Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Особенности алкилирования фосфорзамещенных сн-кислот в условиях межфазного ка тализа 13
1.1. Методы синтеза исходных соединений 15
1.1.1. Синтез фосфорилзамещенных СН-кислот. Перегруппировка Арбузова в ионных жидкостях 15
1.1.2. Синтез тиофосфорилзамещенных СН-кислот. Равновесная РН-кислотность гидротиофосфорильных соединений и их алкилирование в условиях межфазного катализа 22
1.1.3. Равновесная СН-кислотность производных фосфорил- и тиофосфорилуксусных кислот 33
1.2. Алкилирование фосфорзамещенных СН-кислот дигалогеналканами 35
1.2.1. Циклоалкилирование производных фосфорил- и тиофосфорилуксусных кислот и фосфорилированных кетонов а,со-дигалогеналканами 35
1.2.2. Диастереоселективное циклоалкилирование фосфорил- и тиофосфорилацетонитрилов сс,і|/-дигалогеналканами 57
1.2.3. Взаимодействие тиофосфорилацетонитрилов с несимметричными а,со-дигалогеналканами 63
1.3. Особенности алкилирования фосфорил- и тиофосфорилацето- нитрилов моно и поли(бромметил)аренами
1.3.1. Селективное моноалкилирование фосфорзамещенных СН- кислот (бромметил)бензолами
1.3.2. Селективное моноалкилирование нитрилов и эфиров (тио)фосфорилуксусных кислот 1,4-бис(бромметил)бензолами
1.3.3. Взаимодействие фосфорил- и тиофосфорилацетонитрилов 105 с поли(бромметил)аренами со сближенным расположением бромметильных групп. Новые типы фосфорзамещенных конденсированных систем
ГЛАВА 2. Некоторые химические свойства производных нитрилов и эфиров фосфорил- и тиофосфорилуксусных кислот . 118
2.1. Внутримолекулярное S-алкилирование в ряду со-
галогеналкилзамещенных тиофосфорилацетонитрилов 118
2.1.1. Синтез и стереохимическое строение 2-оксо-3-циано-1,2Х5-тиафосфацикланов 127
2.1.2. Диастереомерные превращения 2-оксо-3-циано-1,2-тиафосфинанов 142
2.2.1. Синтез и стерохимическое строение 6-циано-2-окса-10-тиа(окса)-1-фосфабицикло[4.4.0]декан-1-оксидов 145
2.2. Синтез новых типов лигандов с экзо- и эндоциклической фосфиновой группой 151
2.3. Тиоамиды фосфорзамещенных карбоновых кислот и фосфорзамещенные тиазолидиноны на их основе 164
2.4. Селективный гидролиз производных 1-фосфорзамещенных циклоалканкарбоновых кислот 179
ГЛАВА 3. Ацилирование фосфорил-и тиофосфорилацетонитрилов в условиях межфазного ка тализа . 189
3.1. Синтез фосфорил-и тиофосфорилацилацетонитрилов 189
3.2. Строение (тио)фосфорилацилацетонитрилов, таутомерные превращения в растворах полярных растворителей и комплексы металлов 207
ГЛАВА 4. Экспериментальная часть 231
Выводы 270
Список Литературы
- Равновесная СН-кислотность производных фосфорил- и тиофосфорилуксусных кислот
- Особенности алкилирования фосфорил- и тиофосфорилацето- нитрилов моно и поли(бромметил)аренами
- Синтез и стереохимическое строение 2-оксо-3-циано-1,2Х5-тиафосфацикланов
- Строение (тио)фосфорилацилацетонитрилов, таутомерные превращения в растворах полярных растворителей и комплексы металлов
Введение к работе
Первые представители класса фосфорзамещенных СН-кислот - эфиры фосфорилуксусной кислоты [(RO)2P(0)CH2COOR] были описаны А.Е. Арбузовым и А.А. Дуниным более 90 лет тому назад [1]. Наряду с эфирами, достаточно подробно изучены свойства и других производных фосфорилуксусных кислот - нитрилов, амидов, гидразидов и др. Эти соединения прочно вошли в практику не только как объекты собственно химии фосфорорганических соединений, обладающие практически полезными свойствами в качестве биологически активных соединений с широким спектром действия (от пестицидов до противовирусных и противоопухолевых препаратов), лигандов и комплексообразующих соединений для широкого круга металлов и т.п., но и как реагенты и промежуточные соединения, широко используемые в органической и биоорганической синтетической химии для превращения разнообразных карбонильных соединений в олефины путем реакции РО-олефинирования (реакция Хорнера-Эммонса или фосфонатная модификация реакции Виттига), где они успешно вытеснили фосфорорганические илиды [2-4].
По этой причине создание новых типов фосфорзамещенных СН-кислот за счет их направленной модификации представляет несомненный интерес, как с теоретической, так и с практической точки зрения, и число работ в этой области неуклонно растет. Вновь полученные соединения, как и их предшественники, могут обладать различными видами биологической активности или использоваться в качестве амбидентных комплексообразующих агентов, субстратов для последующих гетероциклизаций, предшественников лигандов для металлокомплексного катализа и т.д.
Действительно, способность фосфорсодержащих СН-кислот образовывать хелатные комплексы с металлами различных типов легла в основу создания как лекарственных препаратов, клинически применяемых в настоящее для лечения заболеваний, связанных с изменениями костной ткани, таких как болезнь Пагета, остеопороз и метастазы при различных видах рака (например, препарат «Золедронат» III поколения) [5-11], так и комплексонов и экстрагентов, используемых при переработке радиоактивных отходов [12]. Однако необходимость в более эффективных препаратах, обладающих более высоким терапевтическим индексом, необходимость более эффективных и дешевых экстрагентов для крупномасштабной переработки отходов атомной промышленности промотируют интенсивные исследования в данной области во многих научных группах.
