на превращение NK-клеток в LAK-клетки (Lymphokine-activating killers), способные лизировать трофобласт [3, 108, 162, 218, 194, 209, 219, 236]. Цитокины ТЫ-пути напрямую вызывают апоптоз клеток трофобласта путем ингибирующего действия TNFa и IFN-y на продукцию ростовых факторов (КСФ-ГМ) [53, 180]. Кроме того, IFN-у гиперстимулирует децидуальные макрофаги, которые начинают секретировать токсические уровни оксида азота и TNFa [236]. Повреждение трофобласта вызывает снижение экспрессии HLA-G на его поверхности, что также способствует еще большему его повреждению вследствие активации killer-activator receptor (KAR) рецепторов NK-клеток при их взаимодействии и запуску цитотоксической реакции [227].
Кроме того, цитокины ТЫ-пути усиливают выработку прокоагулянта fgl2 эндотелием, что способствует тромбообразованию в сосудах трофобласта [230, 218]. Тромбин способствует повышенной выработке эндотелиоцитами IL-8, который активирует полиморфноядерные лимфоциты, повреждающие эндотелий [218]. При преждевременных родах во II-III триместре беременности происходит активация плацентарных макрофагов, возрастает уровень продукции провоспалительных цитокинов TNF-a и IL-lp, инициирующих родовую деятельность и отторжение плода [85, 98, 100, 106, 155]. Клоны активных цитотоксических клеток каскадно запускают специфический цитотоксический иммунный ответ против беременности и способствуют прерыванию настоящей и последующих беременностей на более ранних сроках [25, 59, 69, 233, 228, 204]. Антифосфолипидные антитела и антиДНК-антитела, вырабатывающиеся в ответ на тканевую травму, приводят к резкому увеличению уровня сывороточного IFN. Одновременно с этим происходит активация не только интерферон-зависимых внутриклеточных противовирусных механизмов, но также и клеточных механизмов отторжения плода [53, 159, 166].
Установлено, что при острой вирусной инфекции или при манифестации латентной ее формы содержание цитокинов, в частности IFN, возрастает как в крови матери, так и в крови плода [63, 179, 177]. Острые вирусные инфекции могут действовать на различные эффекторные клетки, такие как маточно-плацентарные фракции естественных киллерных клеток (uNK) и макрофагов, первые будут при этом способствовать ремоделированию сосудов плаценты и лизису трофобласта, а вторые - продукции такого мощного стимулятора сократительной активности миометрия, как простагландины Е2 и F2 [98, 183, 231].
Вместе с тем, при рецидивирующих вирусных инфекциях может наблюдаться подавление процессов интерфероногенеза, что существенно снижает эффекторные функции Т-цитотоксических лимфоцитов и NK-клеток [23, 56, 85, 117, 170]. Большое значение имеет способность вируса герпеса уходить от контроля иммунной системы вследствие его антигенной мимикрии, индуцируя каскад аутоиммунных реакций и состояние угнетения специфической противовирусной защиты [106, 130, 190].
Анализ течения беременности и исходы для новорожденных у женщин группы высокого перинатального риска
Для оценки качества ведения группы женщин высокого перинатального риска проведен ретроспективный анализ 130 историй болезней женщин, дети который входили в группу риска по ВУИ и были переведены на второй этап выхаживания в отделение реанимации и интенсивной терапии городского неонатального центра. Выделение группы высокого риска перинатальной патологии проводилось согласно приказу МЗ РФ от 10 февраля 2003 г. № 50 «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях».
Данные женщины относились к группе высокого перинатального риска. Основная часть женщин принадлежала возрастным группам 20-24 г. - 47 (36%) человек, 25-29 лет - 48 (37%). Первобеременными были 63 (48,5%) женщины, 67 (51,5%) - повторнобеременными, из которых 9 (6,9%) имели осложненный акушерский анамнез.
