Введение к работе
Актуальность проблемы. Изучение механизма токсичности оловоорганических соединений RnSnX4^ представляет значительный интерес как с точки зрения снижения их токсического действия на организм в результате антропогенного воздействия, так и с целью поиска лекарственных препаратов цитотоксического действия. Данные соединения могут взаимодействовать с компонентами клеточных мембран, приводя к деструкции липидного бислоя, ускорять процессы ионного обмена через клеточные мембраны, ингибировать процессы окислительного фосфорилирования. Молекулярный механизм биологической активности RnSnX4-n, как правило, объясняют их способностью связываться с цистеиновыми и гистидиновыми аминокислотными остатками белков. Однако данные соединения участвуют также в биологических окислительных процессах. До настоящего времени недостаточно внимания уделялось роли органических групп, связанных с атомом металла в оловоорганических соединениях, в механизме токсичности. В металлоорганической химии хорошо известны процессы, приводящие к разрыву связи металл-углерод, одним из которых является гомолитический разрыв связи Sn-C, приводящий к образованию активных свободных органических радикалов. Эти активные частицы могут являться инициаторами цепных радикальных процессов, в том числе и пероксидного окисления липидов. Промотирование данного важного физиологического процесса приводит к апоптозу или некрозу клетки и является причиной многих патологий. Поэтому необходимо исследовать как процесс образования связи Sn-биосубстрат, так и процесс генерирования органических радикалов R*, и найти новые методы детоксификации.
Цель работы заключается в изучении in vitro влияния оловоорганических соединений общей формулы RnSnX4-n и их комплексов с 0,К^-лигандами на биохимически значимые процессы: пероксидное окисление липидов с использованием ненасыщенных жирных кислот, биомембран, органов и тканей, функционирование ферментов антиоксидантной защитной системы, а также in vivo влияния на организм лабораторных животных.
В задачи работы входило: 1) комплексное сравнительное исследование активности оловоорганических соединений RnSnX4-n, различающихся числом и природой органических групп R, а также их комплексов с фосфохолином и тиоамидными лигандами, как моделей связывания олова с биосубстратами, в указанных выше процессах; 2) установление основных факторов, определяющих характер влияния природы органических радикалов R*, образующихся при гомолитическом разрыве связи Sn-С; 3) разработка способов снижения токсичного эффекта оловоорганических соединений в присутствии ингибиторов радикальных процессов полифункционального действия; 4) поиск противораковых агентов.
Научная новизна. Установлено, что одной из причин прооксидантной активности соединений RnSnX4-H является вовлечение данных соединений в радикальный процесс, приводящий к разрыву связей Sn-C и образованию активных органических радикалов R*, которые служат инициаторами цепного радикального процесса. Природа образующихся радикалов также оказывает влияние на прооксидантную активность оловоорганических соединений.
Доказано, что комплексы оловоорганических соединений с фосфохолином и тиоамидными лигандами ведут себя как прооксиданты, и эффект их промотирующего действия в пероксидном окислении ненасыщенных жирных кислот сравним с эффектом действия соответствующих оловоорганических соединений RnSnX4n или превышает его.
В работе предложен подход к снижению прооксидантного действия RnSnX4n с использованием полифункциональных органических соединений, содержащих как антиоксидантные группы, так и фрагменты, способные координировать металл (хелаторы). Для таких соединений принято условное название «антиокислительные ловушки».
Показано, что защитное действие in vivo свободного основания мезо-тетракис(3,5-ди- трет-бутил-4-гидроксифенил)порфирина и фосфонатов с фенольными группами, обусловлено особенностью их химического строения - наличия в молекулах 2,6-ди-трет- бутилфенольных фрагментов, выполняющих антиоксидантную функцию, а также свободного основания порфирина и остатков фосфоновой кислоты как хелаторов.
Установлено, что оловоорганические комплексы с тиоамидными лигандами проявляют высокую антипролиферативную активность против раковых клеток лейкосаркомы у крыс, при этом наблюдается корреляция с данными об их высокой прооксидантной активности, а также ингибирующей активности фермента липоксигеназа.
Практическая ценность. В работе предложен новый подход, заключающийся в использовании в качестве ингибиторов радикальных процессов, индуцированных RnSnX4-n, полифункциональных органических соединений, в состав молекул которых входят как хелатирующие так и антиоксидантные фрагменты (порфирины и фосфонаты, содержащие 2,6-ди-трет-бутилфенол). На основании полученных результатов, предложены способы снижения уровня пероксидного окисления липидов печени Asipensier guldenstadti Brandt добавлением (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)метилендифосфоновой кислоты (Патент РФ RU № 2405032 C1 от 27.11.2010, Патент РФ RU № 2457240 от 27.07.2012.)
На основании данных о противоопухолевой активности комплексы оловоорганических соединений с гетероциклическими лигандами можно рассматривать в качестве перспективных фармакологических препаратов цитостатического действия.
Апробация работы. Основные результаты работы представлены на XIX и XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Россия, Волгоград, 2011, Казань, 2003), XХV, XXIV, ХХІІІ Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Россия, Суздаль, 2011, Россия, Санкт-Петербург, 2009, Украина, Одесса, 2007), 10th European Biological Inorganic Chemistry Conference (Греция, Салоники, 2010), IVth International Symposium on Bioorganometallic Chemistry (США, 2008), International Conference on Organometallic and Coordination Chemistry (Нижний Новгород, 2008), 2nd European Conference on Chemistry for Life Sciences (Польша, Вроцлав, 2007), 13th International Conference on Biological Inorganic Chemistry (Австрия, Вена, 2007), Vth Conference "Clusters- 2006" (Россия, Астрахань, 2006), International Conference "Halchem-III" (Греция, Иоаннина, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 статей, 10 тезисов докладов, получено 2 патента.
Объем и структура диссертации. Материал диссертационной работы изложен на 160 страницах, включает 13 таблиц, 38 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы из 234 наименований.
Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты 08-03-00282-а, 09-03-00090-а, 10-03- 01137-a, 11-03-12088-офи м, 11-03-00402-а).
![Использование нафталинового комплекса [CpRu(C10H8)]+ в качестве синтона фрагмента [CpRu]+](/i/i/4373/462256.png "Использование нафталинового комплекса [CpRu(C10H8)]+ в качестве синтона фрагмента [CpRu]+ Карслян, Эдуард Эдуардович")