Интерес к разработке эффективных методов синтеза, созданию новых билдинг-блоков для получения новых типов гетероциклов, в том числе
фосфорсодержащих (как с экзо-, так и с эндоциклическим атомом фосфора), четко прослеживается в последние годы в научной и патентной литературе, что во многом определяется их практическим использованием, в частности, в агрохимии и фармацевтике. Циклические соединения фосфора также можно использовать для изучения механизма химических превращений фосфорорганических соединений, и использовать в качестве промежуточных продуктов в органическом синтезе. Поскольку для фосфорсодержащих циклических соединений характерна известная специфичность реакционной способности по сравнению с их ациклическими аналогами, разнообразное конформационное и стереохимическое строение, они представляют несомненный интерес и с фундаментальных позиций.
Кроме того, СН кислоты и их модифицированные производные могут использоваться в качестве предшественников для химического конструирования каталитически активных комплексов металлов, которые также определяют очевидный спрос на исследования такого рода [13].
Отметим, что фосфорзамещенные СН-кислоты типа R'R2(X)P-CH2-Y принципиально можно модифицировать по трем реакционным центрам - окружению у атома фосфора, функциональной группе Y и по центральному метиленовому звену, и хотя формально последовательность таких модификаций может быть произвольной, реакции последнего типа являются ключевыми.
Удобный способ направленной модификации структуры различных органических субстратов, в том числе и фосфорорганических соединений, представляет собой метод межфазного катализа (МФК), зародившийся в середине 60-х - начале 70-х годов прошлого века как реакция двухфазного каталитического алкилирования карбанионов [14]. Метод МФК открыл перспективы принципиальной возможности осуществления синтезов при более низких температурах, без применения абсолютных растворителей, металлоорганических оснований, защитной инертной атмосферы и дал возможность селективного проведения реакций и получения целевых продуктов с высокими выходами. Характерной особенностью фосфорорганических соединений является то, что в условиях МФК они могут выступать в различных ролях: в качестве субстратов, генерирующих карб- и фосфанионы; электрофильных агентов, участвующих в фосфорилировании RO-, RS-и R2N-aHHOHOB, катализаторов межфазного переноса — в виде солей фосфония, амидофосфатов, фосфорилсульфонов и сульфоксидов. Межфазный катализ используется при проведении таких превращений фосфорорганических соединений, как реакции Виттига, Хорнера, Тодда—Атертона, Пудовика, Михаэлиса—Беккера и др. Учитывая препаративную простоту метода МФК, можно было полагать, что он
откроет широкие возможности направленного конструирования практически значимых фосфорорганических соединений на основе реакций фосфорзамещенных СН-кислот с различными электрофильными реагентами. Здесь необходимо отметить, что различным аспектам применения метода межфазного катализа в химии фосфорорганических соединений, посвящена монография М.И.Кабачника и Т.А.Мастрюковой, в которой в разделах, посвященных СН-кислотности фосфорзамещенных СН-кислот, их алкилированию и ацилированию процитирован ряд публикаций автора настоящей работы [15].
Принимая во внимание вышесказанное, систематическое изучение закономерностей реакционной способности фосфорорганических СН-кислот в условиях межфазного катализа, которое не только позволяет разработать эффективные способы синтеза новых типов линейных и циклических фосфорорганических соединений, но и прогнозировать направление и стереохимические особенности новых реакций с использованием аналогичных субстратов, является актуальным как с фундаментальной, так и с практической точки зрения.
Таким образом, настоящая диссертационная работа ставит своей целью дальнейшее развитие работ в области фосфорсодержащих СН-кислот как предмета исследования с использованием метода межфазного катализа в качестве основного метода создания новых типов линейных и циклических фосфорорганических соединений. При выполнении настоящего исследования наше внимание было сосредоточено на выяснении причин различия в соотношении продуктов алкилирования и ацилирования фосфорзамещенных СН-кислот, включая и енолизируемые системы, в условиях межфазного катализа по сравнению с традиционными методами. Иными словами, основная задача настоящего исследования связана с систематическим изучением особенностей алкилирования ряда фосфорзамещенных СН-кислот дигалогеналканами различного строения, а также ацилирования этих фосфорорганических соединений в условиях межфазного катализа для создания эффективных путей получения новых типов линейных и циклических соединений, перспективных с точки зрения биологической активности, в качестве соединений-предшественников фосфиновых лигандов с заданной геометрией и электронными свойствами, амбидентных хелатных лигандов, промежуточных соединений для получения фосфацикланов и др. Соответственно, другим важным аспектом исследования является изучение особенностей строения и реакционной способности модифицированных производных фосфорорганических СН-кислот, а также координационной химии и каталитической активности
комплексов металлов ряда полученных соединений.
Работа является логическим продолжением цикла исследований в области реакционной способности, СН-кислотности, таутомерии и двойственной реакционной способности фосфорорганических соединений, проводимых в ИНЭОС РАН под руководством академика М.И.Кабачника (до 1997 г.) и члена-корреспондента РАН Т.А.Мастрюковой. Работа выполнена как плановая тема Института элементооорганических соединений имени А.Н.Несмеянова Российской академии наук по направлению - 4.1., 4.2. «Синтез, исследование строения, реакционной способности и практически важных свойств фосфор-, фтор- и борорганических соединений», а также в рамках проектов, поддержанных Российским Фондом Фундаментальных научных исследований (гранты № 99-03-33014 «Внутримолекулярная циклизация со-галогеналкилзамещенных соединений трех и четырехкоординированного фосфора. Синтез новых типов фосфорсодержащих гетероциклов», № 02-03-33073 «Новые типы фосфорных лигандов с эндо- и экзоциклическим атомом фосфора. Разработка путей синтеза, комплексы металлов, их строение и каталитическая активность» и № 05-03-32692 «Особенности комплексообразования переходных и непереходных металлов с новыми фосфор- и фосфор,фтор-содержащими полидентатными лигандами и макроциклами; структура и каталитическая активность металлокомплексов»), и гранта Президента Российской федерации поддержки ведущих научных школ России (НШ-1100.2003.3).