Анализ течения беременности этих женщин показал, что у 35 (26,9%) имелась рецидивирующая угроза прерывания беременности, 9 (6,9%) перенесли ее в I, II триместре беременности. Течение беременности осложнилось гестозом 2-ой половины беременности у 23 (17,7%) женщин. Тяжелых форм гестозов в исследуемой группе не было. Следует отметить, что у 17 (13%) женщин имелись хронические заболевания верхних дыхательных путей, у 26 (20%) — хронические заболевания мочевыводящих путей (хронический пиелонефрит, хронический цистит). Диагноз артериальной гипертензии имели 8 (6,2%) человек, а анемию беременных — 23 (17,7%). Хронические воспалительные заболевания гениталий в анамнезе отметили 12 (9,2%) беременных.
Нарушение влагалищной микрофлоры с отсутствием эффекта от проводимой местной терапии было установлено у 52 (40%) беременных, проявляющееся у 25 (48,5%) бактериальным вагинитом, у 15 (28,8%) кандидозным вагинитом, у 12 (23,1%) бактериальным вагинозом. При ультразвуковом исследовании В 3 триместре беременности признаки внутриутробного инфицирования регистрировались у 75 (57,6%) женщин (табл. 5).
Следует отметить, что первоначальный скрининг на ВУИ проведен лишь у 55 (42,3%) беременных. При этом у 5 (3,8%) женщин была выявлена уреамикоплазменная инфекция, у 6 (4,6%) - хламидийная инфекция, по поводу чего проведена антибактериальная терапия (ровамицин). Из них повторное обследование проведено лишь у 5 человек. Результаты исследования после лечения были отрицательными. Диагностика выявленных инфекций проведена в 90% методом РИФ, в 10% - ПЦР. Учитывая косвенные признаки ВУИ, антибактериальная терапия проведена у 10 (7,7%) человек. На токсоплазмоз обследовано 55 (42,3%) женщин методом ИФА с определением Ig М, G, а в 2 случаях одновременно определены антитела и антиген крови. На ЦМВИ, ВІД И обследовано 55 (42,3%) женщин. В 90% использован ИФА с определением Ig М, G, в 6 (10,9% ) случаях одновременно определены антитела и антиген в крови, материале соскоба, в 3 случаях определен индекс авидности, свидетельствующий об активности инфекционного процесса. Консультировано инфекционистом 10 (17,7%) беременных. Реактивация по результатам анализов установлена у 11 (20%) пациенток. У 2 женщин имелись указания на проведенную терапию с использованием человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения.
Роды через естественные родовые пути произошли у 100 (76,9%) женщин, у 30 (23,1%) было выполнено кесарево сечение, в т.ч. у 10 (33,3%) — в экстренном порядке. Воспалительные заболевания в послеродовом периоде были диагностированы у 15 (11,5%), из них у 5 (3,8%) с явлениями системного воспалительного ответа 1-2 ст. Недоношенными родились 86 (66,2%) новорожденных, из них с гестационным сроком 22-27 недель — 11 (12,8%), 28-33 нед. — 58 (67,4%), 34-37 нед. — 17 (19,8%), 44 (33,8%)) новорожденных были доношенными. При переводе в Городской неонатальный центр 99 (76,2%) новорожденных имели диагноз: ВУИ неуточненной этиологии. В родильном доме № 4 у 5 (5%) из них установлена внутриутробная инфекция, представленная в 2 случаях хламидийным конъюнктивитом, в 2 случаях — активной ЦМВИ с поражением головного мозга, в 1 случае — активной ВШИ с патологией легких. После перевода в Городской неонатальный центр внутриутробная инфекция была подтверждена лабораторно у 12 (12,1%) человек, из них у 9 (75%) - герпесвирусная инфекция с поражением ЦНС, почек.
Таким образом, анализ данных показал, что в г. Омске скрининг беременных на TORCH-инфекции проводится не в полном объеме, а также установлен высокий процент внутриутробных инфекций у новорожденных женщин группы высокого перинатального риска.
