Введение к работе
Актуальность работы. Фенольные (полифенольные) соединения выполняют
ключевую роль в системе естественной антиоксидантной защиты живых организмов
и используются в качестве средств профилактики и лечения заболеваний,
сопряженных с развитием окислительного стресса. Исследования последних лет
показали, что применение природных антиоксидантов (токоферолы, флавоноиды,
коэнзимы, кумарины и др.) имеет свои ограничения. В низких дозах они проявляют
антиоксидантную активность, а в высоких - выступают в роли прооксидантов, что
может усугубить пероксидацию. С другой стороны, важной отличительной
особенностью перекисного окисления липидов (ПОЛ) является быстрое накопление
гидропероксидов и поэтому эффективное ингибирование процесса, путем
использования антиоксидантов исключительно антирадикального действия, не может
быть достигнуто. Вместе с тем, применяемые в медицинской практике природные и
синтетические фенольные антиоксиданты (ФАО), по существу, являются
антирадикальными ингибиторами и не проявляют противопероксидной активности.
Поэтому важной задачей является создание перспективных высокоэффективных
соединений с антиоксидантной активностью, обладающих комплексом защитных
свойств. Конструирование соединений такого типа: полифункциональных
(«гибридных») антиоксидантов основано на сочетание в одной молекуле
пространственно-затрудненной фенольной и фосфорильной группы. Присутствие в
молекуле нескольких реакционных центров, обеспечивает ингибирование
окислительных процессов по различным механизмам: пространственно-
затрудненный фенольный (ПЗФ) фрагмент осуществляет антирадикальную защиту, а
фосфорильный фрагмент отвечает за ингибирование в реакциях безрадикального
разрушения гидропероксидов. Перспективными реагентами для получения
фенольных, полифенольных соединений, содержащих фосфорильные,
пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, являются высоко реакционно-
способные а-фосфорилированные 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-
циклогексадиеноны (ФОС-метиленхиноны). Кроме того, другим способом
повышения антиоксидантной активности является введение фосфорилированного
пространственно-затрудненного фенола в различные азотсодержащие соединения. В
связи с этим актуальной и важной задачей является создание нового типа
фосфорсодержащих полифункциональных ФАО, обладающих полным спектром
свойств (антирадикальных, противопероксидных, транспортных) для использования в
биологии, медицине, в частности, в терапии заболеваний, связанных с развитием
окислительного стресса.
Целью настоящей работы является синтез новых фосфорорганических аминов, фенолов, полифенолов, содержащих пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, исследование их структуры и антиоксидантной активности и выявление среди них веществ с полезными для практического использования свойствами.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
синтез а-фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов (ФОС-метиленхинонов);
взаимодействие ФОС-метиленхинонов с С-, Л^-нуклеофилами;
исследование антиоксидантных свойств синтезированных соединений;
целенаправленный синтез биологически активных соединений комбинированного («гибридного») действия.
Научная новизна работы. В результате реакции окисления
фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов гексацианоферратом
(III) калия в щелочной среде синтезированы новые а-фосфорилированные
метиленхиноны (ФОС-метиленхиноны), содержащие ди-н-бутил- и
дифенилфосфонатные фрагменты. Нами показано, что ди-н-бутил(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диенилиденметил)фосфонат, в отличие от других гомологов, самопроизвольно димеризуется при хранении, в то же время, в растворе не претерпевает изменений в течение длительного времени.
Впервые проведено исследование реакций а-фосфорилированных (ФОС-метиленхинонов) с С-нуклеофилами фенольного ряда (фенол, резорцин, пирокатехин, гидрохинон, 2-метилрезорцин, пирогаллол, 1,3-диметоксибензол), позволяющее получать новые фосфорилированные полифенольные соединения, содержащие в составе пространственно-затрудненные фенольные фрагменты с высокими выходами.
Обнаружено, что в результате реакции ФОС-метиленхинонов с 25,26,27,28-тетрагидроксикаликс[4]ареном, каликс[4]резорцинами образуются новые соединения электрофильного замещения состава 1:4. Показано, что в ряду калике[4]резорцинов эти соединения при нагревании отщепляют алкокси(фенокси)группу и превращаются в стабильные продукты циклического строения.