В соответствии с поставленной задачей впервые проведено систематическое
исследование алкилирования фосфорзамещенных СН-кислот различными типами
дигалогеналканов в условиях межфазного катализа. Показано, что структура
электрофильной компоненты и термодинамическая выгодность конечного продукта
являются основными факторами, определяющими направление реакции и ее
стереохимический результат. Разработаны препаративные способы получения
эфиров и нитрилов фосфорзамещенных циклоалкан- и циклоалкенкарбоновых
кислот, способы селективного С-моно- и С,С-диалкилирования
тиофосфорилацетонитрилов, ю-галогеналкилзамещенных
тиофосфорилацетонитрилов, а также новых типов фосфорсодержащих конденсированных систем и С2-симметричных дифосфорзамещенных 1,4-бис(цианоэтил)- и бис(карбалкоксиэтил)аренов. Продемонстрирована диастереоселективность циклоалкилирования (тио)фосфорилацетонитрилов a,\\i-дигалогеналканами, приводящего к единственному транс-изомеру с идентичной конфигурацией хиральных циклических атомов углерода (Rc*,Rc*). Для получения
новых типов фосфиновых лиганд-блоков для металлокомплексных катализаторов
как с экзо-, так и с эндоциклическим атомом фосфора изучены особенности
восстановления ряда соединений-предшественников с Р=0 группой
силикохлороформом. Показано, что данная реакция является чувствительной к
стерическим факторам, и реакционная способность уменьшается в ряду:
насыщенные и ненасыщенные фосфацикланы > 1,2-тиафосфацикланы > линейные
фосфиноксиды. В результате предложены способы количественного
стереоспецифического синтеза новых типов фосфиновых лигандов: 6,6-дихлор-1-
метил-3-арил-3-фосфабицикло[3.1.0]гексанов, 1 -фенил-1,4-дигидрофосфининов, 3-
циано-1,2-тиафосфацикланов и (І-фосфино)циклопропанкарбонитрилов. При
исследовании каталитической активности комплексов полученных фосфинов в
реакциях гидроформилирования (комплексы родия) и
гидроалкоксикарбонилирования (комплексы палладия) продемонстрирована
эффективность комплексов на основе (І-фосфино)циклопропанкарбонитрилов.
Кроме того, разработаны эффективные способы получения фосфорзамещенных СН-
кислот, основанные на реакции Арбузова в ионных жидкостях и взаимодействии
тиогидрофосфорильных соединений с галоидными алкилами в условиях межфазного
катализа. Предложен удобный в лабораторной практике способ получения
тиоамидов фосфорзамещенных карбоновых кислот - ключевых соединений для
получения фосфорзамещенных гетероциклов, обладающих потенциальной
биологической активностью, и N-алкиламидов фосфорилуксусных кислот -
эффективных комплексообразователей трансурановых элементов. На примере со-
галогеналкилзамещенных тиофосфорилацетонитрилов показано, что
внутримолекулярное S-алкилирование представляет собой общий принцип построения 1,2-тиафосфацикланового кольца, что открывает широкие возможности получения разнообразных, ранее практически недоступных моно и бициклических 1,2-тиафосфацикланов, в том числе и функционально-замещенных. В ряду 2-оксо-1,2-тиафосфинанов выявлены диастереомерные превращения и предложен механизм их протекания. Показано, что метод ЯМР Р может быть использован для оценки стереохимического строения 2-оксо-З-циано-1,2-тиафосфацикланов. Впервые показана принципиальная возможность эффективного ацилирования в условиях межфазного катализа фосфорзамещенных СН-кислот хлорангидридами алифатических, ароматических и гетероциклических карбоновых кислот, приводящего с высокими выходами к Z-енольным формам продуктов С-ацилирования. Методами ЯМР и ИК спектроскопии, рентгенодифракционного анализа, дипольных моментов и квантово-химическими расчетами проведен
конформационный анализ и систематическое исследование строения этих соединений в индивидуальном состоянии и в растворах растворителей различной полярности (кето-енольная таутомерия). Получен ряд внутрикомплексных хелатных солей новых анионных амбидентных лигандов - енольных форм (тио)фосфорилацилацетонитрилов с катионами Cu(I), Cu(II) и Со(И), и проведено сравнительное исследование их пространственного и электронного строения.
Результаты работы докладывались на различных Российских и
Международных конференциях, в частности на Международном симпозиуме по
химии фосфора «Петербургские встречи» (С-Петербург, 1993), 4 и 5
Международных симпозиумах ECOPHOS (Montpellier, 1995; London, 1996);
Международном симпозиуме «Межфазный катализ: механизм и применение в
органическом синтезе» памяти Л.А.Яновской (С.-Петербург, 1997); Международном
симпозиуме «Петербургские встречи-98. Симпозиум по химии и применению
фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений» (С.-Петербург, 1998);
Международном симпозиуме, посвященном 100-летию академика А.В.Кирсанова
(Киев, 2002); Всероссийской конференции «Химия и перспективы ее развития на
пороге XXI века», посвященной памяти М.И.Кабачника (Москва, 1998);
Мемориальной сессии «Горизонты органической и элементоорганической химии»
(Memorial session «Horizons of organic and organoelement chemistry», VII open Russian
conference of organometallic chemistry, Москва, 1999); VI Международной
конференции по гетероатомной химии (Vlth International Conference on Heteroatom
Chemistry, Лодзь, Польша, 2001); XVII Менделеевском съезде по общей и
прикладной химии «Достижения и перспективы химической науки» (Казань, Россия,
2003); Международной конференции «Современные тенденции в
элементоорганической и полимерной химии», посвященной 50-летию Института элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова РАН (International Conference «Modern trends in organoelement and polymer chemistry», International Conference Dedicated to 50th Anniversary of A.N.Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds, Russian Academy of Sciences, Москва, Россия, 2004); XIII, XIV, XV и XVI международных конференциях по химии фосфора (International Conference on Phosphorus Chemistry (ICPC): Иерусалим, Израиль, 1995; Цинцинатти, США, 1998; Сендай, Япония, 2001; Бирмингем, Великобритания, 2004), XI, XII, XIII и XIV международных конференциях по химии фосфорорганических соединений (International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds (ICCPC): Казань, Россия, 1996; Киев, 1999; С.-Петербург, 2002; Казань, Россия, 2005), а также неоднократно докладывались на конкурсах на лучшую научно-исследовательскую
работу ИНЭОС РАН (1999 г.-1 премия, 2002 г. -1 премия, 2004 г. - II премия, 2006 г. - II премия).
Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. В первой главе рассмотрены особенности алкилирования фосфорзамещенных СН-кислот дигалогеналканами различных типов. Главу предваряет часть, посвященная синтезу исходных фосфорорганических СН-кислот с фосфорильной и тиофосфорильной группой, в том числе с использованием метода межфазного катализа и ионных жидкостей в качестве экологически безопасной реакционной среды, а также вопросам СН-кислотности соединений данного типа.
Вторая глава посвящена изучению химических свойств новых типов алкилзамещенных СН-кислот, то есть возможностям их последующей модификации для получения практически полезных соединений. В частности, в ней затрагиваются вопросы внутримолекулярного S-алкилирования в ряду ю-галогеналкилзамещенных тиофосфорилацетонитрилов. Для введения в проблему этот раздел начинается с краткого обзора литературы по методам получения 1,2-тиафосфацикланов. Здесь же рассмотрен синтез фосфиновых лигандов на основе полученных в первой части работы производных СН-кислот, вопросы координационной химии таких лигандов и каталитической активности металлокомлексов. Кроме того, обсуждаются метод получения тиокарбамидов фосфорзамещенных СН-кислот и их использование в качестве ключевых соединений для получения гетероциклов с экзоциклическим атомом фосфора, а также вопросы селективного гидролиза в ряду производных СН-кислот, содержащих сложноэфирные группы.
Третья глава посвящена ацилированию фосфосфорил- и (тиофосфорил)ацетонитрилов в условиях межфазного катализа и вопросам кето-енольной таутомерии полученных ацилированных производных фосфорзамещенных СН-кислот такого типа.
В последней главе приведены экспериментальные данные по методам синтеза соединений, включенных в диссертационную работу.
В заключение, автор выражает глубокую и искреннюю благодарность своим коллегам-соавторам из ИНЭОС РАН к.х.н. О.И. Артюшину, к.х.н. И.М. Аладжевой, к.х.н. Г.В.Бодрину, к.х.н. Н.М. Виноградовой, к.х.н. Р.М.Каляновой, к.х.н. П.В. Казакову, д.х.н. В.А. Козлову, к.х.н. А.Г. Матвеевой, Е.В. Матвеевой и С.В.Леневичу, к.х.н. П. В. Петровскому (регистрация спектров ЯМР), член-корр. РАН М.Ю.Антипину, к.х.н. К. А. Лысенко, к.х.н. А. С. Корлюкову, Д. Г. Голованову, И. В. Федянину и 3. А. Стариковой (рентгеноструктурное исследование
монокристаллов и квантово-химические расчеты), М. П. Пасечник и 3. С. Клеменковой (регистрация спектров ИК),
огромную признательность за проведение совместных исследований д.х.н. Л.В.Коваленко (Московский химико-технологический университет им. Д.И.Менделеева), д.х.н. Э.А. Ишмаевой (Казанский государственный университет), д.х.н. Верещагиной Я.А. (Казанский государственный технологический университет), к.х.н. С. Г. Чурусовой и к.х.н. С.В.Яровенко (Научно-исследовательский институт химических средств защиты растений), Dr. Tamas Kegl (Research Group for Petrochemistry of the Hungarian Academy of Sciences, Veszprem, Hungary), Prof. Gerd-Volker Roschenthaler (Institut fur Anorganische & Physikalische Chemie, Universitat Bremen, Germany), Prof. Gyorgy Keglevich (Department of Organic Chemical Technology, Budapest University of Technology and Economics, Budapest, Hungary), Prof. Laszlo Kollar (Department of Inorganic Chemistry, University of Pecs and Research Group for Chemical Senso rs of the Hun garian Acade my of Sciences, Pecs, Hungary), а также
член-корреспонденту РАН Татьяне Алексеевне Мастрюковой,
и создателю школы химиков-фосфороргаников ИНЭОС РАН академику Мартину Израилевичу Кабачнику
без чьей помощи и постоянной поддержки эта работа никогда бы не состоялась.
РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ
ФОСФОРЗАМЕЩЕННЫХ СН-КИСЛОТ В УСЛОВИЯХ
МЕЖФАЗНОГО КАТАЛИЗА.
НОВЫЕ ТИПЫ ЛИНЕЙНЫХ И ЦИКЛИЧЕСКИХ
ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.