За период 2004-2006 гг. были проведено обследование 60 беременных женщин и их 63 новорожденных. Все женщины исследуемых групп имели рецидивирующую угрозу прерывания беременности, ассоциированную с ЦМВИ и ВПГИ в стадии реактивации, и были взяты под наблюдение во втором триместре беременности. Основой разделения на группы обследуемых женщин явилось применение иммуномодулирующей терапии (человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения, препарата «Виферон-1») в комплекном лечении женщин с рецидивирующей угрозой прерывания беременности, ассоциированной с ЦМВИ и ВПГИ. Выбор, данных препаратов был связан с возможностью их применения во время II и III триместра беременности, в отличие от противовирусных препаратов, использование которых возможно лишь после 38 недельного срока беременности [15, 85, 107]. I (основная группа) — женщины, получившие комплексную иммуномодулирующую, антибактериальную, сохраняющую, метаболическую терапию (п—30), II (группа сравнения) — женщины, получившие комплексную антибактериальную, сохраняющую, метаболическую терапию (п=30). В исследование входили пациентки от 17 до 35 лет, распределение беременных по возрасту отражено в табл. 6.
Анализ показателей иммунного статуса женщин обследуемых групп
При гистологическом исследовании последов женщин сравниваемых групп были выявлены следующие особенности (табл. 21). Если в I группе достоверно чаще определялись компенсаторные изменения в плацентарной ткани — в 9 (30%) случаях в сравнении с 2 (6,7%) во II группе, а также диссоциированное развитие ворсин хориона — в 8 (26,7%) случаях в сравнении с 1 (3,3%) во II группе, то во II группе достоверно чаще определялась патологическая незрелость плаценты — в 11 (36,7%) случаях в сравнении с 2 (6,7%) в I группе, признаки дисциркуляторных воспалительных изменений с внутрисосудистым стазом крови и формированием множественных тромбов — в 8 (26,7%) случаях в сравнении с 2 (6,7%) в I группе и признаки хориоамнионита - в 8 (26,7%) случаях в сравнении с 2 (6,7%) в I группе.
Полученные данные согласуются с литературными, согласно которым при-активном течении герпетической инфекции провоспалительные цитокины усиливают выработку прокоагулянта fgl2 эндотелием, что приводит к активации коагуляционных механизмов и образованию тромбов в сосудах трофобласта [175].
При исследовании плацентарной ткани методом ПЦР имело место более редкое определение ДНК ВПГ в 2 (11,1%) случаях в сравнении с 10(45;4%) во II. группе) (р=0,02), а также ДНК ЦМВ в 1 (5,5 %) случае в сравнении- с 5 (22,7%) во II группе) (р 0,05). Полученные данные подтверждают эффективность комплексного лечения с применением иммуномодулирующей-терапии беременных, имеющих рецидивирующую угрозу прерывания, ассоциированную с реактивацией ЦМВ-, ВПГ-инфекцией.
Подводя итог данному разделу работы, следует отметить, что своевременное применение комплексного лечения с применением иммуномодулирующей терапии беременных, имеющих рецидивирующую. угрозу прерывания, ассоциированную с активным течением герпесвирусных инфекций, является эффективным. Положительный эффект данного комплексного лечения подтверждается снижением числа эпизодов угрозы прерывания беременности на 66,6% (р=0,0125), достоверным уменьшением числа осложнений гестационного периода: на 30 % — числа нарушений плодово-плацентарного кровотока, в 5 раз — маловодия (р=0,014), более редким определением ультразвуковых признаков кальцинатов плаценты (р=0,05). Проведение данной комплексной терапии позволило снизить на 33,3% число преждевременных родов, а также изменить структуру преждевременных родов, уменьшая количество очень ранних (22-27 недель) и ранних (28-32 недели) преждевременных родов.
Для новорожденных группы женщин, получавших традиционный курс терапии рецидивирующей угрозы прерывания, характерно более тяжелое поражение нервной системы с достоверно частым проявлением церебральной ишемии 2 и 3 ст., внутрижелудочковых кровоизлияний (р=0,035), патологии со стороны легких с формированием респираторного дисстресс-синдрома. Патология легких, а также более частое формирование внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных свидетельствует об участии вирусов в формировании эндотелиопатий, приводящих к указанной патологии [53, 218]. При отсутствии в комплексном лечении беременных, имеющих рецидивирующую угрозу прерывания, ассоциированную с активным течением герпесвирусных инфекций, иммуномодулирующей терапии, у новорожденных в 2 раза чаще диагностируется герпесвирусная инфекция (р=0,04). Наиболее частыми осложнениями родов у женщин с герпесвирусными инфекциями являются преждевременное излитие околоплодных вод, длительный безводный период, хориоамнионит, признаки ССВО 1-2 ст., которые наблюдаются реже при использовании комплексной терапии (р 0,001). При гистологическом исследовании последов женщин в основной группе достоверно чаще определяются компенсаторные изменения в плацентарной ткани и диссоциированное развитие ворсин хориона, тогда как в группе сравнения достоверно чаще выявляются патологическая незрелость плаценты, признаки дисциркуляторных воспалительных изменений с внутрисосудистым стазом крови и формированием множественных тромбов и признаки хориоамнионита. Меньшее определение ДНК ВПГ (р=0,02) и ДНК ЦМВ (р 0,05) в плацентарной ткани в основной группе подтверждает эффективность комплексного лечения беременных с применением иммуномодулирующей терапии.
