Содержание к диссертации
Введение
Металлкатализируемые реакции асимметрического аллильного замещения (литературный обзор) 9
II. 1. Pd-Катализируемое асимметрическое алкилирование и аминирование «симметричных» аллильных субстратов 13
П.2. Металлкатализируемое асимметрическое алкилирование и аминирование «несимметричных» аллильных субстратов 39
II.3. Использование ионных жидкостей в реакциях аллильного замещения 54
III. Pd-, Іг- И Rh-Катализируемые реакции аллилирования с использованием в качестве лигандов хиральных .Р-моно- и РД-бидентатных производных фосфористой кислоты (обсуждение результатов) 63
III. 1. Pd-Катализируемое асимметрическое аллилирование «симметричными» субстратами 66
III. 1.1. Pd-Катализируемое аллилирование бензиламина и диметилмалоната метил(пент-3-ен-2-ил)карбонатом 67
III. 1.2. Pd-Катализируемое аллилирование бензиламина 1,3-дифенилпроп-2-енилацетатом 73
Ш.2. Применение ?*-диамидофосфитных лигандов в Pd-катализируемом асимметрическом аллилировании в карборановом и морфинановом ряду 82
2.1. Pd-Катализируемое аллилирование метилового эфира а-(2-фенил-орюо-карборанил-1)фенилуксусной кислоты 82
2.2. Pd-Катализируемое аминирование С кольца морфинановых алкалоидов 88
З. Каталитические реакции аллилирования «несимметричными» субстратами 93
3.1. Региоспецифичное и стереоселективное аллилирование диметилмалоната на комплексах Pd, Ir и Rh с хиральными фосфитными лигандами 95
З.2. Региоспецифичное 1г-катализируемое аллилирование диметилмалоната в ионной жидкости 117
IV. Экспериментальная часть 121
V. Выводы 130
VI. Литература 131
Приложения 148
Список сокращений
- Металлкатализируемое асимметрическое алкилирование и аминирование «несимметричных» аллильных субстратов
- Pd-Катализируемое аллилирование бензиламина и диметилмалоната метил(пент-3-ен-2-ил)карбонатом
- Pd-Катализируемое аминирование С кольца морфинановых алкалоидов
- Региоспецифичное 1г-катализируемое аллилирование диметилмалоната в ионной жидкости
Введение к работе
Актуальность темы. Разработка эффективных методов асимметрического синтеза является важной и бурно развивающейся областью современной органической химии. Один из наиболее удобных способов получения оптически активных веществ - металлокомплексный катализ с использованием хиральных лигандов. Эффективность катализаторов при этом определяется как природой металла, так и координированными с ним хиральными лигандами. До недавнего времени подавляющее большинство используемых лигандов имели фосфиновую природу. Однако, начиная с 1990-х годов, стремительно возрос интерес к производным фосфористой кислоты. Так, в последнее пятилетие появилось большое число работ в области синтеза Р-моно- и РД-бидентатных фосфитных и амидофосфитных лигандов и их применения в различных асимметрических реакциях. Во многих случаях эффективность таких лигандов оказалась выше, чем традиционных фосфиновых.
Эффективность новых хиральных лигандов в асимметрическом катализе оценивают на модельных реакциях, что одновременно позволяет сравнить новые лиганды с уже известными.
Важным методом образования связей С-С и C-N являются катализируемые комплексами переходных металлов реакции аллилирования (т. н. аллильное алкилирование и аминирование). Большое внимание к этим реакциям связано с тем, что введение в молекулу аллильной группы открывает широкие возможности для дальнейшей функционализации соединения. Кроме того, аллильный фрагмент присутствует в структуре многих веществ, представляющих практический интерес, например, в природных и физиологически активных соединениях.
В отличие от реакций асимметрического гидрирования и сопряженного присоединения, использование хиральных Р-ионо- и Р -бидентатных фосфитных и амидофосфитных лигандов в каталитических реакциях аллильного замещения исследовано в существенно меньшей степени. Поэтому поиск (дизайн) высокоэффективных хиральных фосфитов и амидофосфитов для реакций аллильного алкилирования и аминирования является актуальной задачей.