(Обсуждение результатов)
Равновесная СН-кислотность производных фосфорил- и тиофосфорилуксусных кислот
При применении межфазного катализа к СН-кислотам возможность их алкилирования и тип используемой с этой целью межфазной системы, скорость процесса и выход продуктов реакции в первую очередь зависят от силы СН-кислоты, и соответственно, нуклеофильности сопряженного аниона, образующегося при ее депротонировании. Большое число работ по измерению величин рКа фосфорилзамещенных СН-кислот выполнено в совместных исследованиях А. И. Шатенштейном, Е. Н. Цветковым, М. И. Кабачником [15,81-85], а основополагающие работы, связанные с разработкой системы ар-корреляционного анализа, позволяющей рассчитывать с хорошей точностью величины рК для СН кислот различных типов, в том числе и фосфорзамещенных, и прогнозировать условия их депротонирования проведены М. И. Кабачником и Т. А. Мастрюковой [86-88]. Подобные исследования, безусловно, имеют более точный характер по сравнению, например, с выводами, которые можно сделать на основании положения сигнала метиленовых протонов в спектрах ПМР. Например, на основании близости химические сдвигов метиленовых протонов в спектрах ПМР ряда фосфорилацетонитрилов R1R2P(0)CH2CN [R R2=Et2, Ph2, (EtO)2, Et(EtO)]
A. H. Пудовик с сотр. [89] сделали заключение о практически одинаковой протонной подвижности в этих соединениях и, следовательно, о независимости ее от характера заместителей у атома фосфора. Хотя некоторые основания для такого заключения, конечно, были [90], но учитывая в общем небольшой диапазон изменения химических сдвигов в спектрах однотипных соединений (в данном случае всего 0.3 м. д.) и обычно очень резкую зависимость рК СН-кислот от природы заместителей у атома фосфора, можно полагать, что при близких значениях химических сдвигов в спектрах ПМР могут наблюдаться достаточно большие изменения в СН-кислотности, что и показано нами при непосредственном измерении величин рК.
Нами под руководством М. И. Кабачника и Т. А. Мастрюковой был заполнен пробел, касающийся величин СН-кислотности тиофосфорильных соединений [91] и фосфорилацетонитрилов [92], методы синтеза которых были разработаны в рамках настоящего исследования.
При анализе литературных и вновь полученных данных о величинах рКа фосфорил- и тиофосфорилзамещенных СН-кислот (табл. 1-12) видно, что влияние заместителей у атома углерода на СН-кислотность этих соединений хорошо описывается уравнением Гаммета при использовании нуклеофильных констант о(СН2) и а(СН).
В среднем тиофосфорильные соединения сильнее по кислотности их фосфорильных аналогов примерно на один порядок (0.9 ед. рК), хотя при этом наблюдается достаточно большой разброс, который может быть связан и с ошибками определения величин рКа. Если же использовать данные, полученные по приведенным выше корреляционным уравнениям, разница в кислотности четко носит постоянный характер АрКа=0.9±0.16.
Применительно к реакциям алкилирования фосфорзамещенных СН-кислот, очевидно, что фосфорильные и тиофосфорильные соединения типа R2P(X)CH2Y, где R и Y - алкильные или арильные группы, обладают слабыми кислотными свойствами, и из них не удастся генерировать карбанионы в обычных условиях МФК. Генерировать карбанионы из таких соединений можно только такими сильными основаниями, как BuLi, LDA и другими металлорганическими соединениями. Если же Y является электроноакцепторным заместителем, то сила такой фосфорзамещенной СН-кислоты резко возрастает. Учитывая, что обычно в условиях межфазного катализа легко реагируют соединения, имеющие рК ниже 22 [14], в качестве основных объектов исследования нами были выбраны эфиры и нитрилы фосфорил- и тиофосфорилуксусных кислот.
Интерес к фосфорзамещенным малым циклам определяется поиском новых комплексообразующих или биологически активных соединений (инсектициды, противовирусные агенты, противоопухолевые агенты и т.д.) с учетом того, что наличие жесткого циклоалканового фрагмента часто приводит к более высокой комплекообразующей способности и активности по сравнению с линейными производными. Описанные в литературе до начала настоящего исследования подходы к фосфорилированным малым циклам включают внутримолекулярное алкилирование илидов фосфора, присоединение карбенов и карбеноидных соединений к олефинам, прямое фосфорилирование циклоалканов, внутримолекулярное раскрытие эпоксидного кольца и отдельные попытки циклоалкилирования фосфорзамещенных СН-кислот. Здесь необходимо подчеркнуть, что наиболее удобные для введения фосфорного фрагмента реакции Арбузова или Михаэлиса — Беккера нельзя использовать для получения С-фосфорилированных циклопропанов, так как нуклеофильное замещение у циклопропанового кольца протекает обычно с разрывом связей С—С и раскрытием напряженного цикла [94].
Наиболее легко могут быть синтезированы циклические соединения (с размером цикла от трех до семичленного) с фосфониевым фрагментом или илидным атомом фосфора, общий метод получения которых основан на внутримолекулярной циклизации солей фосфония с со-галогеналкильным фрагментом под действием оснований [95-118].
Особенности алкилирования фосфорил- и тиофосфорилацето- нитрилов моно и поли(бромметил)аренами
По отношению к пятичленному кольцу группа Ph2P(S) занимает экваториальное, а группа CN — аксиальное положение, при этом тиофосфорильная группа антиперипланарна нитрильной относительно связи Р(1)—С(1)/((Р(1 )—С(Г)) (угол S(1)P(1)C(1)C(6) равен -175.3), а фенильные кольца характеризуются синклинальным расположением (С(7)Р(1)С(1)С(6) 60.5, С(1)Р(1)С(1)С(6) -52.1).
Как видно из рис. 1-7, конформеры при наблюдаемой в кристаллической структуре соединения 17а статистической разупорядоченности оказываются практически «изоформенными», т.е. формы конформеров А и В с учетом ван-дер-ваальсовых радиусов при данном расположении в кристалле близки. Однако расстояние между атомами углерода, принадлежащими двум различным конформерам, при наблюдаемом наложении их друг на друга составляет 1А. Аналогичные расстояния S(1)...N(1 ) и S(1 )...N(1) различны и равны соответственно 0.35 и 0.12 А (разность ван-дер-вальсовых радиусов атомов S и N равна 0.36 А). По-видимому, в результате наблюдаемых незначительных отличий в расположении молекул в кристаллической решетке 17а конформеры сокристаллизуются с преобладанием одного из них в соотношении 7:3, а не 1:1, как это обычно наблюдается при статистической разупорядоченности.