Достоверно большие средние значения СЗ (141,6+9,04 мг/мл) отмечены во II группе, в сравнении с I (104,7+16,9 мг/мл). Это согласуется с литературными данными о том, что при преждевременных родах во втором и третьем триместре (что имело место именно во второй группе) происходит активация плацентарных макрофагов, возрастает уровень СЗ- компонента комплемента [98, 100]. Уровень G4 был одинаковым в группах и имел нормальные значения 25,4+2,09 и 25,71+2,48 мг/мл соответственно. Отмечено, что во II группе уровень TNFa был достоверно выше, чем в первой группе и составил в среднем 50,11+3,2 мг/мл (t=3,17, р=0,004). Более высокие значения TNFa в группе сравнения подтверждает тот факт, что под воздействием персистирующей вирусной инфекции во время беременности происходит активация ТЫ-иммунного ответа, с запуском цитотоксической реакции и преждевременным прерыванием беременности.
Уровень IL4 (цитокина Тп2-иммунного ответа) был практически одинаковым в первой и во второй группе и имел нормальные значения, соответственно: 22,08+5,8 и 23,2+3,6 пкг/мл, достоверно превышая контрольные значения.
При- анализе показателей гуморального иммунитета (Ig А, М, G) установлено, что уровень IgM был в группе сравнения достоверно более высоким, соответственно 2,45±0,25г/л (р 0,05), что может свидетельствовать о запуске антителозависимой клеточной цитотоксичности в условиях активного течения вирусной инфекции. Данный показатель может быть использован в качестве диагностического критерия.
Уровень IgG был в пределах нормы и составлял в I группе-12,05+1,1 г/л (р 0,05), во второй группе имел более низкие значения, чем в контроле, соответственно 10,96±1,0г/л (р 0,05), что говорит о меньшем ограничительном влиянии иммунной системы на репликацию вируса в условиях отсутствия, иммуноглобулинотерапии во время беременности при наличии активного течения герпесвирусной инфекции. При анализе содержания субклассов IgG установлена тенденция к более низкому содержанию IgGl и IgG2 во второй группе. Это может указывать на большее супрессивное влияние вирусов при отсутствии иммуномодулирующей терапии.
Тактика ведения женщин из группы высокого риска по перинатальным инфекциям на современном этапе
Ввиду, широкого распространения герпесвирусов в Омской области среди взрослого населения, в том числе у беременных женщин, следует, на наш взгляд, дать оценку эффективности проводимому в настоящее- время, скринингу беременных на герпесвирусные инфекции. До настоящего времени тактика врачей многих лечебно-профилактических учреждений по выявлению оппортунистических инфекций по-прежнему характеризуется односторонним подходом и нередко базируется только на определении специфических антител классов IgG и IgM , что нередко приводит к гипо- или гипердиагностике этих инфекций и неправильной тактике ведения беременных. Проблема состоит еще и в том, что титры антител при этих инфекциях имеют тенденцию значительно колебаться по ходу развития инфекционного процесса, так что их резкое падение или повышение не всегда коррелирует с активностью инфекции.