Цель работы. Данная работа является составной частью совместных исследований, проводимых в ИНЭОС РАН и Рязанском государственном университете и направленных на дизайн новых хиральных лигандов для реакций асимметрического металлокомплексного катализа. Целью работы являлась оценка на модельных реакциях эффективности новых типов хиральных фосфитных и амидофосфитных лигандов для процессов аллильного алкилирования и аминирования, а также выявление факторов, определяющих регио- и стереохимический результат реакций, для дальнейшей оптимизации строения лигандов и условий проведения процессов. Научная новизна и практическая ценность работы. На модельных реакциях аллильного алкилирования и аминирования, катализируемых комплексами Pd, Ir и Rh, протестировано около 50 новых хиральных фосфитных и амидофосфитных лигандов, синтезированных в лаборатории стереохимии сорбционных процессов ИНЭОС РАН и лаборатории координационной химии Рязанского государственного университета, а также комплексы на их основе.
1. Выявлены типы новых хиральных лигандов, перспективные для осуществления регио- и стереоселективного аллилирования в случае симметрично и несимметрично замещенных аллильных субстратов. В частности, показана высокая эффективность фосфитных и диамидофосфитных лигандов с (2і?,55)-3-фенил-1,3-диаза-2 фосфабицикло[3.3.0]октановым, ферроценилиминным и оксазолиновым блоками. 2. Установлено, что в реакциях аллильного алкилирования и аминирования в присутствии одного и того же лиганда асимметрическая индукция более выражена в реакции алкилирования. В реакции аминирования оптический выход продукта обнаруживает явную зависимость от природы Р-донорного центра в лиганде и резко снижается при переходе от диамидофосфитных лигандов к фосфитным. 3. Впервые при сравнении на 3-х металлах (Pd, Ir и Rh) проведено изучение влияния природы переходного металла и типа хирального лиганда на регио- и стереохимию реакций алкилирования несимметрично б замещенных аллильных субстратов, которое показало, что в сочетании с определенным типом лигандов использование Pd-катализа позволяет добиться региоспецифичного образования линейного (ахирального), а 1г-катализа - разветвленного (хирального) продукта замещения. Выявлены структурные особенности хиральных лигандов, способствующие повышению энантиоселективности образования разветвленного продукта.
4. Впервые Ir-катализируемое аллилирование осуществлено в среде ионной жидкости. Показано, что даже при использовании одного из самых доступных Ir-комплексов, [Ir(COD)Cl]2, одной из наиболее распространенных ионных жидкостей, [bmim][BF4], и в нейтральных условиях алкилирование несимметрично замещенного аллильного субстрата протекает региоспецифично с образованием разветвленного продукта.
5. Показана эффективность новых -диамидофосфитов в Pd-катализируемом асимметрическом аллилировании в карборановом ряду, перспективном для получения оптически активных производных карборанов.
6. На примере производного кодеина показана принципиальная возможность использования металлкатализируемых реакций аллилирования для модификации кольца С морфинановых алкалоидов, представляющих интерес для поиска новых лекарственных средств.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на XXI Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Киев, 2003), International conference dedicated to 50 anniversary of A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds "Modern trends in organoelement and polymer chemistry" (Moscow, Russia, 2004), 16th International Symposium on Chirality (New York, USA, 2004).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 4 статьи и тезисы 3 докладов на конференциях.