Проведенный анализ кристаллической упаковки в циклопентане 17а показал, что если кристаллическая решетка будет состоять только лишь из конформера В, то в этом случае в кристалле будут наблюдаться укороченные контакты типа PS....HC и Н....Н с расстояниями 2.71 и 2.22А соответственно при сумме ван-дер-ваальсовых радиусов атомов S и Н 2.92 А, и Н и Н — 2.31 А [198]. Следует отметить, что, в принципе, контакты S...H—С подобного рода для тиофосфорильной группы не характерны, и для конформера А такие контакты в кристаллической решетке не наблюдаются. Отметим также, что подобные контакты не отмечаются и в том случае, когда ван-дер-ваальсовую сферу конформера В заполняют молекулы конформера А. Можно предположить, что в данной кристаллической решетке наблюдаемая статистическая разупорядоченность обусловлена образованием «кластеров», в которых ван-дер-ваальсовая сфера конформера В образована конформерами А.
Таким образом, алкилирование эфиров и нитрилов (тио)фосфорилуксусных кислот а,ю-дигалогеналканами в гетерофазной системе К2СОз/ДМСО позволяет эффективно получать гемдизамещенные производные циклоалканкарбоновых кислот с экзоциклической фосфорильной (тиофосфорильной) группой.
К гем-дизамещенным продуктам циклоалкилирования - фосфорзамещенным циклопентенам 18, также приводит взаимодействие эфиров и нитрилов фосфорилуксусных кислот с цис-1,4-дихлорбут-2-еном. Присутствие в молекуле исходного электрофильного агента двойной связи приводит к значительной его активации, что позволяет проводить реакцию в присутствии поташа не только в ДМСО, но и в ацетонитриле, причем за более короткий промежуток времени (10-16 ч).
Спектры ЯМР однозначно подтверждают структуру полученных соединений (табл. 1-15), при этом сигналы винильных протонов проявляются в виде синглета в области 5.69-5.71 м.д., а в спектрах ЯМР 13С дублетные сигналы олефиновых атомов углерода расположены около 127 м.д. (3JPC=5.6-6.2 Гц). Так же как и в насыщенных соединениях подобной структуры, в циклопентене 18а CN группа, по данным PC А, располагается антиперипларно по отношению к Р=0 связи с торсионным углом 0(1)Р(1)С(1)С(6) 168 (конформация уплощенный конверт (рисЛ-8), а за счет образования С-Н...0 контактов с участием атома водорода при кратной связи [С(3)Н(3)0(1); (С...О 3.23 А)] молекулы объединены в бесконечные спирали, направленные вдоль оси с.
Отметим, что поскольку наличие циклопентенового фрагмента присуще семейству антибиотиков метиленомицинового ряда, циклопентены 18 могут представлять самостоятельный интерес в качестве потенциально биологически активных соединений.
По схеме циклоалкилирования в гетерофазной системе поташ/ДМСО при комнатной температуре протекает и взаимодействие с 1,2-дибромэтаном и 1,4-дибромбутаном фосфорилзамещенных кетонов - фосфорных аналогов р-дикарбонильных соединений. Более высокая СН-кислотность исходных субстратов (рК 12.4-15.5а) приводит к увеличению лишь скорости первой стадии реакции, приводящей к образованию продуктов моноалкилирования, присутствие которых в реакционных смесях было подтверждено методом ЯМ? Р и хроматомасс-спектрометрии. Суммарная скорость реакции циклоалкилирования сопоставима с таковой для фосфорилацетонитрилов. При взаимодействии с 1,2-дибромэтаном и 1,4-дибромбутаном в конечном счете реакция приводит к соответствующим циклопропанам и циклопентанам в качестве единственного продукта реакции 19а,Ь, 20а (табл.1-14, 1-15).
Синтез и стереохимическое строение 2-оксо-3-циано-1,2Х5-тиафосфацикланов
В последние годы в научной и патентной литературе четко прослеживается повышенный интерес к химии гетероциклических соединений, разработке путей синтеза и изучению свойств новых типов гетероциклов, что во многом определяется их практическим использованием, в частности, в агрохимии и фармацевтической химии. Аналогичная тенденция имеет место и в области фосфорсодержащих гетероциклов. Перспективный в практическом отношении класс фосфорорганических соединений представляют собой и циклические P-S-содержащие системы различных типов. Известно применение ряда P-S-гетероциклов в качестве присадок с антиокислительными свойствами к техническим маслам, полимерам и агрохимикатам [223-225], со-мономеров для получения полимеров с комплексообразующими свойствами [226], лигандов для металлокомплексных катализаторов [227]. Циклические эфиры тиокислот фосфора широко используются в биохимических исследованиях и в качестве сернистых аналогов нуклеотидов [228, 229]. Некоторые P-S-гетероциклы, такие как 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид (общеизвестный как реактив Лоуссона, LR) [230] и его аналоги, широко используются в органическом синтезе в качестве мягкого тиилирующего реагента для карбонильных и фосфорильных соединений и реагента для синтеза ненасыщенных 5- и 6-членных гетероциклов, содержащих P-S фрагмент [41,231]. Тем не менее число публикаций, касающихся методов синтеза и свойств класса насыщенных 1,2-тиафосфацикланов, достаточно ограничено.