В программе исследований мы рассмотрели герпесвирусные инфекции, прежде всего как инфекции, играющие роль в возникновении осложнений течения беременности и ее исходах, в формировании патологии плода и детей раннего возраста. Как показали данные эпидемиологического мониторинга герпесвирусных инфекций в Омской области за последние 15 лет, проведенные на модели ЦМВИ и представленные в предыдущих главах, уровень серопозитивности у беременных женщин достаточно высок и составляет в различных группах (с осложненной1 и неосложненной беременностью) до 90-96%. Вместе с тем, несмотря на превалирование антител к ЦМВ и ВПГ у взрослых, эти вирусы являются наиболее распространенными; возбудителями- внутриутробной инфекции. Проведенные нами исследования? показали, что даже при такой распространенной инфекции, как ЦМВИ; заболевание развивается далеко не всегда. В настоящее время известно, что причина болезни состоит во взаимодействии этиологического (болезнетворного) фактора с восприимчивым к этому фактору организмом человека. Однако это взаимодействие реализуется при определенных условиях. Условия, способствующие реализации причин, называют факторами риска или эпидемиологическими причинами. Исходя из этого, особое внимание мы уделили выявлению и оценке факторов риска инфицирования.и-факторов риска заболевания.
«Факторами риска» называются- особенности организма или внешние воздействия, приводящие к увеличению риска возникновения. заболевания [18]. В частоте инфицирования плода важную роль играют факторы риска, к которым, прежде всего, следует отнести материнские факторы риска. Исследования показали, что при инфекционном заболевании матери инфицирование плода и ребенка происходит далеко не всегда, кроме того, если плацента не повреждена, то инфицирование плода не происходит.
Подтверждением такого заключения являются также результаты клинико-иммунологического мониторинга течения беременности у женщин и состояния здоровья их детей, а также данные изучения перинатальной смертности и ее составляющих. Установлено, что наиболее значимыми материнскими факторами, способствующими инфицированию плода и новорожденного, являются многоводие, реже — маловодне, а также хроническая фетоплацентарная недостаточность, хроническая гипоксия плода, гестоз, а также сочетанное инфицирование (при выявлении признаков активации- хотя бы одной инфекции: ЦМВИ. или ВІД И), гормональная недостаточность и иммунодефицит.
Важную роль в прогнозировании течения беременности и тактики ее ведения играет установление первичной инфекции, поскольку чаще при ней имеет место длительная- и выраженная антигенемия, что подтверждено нами использованием прямых методов диагностики (выявление «ранних белков» и ДНК ЦМВ/ВПГ в лейкоцитарной взвеси). Именно в результате первичной ЦМВИ развивается генерализованная- инфекция у плода и новорожденного [51]. Однако ввиду доказанной нами высокой инфицированности ЦМВ населения, уже в детском возрасте риск первичного заражения значительно ниже, чем реактивация. Это показано при изучении авидности IgG к ЦМВ.
Поскольку клинические проявления инфекции у плода определяются в основном двумя факторами — сроком гестации, в который происходит, инфицирование, и путем проникновения-возбудителя (неблагоприятный, исход преимущественно связан с гематогенным путем передачи инфекции); — то большое значение в профилактике перинатальных инфекций имеет обследование женщины до беременности и в ее начале (табл. 31).
Выявление активной (первичной) оппортунистической инфекции при первичном обследовании беременной в поздние сроки беременности ограничивает возможности специалистов по динамичному наблюдению за ней и оптимизации ведения беременности, что увеличивает угрозу инфицирования плода.
К 32-34 неделям беременности происходит так называемая «поликлональная активация анамнестических антител», проявляющаяся в повышении уровня (титра) противоинфекционных антител, в том числе IgM (воспроизводится инфекционный анамнез матери). Это особенно часто встречается в тех случаях, когда трофобластический барьер плаценты подвергается атаке в условиях токсикоза [21, 51]. Возможен ложноположительный результат и при наличии ревматоидного фактора. Поскольку выявление антител данного класса расценивается докторами прежде всего как первичное инфицирование, то следует быть уверенными в достоверности данного результата. Это подтверждается дополнительными исследованиями с использованием более специфичных тест-систем для ИФА или использованием иммуноблота, что позволяет оперативно решить данную диагностическую задачу.
Похожие диссертации на Эпидемиологические и клинико-лабораторные аспекты герпесвирусных инфекций у беременных женщин (оптимизация диагностики и лечения)