Металлкатализируемое асимметрическое алкилирование и аминирование «несимметричных» аллильных субстратов
В алкилировании и аминировании ацетата Ша (схемы II и III) с участием лигандов XLVII, XLVIII во многих случаях продукты были получены с оптической чистотой до 99% и с выходами, близкими к количественным. Влияние изменений в оксазолиновом и бифенильном фрагментах данных лигандов было изучено сначала в реакции диметилмалоната с ацетатом Ша. Оказалось, что варьирование заместителя в оксазолине (лиганды XLVIIa-d) не влияет на энантиоселективность. А что касается бифенильной части, то необходимым условием высокого оптического выхода продукта алкилирования является наличие объемных заместителей в орто- и шра-положениях фенильных колец. Так, лиганд XL Vile (не имеющий заместителей в этих положениях) обеспечил лишь ее 42%. Абсолютная конфигурация продукта реакции IV контролируется конфигурацией асимметрического атома в оксазолиновом фрагменте - оба лиганда XLVIIb и XLVIII привели к продукту с оптической чистотой 99%, но с противоположной конфигурацией. В аминировании ацетата Ша бензиламином (схема III) все выявленные закономерности влияния заместителей на оптический выход реакции сохраняются. Высокие значения энантиоселективности были также получены в реакциях диметилмалоната с 1,3-диметилзамещенным субстратом XXIXb (при использовании лиганда XL Vila ее продукта составил 93%) и с циклическим ацетатом XLIX (лиганд XLVIIc привел к продукту с ее 94%).
Этой же группой авторов недавно было опубликовано успешное использование в Pd-катализируемом аллильном алкилировании и аминировании новой группы фосфито-фосфорамидитных лигандов La-d и Lla-d [47], являющихся производными D-ксилозы. Известно, что такие лиганды, т.е. на основе легко доступных природных углеводов, являются очень перспективными в различных каталитических асимметрических реакциях [48].
В стандартной реакции диметилмалоната с ацетатом Ша (схема II, растворитель СН2СІ2, Pd/L =l/2.2) лиганды La,b и Lla-c позволили получить продукт алкилирования с умеренной оптической чистотой, а наилучший результат (выход продукта составил 89%, ее 98%) был достигнут с использованием лиганда Ld. В реакции аминирования (бензиламином) субстрата Ша (схема III) лиганд Ld также оказался наиболее эффективным, обеспечив высокий выход продукта с оптической чистотой 97%. Кроме того, лиганды были протестированы и в реакциях алкилирования (схема II) с аллильными субстратами XXIXb и XLIX, где их использование привело к соответствующим продуктам также с высокими значениями энантиомерного избытка - 84% (в присутствии лиганда Lid) и 85% (в случае Lla).
Также недавно группой К.Н. Гаврилова для Pd-катализируемых реакций аллильного замещения (алкилирования, аминирования, сульфонилирования) впервые предложены ионные Р-монодентатные лиганды - фосфиты LIIa,b (на основе (5)-BINOL a) и диамидофосфиты LHIa-c [49, 50] с фрагментами имидазолиевых ионных жидкостей (Ь,с) или кватернизованного аминоспирта (а).
В алкилировании (диметилмалонатом) 1,3-дифенилаллилацетата Ша (схема II) и его аминировании (ди-и-пропиламином) (схема III) лиганды LIIa,b оказались неэффективны, в отличие от сульфонилирования (пара-толуолсульфинатом натрия), где катионный палладиевый комплекс с лигандом LHb привел к наилучшему на сегодняшний день результату {ее 99%) для данной реакции при использовании моно- и бидентатных лигандов [49]. Напротив, как в алкилировании, так и аминировании (и пирролидином, и ди-я-пропиламином) ацетата Ша лиганды LIIIa-с, содержащие вместо бинольного .Р-хиральный диамидофосфитный фрагмент, привели к соответствующим продуктам с очень высокими значениями энантиомерного избытка. Так, в алкилировании (схема II) максимальный оптический выход продукта составил 93% при использовании лиганда LHIb (в СНгСЬ, Pd/L =l/2, 48 ч), в аминировании пирролидином ее до 90% обеспечили лиганды LIIIa,b (в ТГФ, Pd/L =l/2, 48 ч).