Так, трехчленные 1,2-тиафосфираны, стали доступными лишь после того, как были разработаны способы синтеза стабильных соединений двухкоординированного фосфора, и единственный известный к настоящему времени общий способ синтеза 2-тио-1,2А.5-тиафосфиранов основан на присоединении элементарной серы к метиленфосфинам. Реакция протекает постадийно через образование G\5-метилен(тиоксо)фосфорана, реакция которого со вторым эквивалентом серы по типу [1+2] циклоприсоединения приводит к трехчленному гетероциклу с четырехкоординированным атомом фосфора [232-237].
Обычно реакцию проводят при нагревании смеси реагентов в растворе бензола, однако при использовании основания (ДБУ, примерно 0,6 экв.) она протекает уже при комнатной температуре и позволяет получать соответствующие 2-тио-1,2А.5-тиафосфираны с выходом близким к количественному [235,236]. Однако в случае триарилметиленфосфоранов, где 2-тио-2А.5-тиафосфиран не стабилен [235], при реакции с серой доминирует расщепление Р-С связи, приводящее к образованию метадитиофосфоната RPS2 [238-240]. Очевидно, что стабильность исходных субстратов и получаемых на их основе метилен(тиоксо)фосфоранов, также как и стабильность 2-тио-1,2А, -тиафосфиранов, определяется заместителями как у атома фосфора, так и у метиленового атома углерода. В целом, выбор этих заместителей достаточно ограничен и включает в себя стерически загруженные группы [(Me3Si)2N-; (Bu )(Me3Si)N-; 2,4,6-(Alk)3C6H2, Alk=Me, Bul; 2,6-Me2C6H3, Ph, SiMe3], которые стабилизируют как исходный метиленфосфин, так и продукты присоединения к нему серы. Максимальный стабилизирующий эффект оказывает триметилсилильная группа (у метиленового атома углерода или в 3-положении цикла) и бис(триметилсилил)амино [250] или мезитильная [251,252] группы у атома фосфора.
Хотя при наличии различных заместителей у атома углерода в метиленовой группе метиленфосфина возможна геометрическая изомерия образующихся X5-тиафосфиранов, образование двух стереоизомеров отмечено лишь в единственной публикации [236].
Аналогичным образом, при [1+2] циклоприсоединения серы к метилен(имино)фосфоранам получены 2-имино-1,2А.5-тиафосфираны (путь А) [241], которые альтернативно могут быть получены из метилен(тиоксо)фосфорана встречным синтезом, включающим присоединение триметилсилил- или трет-бутилазида с последующим термическим разложением образующихся Д1-триазафосфоленов (путь В) [241]. Интересно отметить, что фотохимическое разложение подобного аддукта приводит к гетероциклу с кольцевым атомом азота 2-тио-А.5-азафосфирану [241].
Описано два случая, когда взаимодействие метиленфосфорана с серой (селеном) приводит на первой стадии не к метилен(тиоксо)фосфоранам, а протекает по схеме [2+1] циклоприсоединения, приводя к 1,2А.3-тиа- и 1,2А,3-селенафосфиранам с этинильной группой, неспособным присоединять второй эквивалент серы [242]:
В качестве возможного общего подхода к синтезу 1,2А.3-тиафосфиранов в литературе рассматривалось десульфирование соответствующих 2-тио-1,2Я.5 производных различными фосфинами. Однако, при действии трибутилфосфина на 3,3-бис(триметилсилил)-2-мезитил-2-тио-1,2А.5-тиафосфиран образуется не ожидаемый [233,234], а при десульфировании 2-тио-1,2А.5-тиафосфирана, синтезированного из 1-фосфадиена, образуется фосфациклобутен [237], представляющий собой продукт внутримолекулярного [2+2] циклоприсоединения по С=С и Р=С связям в молекуле промежуточного метилен(тиоксо)фосфорана R2N-P(=S)=C(R)-CH=CHR (R=SiMe3), образование которого подтверждено методом ЯМР:
По предположению авторов [244], различие в результатах реакции десульфирования различных 2-тио-1,2Я5-тиафосфиранов может указывать на то, что реакция приводящая к 1,2А.3-тиафосфирану, подчиняется кинетическому контролю, тогда как реакция, протекающая с образованием более стабильного метилен(тиоксо)фосфорана - термодинамическому. При исследовании валентной изомерии между о X -фосфоранами и а X -фосфиранами, известной для ряда других соединений фосфора [245-249], показано, что в случае метилен(тиоксо)фосфоранов превращение линейной формы І в циклическую II возможно только в результате облучения, тогда как обратный переход происходит как при термическом, так и при фотохимическом воздействии, хотя в последнем случае в значительно меньшей степени [235,237].
Строение (тио)фосфорилацилацетонитрилов, таутомерные превращения в растворах полярных растворителей и комплексы металлов
Фосфиноксиды с определенной стереохимической структурой, содержащие способные выполнять функцию дополнительного донорного центра функциональные группы, представляют несомненный интерес в качестве предшественников фосфиновых лигандов для гомогенного катализа. Действительно, направленный дизайн молекулярной структуры намного легче осуществлять на стабильных во всех отношениях соединениях P(IV) при условии возможности проведения последующего восстановления с сохранением строения и дополнительных функций. После работы Фритцше с сотр. [290], где сообщалось, что роль подобного восстановителя могут играть некоторые гидриды кремния, именно эти реагенты прочно вошли в практику фосфорорганической химии для синтеза лигандов для гомогенного катализа. Неоспоримым достоинством восстановления силанами является четкий стереохимический результат при использовании хиральных фосфиноксидов. Например, для алициклических соединений восстановление трихлорсиланом или комплексом трихлорсилан-пиридин протекает с сохранением конфигурации (путь А), тогда как при использовании аминов с рКь около 5 (например, Et3N) происходит практически полная инверсия (путь В). Ниже приведены механизмы реакций восстановления, которые хотя и носят гипотетический характер, однако позволяют логично объяснить отмеченные закономерности.
