Введение к работе
Актуальность темы.
Большинство используемых в настоящее время фармакологических препаратов, биодобавок и ароматизаторов представлено оптически активными соединениями. Оптически чистые вещества могут быть получены экстракцией из природных источников, но в значительных количествах должны синтезироваться искусственным путем. Однако тотальный химический синтез всегда приводит к рацемическим смесям энантиомеров. Использование рацематов на сегодняшний момент считается неприемлемым из-за отсутствия необходимого эффекта у одного из энантиомеров, что в лучшем случае приводит к увеличению вдвое количества используемого вещества, но еще чаще вызывает негативные побочные воздействия на организм человека. В настоящее время наиболее рациональным способом получения оптически активных соединений является асимметрический синтез. Среди асимметрических реакций, катализируемых комплексами переходных металлов, можно особо выделить аллильное замещение, привлекательное разнообразием формируемых типов связей (C-C, C-O, C-N, C-S), и гидрирование, отличающееся использованием молекулярного водорода как наиболее дешевого восстановителя. Все же промышленное применение данных процессов ограничено по причине использования металлокомплексных катализаторов на основе высокоэффективных, но дорогостоящих хиральных бидентатных фосфинов, цена которых в разы, а чаще в десятки раз превосходит стоимость драгметаллов. Несмотря на существовавшее более 30 лет положение, что хиральные фосфиновые лиганды необходимы для достижения высоких значений энантиоселективности, в последнее время все большее внимание стало уделяться лигандам фосфитного типа, что связано с простотой их синтеза и доступностью исходных компонентов. Таким образом, получение дешевых и синтетически доступных лигандов фосфитного типа, а также поиск среди них наиболее эффективных систем для процессов металлокомплексного аллильного замещения и гидрирования представляет собой актуальную задачу.
Значительное число промышленных химических реакций в настоящее время проводится в органических растворителях, таких как хлорированные углеводороды, метанол, ацетон, ТГФ, толуол, представляющих значительную опасность для окружающей среды. Данный недостаток делает актуальным рассмотрение применимости альтернативных, безопасных сред для проведения реакций. Одной из таких сред являются ионные жидкости (ИЖ). Так, хиральные металлокомплексы, растворенные в ИЖ, совмещают преимущества как гомогенных, так и гетерогенных катализаторов и в последнее десятилетие привлекают возрастающее внимание исследователей в силу появляющихся возможностей по ускорению прохождения реакции, а также рециклизации катализаторов, растворенных в ИЖ. Однако до настоящего времени в данной среде были испытаны только комплексы фосфиновых лигандов. С другой стороны столь же актуальным представляется использование сверхкритического диоксида углерода (скСО2) в качестве реакционной среды для асимметрического катализа. Он доступен в неограниченных количествах, экологически безопасен. Несмотря на свои преимущества, в настоящий момент сверхкритический диоксид углерода в основном используется как дешевый растворитель для проведения процессов экстракции, и значительно реже - как среда для органического синтеза. Асимметрическому катализу в данной среде на сегодняшний день уделено мало внимания, хотя уже получены многообещающие результаты и в данном направлении. Так, использование фосфиновых лигандов с перфторированными заместителями позволило достигнуть до 97 % энантиомерного избытка с количественной конверсией за 12-24 часа в гидрировании диметилитаконата и дегидроаминокислот. Однако единственный известный в литературе пример по применению лигандов фосфитного типа в гидрировании в скСО2 продемонстрировал невысокий результат (до 65% энантиомерного избытка для продукта реакции с неполной конверсией исходного субстрата).
Цель работы. Синтез новых эффективных хиральных моно- и бидентатных лигандов фосфитного типа для реакций Pd-катализируемого аллильного замещения и Rh-катализируемого гидрирования, проводимых в органических растворителях и альтернативных средах (ИЖ, скСО2).
Научная новизна и практическая ценность работы
Автором работы синтезированы и успешно применены в асимметрическом синтезе более 80 оригинальных моно- и бидентатных лигандов фосфитной природы, располагающих широким диапазоном стерических и электронных параметров. С участием автора предложены новые типы лигандов для асимметрического катализа: а) катионные фосфиты и аминофосфиты, б) хиральные фосфиты, аминофосфиты и тиофосфиты с карборановыми заместителями, в) иминофосфиты и диамидоиминофосфиты, г) фосфитные лиганды на основе [2.2]парациклофана, д) монодентатные фосфитные и амидофосфитные лиганды с цимантренсодержащими заместителями. Предложены удобные и экспрессные методики синтеза данных соединений. Достигнуты рекордные (до 99.8 %) энантиомерные избытки в реакциях асимметрического гидрирования, аллильного алкилирования, аминирования, сульфонилирования и дерацемизации. Впервые предложено использование ионных жидкостей в реакциях асимметрического аллильного замещения и гидрирования с участием металлокомплексных катализаторов на основе лигандов фосфитного типа. Успешно проведено применение комплексов родия с лигандами фосфитного типа в реакции асимметрического гидрирования серии прохиральных олефинов в среде сверхкритического диоксида углерода (до 99 % энантиомерного избытка, 100 % конверсии за 35 -180 мин), что превосходит все известные результаты по асимметрическому гидрированию в данной среде. Разработаны подходы к синтезу производных природных и неприродных аминокислот в скСО2 с высокой энантиоселективностью (до 98%) и скоростью прохождения процесса. Осуществлены первые примеры по применению комплексов палладия с лигандами фосфитного типа в скСО2 в реакции аллильного алкилирования, при этом удалось достигнуть до 90% энантиоселективности процесса с количественной конверсией.
Тема работы исполнялась в соответствии с планами научно-исследовательских работ ИНЭОС РАН им. А. Н. Несмеянова при поддержке программ Отделения химии наук о материалах РАН, фондов РФФИ и INTAS.
Личный вклад автора состоит в формулировке научных проблем, выборе направлений исследования, выполнении синтеза лигандов, изучению их координационных свойств и проведению значительной части каталитических экспериментов, обсуждении научных работ и оформлении их в виде научных публикаций.
На защиту выносятся следующие положения:
- Синтез новых типов лигандов и рассмотрение их эффективности в реакциях металлокомпексного аллильного замещения и гидрирования в зависимости от стерических и электронных параметров, дентатности.
- Применение металлокомплексов с лигандами фосфитного типа в реакциях асимметрического гидрирования и аллильного замещения в среде сверхкритического диоксида углерода и ИЖ, сравнение их с результатами, полученными в органических растворителях.
- Разработка подходов к синтезу производных природных и неприродных аминокислот в скСО2 с высокой энантиоселективностью и скоростью прохождения процесса.
Апробация работы. Основное содержание работы изложено в 61 публикации, в том числе 44 статьях в иностранных и отечественных рецензируемых журналах и 17 тезисах докладов на международных и российских конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 308 источников. Работа изложена на 318 страницах, содержит 69 таблиц, 108 рисунков, 116 схем.