Pd-Катализируемое аллилирование бензиламина и диметилмалоната метил(пент-3-ен-2-ил)карбонатом
В настоящей работе исследовались асимметрические реакции замещения в аллильной системе аллилкарбонатов и аллилацетатов под действием С- и N-нуклеофилов, катализируемые комплексами Pd, Rh и Ir с новыми типами хиральных фосфитных и амидофосфитных лигандов. В качестве нуклеофилов использовались анионы эфиров малоновой кислоты (реакция аллильного алкилирования) и бензиламин (реакция аллильного аминирования). Реакции с участием именно этих нуклеофилов и аллильных субстратов являются стандартными для оценки эффективности каталитических систем в реакциях аллилирования. Поэтому их использование позволяет не только оценить эффективность каталитической системы, но и сравнить полученные результаты с работами других авторов, открывая тем самым возможность для более глубокого анализа изучаемых процессов и поиска более широких закономерностей.
Поскольку каталитический цикл реакций аллилирования представляет собой сложный многостадийный процесс (см. лит. обзор), включающий и равновесные стадии, итоговый регио- и стереохимический результат реакции зависит от соотношения скоростей отдельных стадий. В частности, решающее значение имеет динамическое поведение аллильного лиганда в промежуточном комплексе, образующемся в результате стадии окислительного присоединения. Регио- и стереохимия продукта будет определяться соотношением скоростей отдельных стадий указанного динамического процесса и скоростей атаки нуклеофила на эти интермедиаты, т. к. именно от этого соотношения зависит то, какая из стереодискриминирующих стадий каталитического цикла в итоге окажется определяющей. А поскольку условия проведения каталитической реакции (природа металла, лиганда, нуклеофила и основания, температура, растворитель, наличие тех или иных добавок) оказывают влияние на скорости отдельных стадий процесса (причем в разной степени), все эти факторы могут влиять на строение и оптическую чистоту продукта. Именно этими обстоятельствами мы руководствовались при выборе модельных реакций и условий их проведения. Для выбранных условий нами выявлялись наиболее перспективные типы новых хиральных фосфитных и амидофосфитных лигандов, строение которых далее оптимизировалось на основании полученных экспериментальных данных.
В качестве катализаторов в работе использовались как готовые комплексы переходных металлов с хиральными лигандами, так и (в большинстве случаев) каталитические частицы, полученные in situ из доступного ахирального комплекса металла и соответствующего хирального лиганда с помощью реакции обмена лигандов. Все исследованные лиганды и готовые комплексы с ними были синтезированы и охарактеризованы в лаборатории стереохимии сорбционных процессов ИНЭОС РАН и лаборатории координационной химии Рязанского государственного университета.
В связи с большим числом проведенных в работе каталитических экспериментов, некоторая часть которых не дала перспективных, на наш взгляд, результатов, в настоящем разделе диссертации представлены не все полученные данные, а те из них, которые позволяют выявить определенные закономерности и тенденции, представляющие интерес для асимметрического синтеза. В полном объеме полученные нами результаты представлены в Приложениях 1-7.
На первом этапе работы мы подробно исследовали Pd-катализируемые реакции аллильного алкилирования и аминирования с участием симметрично замещенных аллильных субстратов (схема 1). Помимо изучения влияния структурных параметров лиганда, на данном этапе нас интересовали «чувствительность» реакций аллилирования к природе нуклеофила и влияние объема заместителей в аллильном субстрате, растворителя, соотношения Pd/L* на стереохимический результат процесса.
Очевидно, что использование субстратов, содержащих одинаковые заместители R в положениях 1 и 3 аллильной системы, делает возможную в ходе реакций аллильную перегруппировку вырожденной, что снимает проблему региоселективности процесса. Традиционно в модельных исследованиях применяются соединения с R = Me, Ph. Поскольку субстраты с более объемными Ph-заместителями позволяют получать продукты с большим оптическим выходом, их чаще всего и выбирают. Однако их использование в тех случаях, когда оптическая чистота образующихся продуктов оказывается достаточно высокой, не дает возможности оценить влияние каждого из подлежащих изучению факторов на энантиоселективность процессов. Поэтому мы в качестве модельных субстратов использовали как широко применяемый 1,3-дифенилаллилацетат (2), так и «нетрадиционный» метил(пент-3-ен-2-ил)карбонат (1). Использование последнего, который является трудно оптимизируемым субстратом (с точки зрения получения высоких ее), позволяет, на наш взгляд, оценить вклад факторов, влияние которых мало заметно для 1,3-дифенилзамещенных субстратов, например, влияние природы нуклеофила.