Удобство такого подхода к фосфиновым лигандам - создание химической и стереохимической структуры соединения предшественника с последующим восстановлением, хорошо иллюстрируется на примере получения BIN АР [291].
Тем не менее, во многих публикациях отмечаются неудачные попытки восстановления фосфорильной группы трихлорсиланом. Нами впервые проанализировано влияние структуры фосфорорганического субстрата на скорость восстановления силикохлороформом на примере трех групп соединений: X5-фосфацикланов, в которых атом фосфора включен в состав карбоцикла3 (1)[292-294], 2-оксо-3-циано-1,2А.5-тиафосфацикланов (II), также представляющих собой соединения с эндоциклическим атомом фосфора, однако дополнительно содержащих серу в качестве циклического а-гетероатома и представляющих собой тиоловые эфиры фосфиновой кислоты, и фосфорилзамещенных циклоалканкарбонитрилов (III), т.е. карбоциклов различного размера с экзоциклической фосфорильной группой.
Модельные фосфацикланы, получены от проф. Gy. Keglevich, Budapest University of Technology and Economics, Будапешт, Венгрия
Установлено, что восстановление силикохлороформом индивидуальных син-изомеров 6,6-дихлор-1-метил-3-арил-3-фосфабицикло[3.1.0]гексан 3-оксидов (69а,Ь) (Ar=Ph, 2-МеСбН4) легко и с количественным выходом протекает при 0С (схема 2-8) [295]. Повышение температуры реакции до комнатной приводит к разрыву Р-С связей и образованию до 45-50% побочных продуктов, которые на основании положения сигналов в спектрах ЯМР 31Р (бР -40 - -68 м.д) и КССВ xJm 480-500 Гц, отнесены к первичным и вторичным арилфосфинам.
В спектрах ЯМР 31Р сигналы фосфинов 70а,Ь смещены в сильное поле (5р 25 м.д.) относительно сигналов исходных Р-оксидов 69а,Ь (8Р 77 м.д.). В спектрах ЯМР 13С 70а,Ь и 69а,Ь сигналы скелетных атомов углерода находятся примерно в одних и тех же областях при закономерном уменьшении КССВ JPC в фосфинах.
Общий вид комплекса син-71Ь циклопропанового кольца (сш-изомер) (рис. 2.10, табл. 2-9). Сопоставление спектральных характеристик комплексов 71а и 71 b позволяет сделать вывод, что лиганд 70а также имеет сии-геометрию. Таким образом, восстановление фосфиноксидов 69а,Ь протекает с сохранением конфигурации соединения-предшественника.
При восстановлении фосфиноксида 69с с о-толильным заместителем образуется два фосфина 70с, имеющие близкие сигналы в спектре ЯМР Р [22.6 и 27.9 м.д. (CDCI3)]. Соотношение продуктов зависит от времени реакции и составляет 95:5 при стандартных условиях (2ч при 0 С, 1ч при 20 С) и 38:62 после 6 дней хранения реакционной смеси. В спектре ЯМР 13С сигналы атомов углерода обоих изомеров близки и сопоставимы с сигналами исходного фосфиноксида 69са. На этом основании можно было полагать, что восстановление приводит к смеси син- и анти-изомеров фосфина 70сь. Действительно, при взаимодействии [Cp RhCl2]2 со смесями изомеров фосфина 70с в разные моменты времени (и соответственно при разном соотношении син:анти) были получены в том же соотношении комплексы Rh(III) с разной геометрией (син-71с и анти-llc), строение которых было однозначно установлено методом РСА (рис. 2-11, 2-12, табл. 2-9). Таким образом, при наличии opwo-заместителя в 3-арильном фрагменте 6,6-дихлор-1-метил-3-арил-3-фосфабицикло[3.1.0]гексан 3-оксидов 69 (Аг=2-МеС6Н4) в условиях реакции легко протекает инверсия конфигурации у атома фосфора.
Подобная легкость инверсии - явление весьма удивительное, поскольку именно высокий барьер инверсии (более 30 ккал/моль[296]) обеспечивает возможность существования оптически активных фосфинов. Для объяснения этого факта нами проведен квантово-химический расчет для обоих изомеров фосфинов 70а и 70с (B3PW91 DFT /6-31G , без учета специфической и неспецифической сольватации). По данным расчета термодинамически более стабильными в обоих случаях являются
Помимо различия в величинах КССВ, связанного с закономерным уменьшением при переходе от фосфиноксидов к фосфинам, КССВ 3Урс для о-метильной группы в фосфинах син-ІОс (15.5 Гц) и анти-10с (23.1 Гц) существенно превышает величину константы в исходном фосфиноксиде (3Jpc 3.5 Гц) ь Для cwH-изомера характерен сильнопольный сдвиг сигнала (22.6 м.д. в CDCI3) соответствующие яниш-изомеры. Разница в энергии между изомерами выше для фенил-замещенного фосфина 70а (1.79 ккал/моль), чем для о-толильного производного 70с (0.83 ккал/моль). В то же время барьер инверсии в направлении син - анти ниже для 70с [АЕа(70а)-Еа(70с)=0.687 ккал/моль). Хотя разница не слишком существенна, она четко показывает, что для о-толилзамещенного 70с инверсия должна протекать легче при любом возможном механизме. Можно полагать, что при наличии 0/7/ио-заместителя происходит дестабилизация планарного переходного состояния в результате нарушения сопряжения между неподеленнои парой у атома фосфора и я-системой связанного с ним арильного фрагмента, что и сдвигает равновесие в сторону более выгодного анти-10с. Однако, нельзя исключать, что инверсия происходит в бипирамидальном промежуточном продукте с пентакоординированным фосфором, образующемся в процессе реакции.