Впервые проведено исследование реакций ФОС-метиленхинонов с N-
нуклеофилами алифатического, ароматического, гетероциклического рядов,
приводящие к образованию продуктов 1,6-нуклеофильного присоединения.
Установлено новое направление реакции ФОС-метиленхинонов с мета-
фенилендиамином, 2,6-диаминопиридином, позволяющее получать соединения
ароматического электрофильного замещения с высоким выходом. Показано, что при
взаимодействии дифенил-3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-
диенилиденметилфосфоната с opwo-фенилендиамином реализуется необычное направление реакции, приводящее к образованию с высоким выходом комплекса производного бензимидазола с фосфористой кислотой состава 2:1.
Взаимодействием диметил-3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-
диенилиденметилфосфоната с моно- и тетра-аминопорфиринами получены первые представители фосфорилированных порфиринов, содержащие в составе одновременно пространственно-затрудненный фенольный и фосфорильный фрагменты.
Методом циклической вольтамперометрии установлено, что все синтезированные соединения проявляют высокие антиоксидантные свойства (в области 0.02-1.45 В, относительно Ag/0.01M Ag+). Обнаружено, что введение фосфонатных групп в фенольные и Л^-содержащие соединения приводит к незначительному снижению антиоксидантной активности по сравнению с промышленно используемыми (ионол, диафен ФП) антиоксидантами; к стабилизации интермедиатов и конечных продуктов процессов окисления (феноксильного радикала). Показано, что фосфорилированные Л^-содержащие производные ПЗФ обладают более низкими значениями потенциалов окисления по сравнению с аналогичными фенольными производными, а фосфорилированные каликсарены, содержащие пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, занимают промежуточное положение.
Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований реакций ФОС-метиленхинонов с С-, Л^-нуклеофилами разработан метод синтеза 62 новых фосфорорганических ароматических аминов, фенолов, полифенолов,
содержащих пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, обладающих высокой антиоксидантной активностью. Синтезированы первые представители новых биологически активных соединений комбинированного («гибридного») действия на основе ФОС-метиленхинонов с использованием фосеназида и изониазида. Обнаружено, что введение а-фосфорилированного пространственно-затрудненного фенола в молекулу изониазида в пять раз снижает токсичность (ЛД5о -1000 мг/кг; ЛД5о (изониазид) -200 мг/кг) препарата при сопоставимой активности (0.025-0.05 мкг/мл). Осуществлен целенаправленный синтез нового адресно-ориентированного митохондриального соединения на основе диметил-3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диенилиденметилфосфоната и 4-аминобутилтрифенилфосфоний бромида.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на V-th International Symposium «Supramolecular Systems in Chemistry and biology» (Ukraine, Kyiv, 2009), XLVII международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2009), V-th International Symposium «Design and Synthesis of Supramolecular Architectures» (Russia, Kazan, 2009), XIII Молодежной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010), XVIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ-2011» (Москва, 2011), XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), International Congress on Organic Chemistry (Russia, Kazan, 2011), VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 2012), XIX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ-2012» (Москва, 2012).
Личный вклад автора. Автор принимал участие в постановке цели и задач исследования, проведении экспериментов, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке научных выводов, написании и оформлении статей.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 183 страницах машинописного текста содержит 2 таблицы, 39 рисунков и 2 приложения. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы, включающая 210 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов. В первой главе представлен обзор литературных данных посвященный синтезу, строению и химическим свойствам функционально-замещенных пространственно-затрудненных метиленхинонов. Во второй главе обсуждены результаты собственных исследований реакций ФОС-метиленхинонов с C-,N-нуклеофилами различного ряда, исследованию антиоксидантной и биологической активности синтезированных соединений. В третьей главе представлены экспериментальные данные проведенных исследований.
Работа выполнена в лаборатории Элементоорганического синтеза Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук. Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты № 08-03-00512-а, № 11-03-00416-а) и при финансовой поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (ГК № П837).