В первую очередь для исследования влияния природы нуклеофила на энантиоселективность реакции аллилирования в присутствии одного и того же хирального лиганда нами были взяты Р,Л^-бидентатные лиганды, содержащие ферроценилиминный фрагмент и фосфорный донорный центр на основе 2,6-диметилфенола (лиганд 6) и BINOL'a (лиганды 7 и 8). Как было ранее показано в нашей лаборатории, лиганды этого типа в реакции алкилирования 1,3-диметилзамещенного аллильного субстрата оказались наиболее эффективными стереоиндукторами [38].
Pd-Катализируемое аминирование С кольца морфинановых алкалоидов
Химическая модификация кольца С морфинановых алкалоидов, содержащего аллильный фрагмент, является одним из основных способов получения различных представителей этого важного класса фармакологически активных соединений с целью поиска новых лекарственных средств (анальгетиков, антагонистов опиоидных рецепторов и др.) с повышенной продолжительностью эффекта и селективностью действия и пониженным уровнем нежелательных побочных эффектов. В связи с этим, чрезвычайно актуальной является задача поиска как новых методов регио- и стереоселективного синтеза в ряду этих соединений, так и способов введения в молекулу возможно более широкого набора заместителей и функциональных групп.
До сих пор различными авторами для этой цели применялось, в частности, классическое нуклеофильное замещение в аллильной системе производных кодеина и морфина, сопровождающееся неконтролируемой аллильной перегруппировкой (то есть замещением либо в положении 6, либо 8) и образованием продуктов с а-, либо -ориентацией входящего заместителя. В настоящей работе мы попытались в Pd-катализируемом варианте осуществить аминирование аллильной системы кольца С. В этой связи необходимо отметить, что аминогруппа является одним из наиболее важных фармакофоров.
В качестве субстрата нами был выбран 6/?-хлор-6-дезоксикодеин (35) (схема 3). Для оценки пригодности различных типов лигандов для этого процесса реакция аминобензилирования 6/?-хлор-6-дезоксикодеина была проведена нами сначала в ахиральном варианте. В присутствии катализаторов, приготовленных in situ из комплекса [Pd(rj -А11)С1]2 и Р-лигандов - 1,2-бис(дифенилфосфин)этана (dppe, Pd/L=l/1) и Р(ОгВи)з (Pd/L=l/2) - реакция в СНгСЬ шла чрезвычайно медленно. Через 2 месяца методом ТСХ в реакционных смесях видны лишь следы нескольких продуктов.
Использовав в качестве лиганда Р -монодентатный диамидофосфит 21 (схема 3), нам удалось заметно ускорить реакцию, хотя и в этих условиях она продолжала оставаться весьма медленной. После проведения реакции в течение 3 недель из реакционной смеси было выделено два основных продукта 36 и 37, образовавшихся примерно в равных количествах. Оказалось, что реакция замещения действительно протекает регио- и стереоселективно и из четырех теоретически возможных продуктов замещения образуется всего один, а именно 8яг-изомер 36. Положение и оринтация заместителя при атоме С(8) установлены на основании данных
ПМР-спектра этого соединения (рисунок 1), которые свидетельствует о присутствии кратной углерод-углеродной связи в положении С(6)=С(7). а-Ориентация бензиламиногруппы у атома С(8) при этом следует из величины константы спин-спинового взаимодействия (КССВ) JH(7),H(8) = 4,9 Гц, которая указывает на величину двугранного угла Н(7)-С(7)-С(8)-Н(8), близкую к 0. Это соответствует / -ориентации водородного атома Н(8), из чего автоматически вытекает «-ориентация 8-бензиламиногруппы. В то время как в случае «-ориентации водородного атома Н(8) значение двугранного угла Н(7)-С(7)-С(8)-Н(8) составило бы около 90, что выразилось бы в значительно меньшей величине вицинальной КССВ 3«/щ7),н(8) (около 1-2 Гц) [100].
Необходимо отметить, что целевая реакция кросс-сочетания с участием 35 сопровождается побочной реакцией элиминирования, приводящей к образованию 6-деметокситебаина 37.
Попытки повысить скорость нуклеофильного замещения, заменив нейтральный амин на какой-нибудь стабилизированный карбанион (например, тот же анион диметилмалоната), нами не предпринимались, т. к. реакции производных кодеина со стабилизированными карбанионами ранее уже были описаны и протекают они стерео- и региоселективно [100].
Региоспецифичное 1г-катализируемое аллилирование диметилмалоната в ионной жидкости
Оказалось, что в этих условиях реакция аллильного алкилирования протекала также региоспецифично с образованием разветвленного региоизомера 48 (выход 78%), но продукт представлял собой рацемат (таблица 16, строка 3). Аналогичный результат был получен и с использованием готового комплекса [Ir(COD)(L )]+Cl" (L =62, строка 4). Любопытно, что при этом выход продукта составил всего 13%.
Так как известно, что ИЖ, подобные [bmim][BF4], содержащие в положении 2 имидазолиевого цикла достаточно кислый атом водорода, способны образовывать с переходными металлами в присутствии основания карбеновые комплексы [105], можно было предположить, что истинным катализатором во всех этих случаях являлся ахиральный карбеновый комплекс, образовавшийся из исходного 1г-комплекса и ИЖ. Чтобы исключить такую возможность, реакция в присутствии каталитической системы [Ir(COD)Cl]2/2(62) была проведена в ИЖ, не способной образовывать карбеновых комплексов, - тетрафтороборате 1-бутил-2,3-диметилимидазолия [bdmim][BF4]. Но и в этом случае продукт 48 представлял собой рацемат (строка 5). Это свидетельствует о том, что хиральный лиганд 62, позволявший в CH2CI2 получать оптически активный продукт 48, оказался неэффективным асимметрическим индуктором при проведении Ir-катализируемой реакции в ИЖ. В подтверждение этого, в Rh-катализируемой реакции в ИЖ лиганд 62 действительно работает как хиральный индуктор, хотя и малоэффективный - гг 6% (строка 6). Однако его эффективность низка и в CH2CI2 - ее 17% (строка 7).
Дальнейшие исследования показали, что комплекс [Ir(COD)Cl]2 и сам успешно катализирует реакцию диметилмалоната с данным аллильным субстратом в ИЖ ([bmim][BF4]), приводя к региоспецифичному образованию разветвленного продукта 48 (строка 8), причем без снижения выхода даже в отсутствие основания (строка 9). Это выгодно отличается от проведения данной реакции в хлористом метилене, где при катализе без основания выход продукта 48 значительно ниже (25%, строка 11), чем с его добавлением (85%, строка 12). Кроме того, оказалось, что реакция с [Ir(COD)Cl]2 в ИЖ без основания протекает только с рацемическим 1-(/?-хлорфенил)замещенным аллильным субстратом 47. А в случае с региоизомерным ему линейным субстратом - метил[3-(р-хлорфенил)проп-2-енил]карбонатом (59) - через тот же промежуток времени продуктов аллилирования обнаружено не было (ср. строки 9 и 10).
Таким образом, осуществленный нами первый пример [106] 1г-катализируемой реакции аллилирования в одной из самых доступных и дешевых ИЖ - [bmim][BF4] - показал, что в данной среде можно достигнуть региоспецифичного образования разветвленного продукта замещения из \-{р-хлорфенил)замещенного карбоната даже при использовании в качестве катализатора одного из самых доступных иридиевых комплексов -[Ir(COD)Cl]2, причем в нейтральных условиях, что важно для возможной рециклизации процесса.
Данная реакция вполне удовлетворяет принципам так называемой «зеленой» химии, т. е. подхода, ориентированного на создание процессов, оказывающих минимальное негативное воздействие на окружающую среду.
Использованные в работе хиральные лиганды и комплексы с ними были синтезированы и охарактеризованы в лаборатории стереохимии сорбционных процессов ИНЭОС РАН и лаборатории координационной химии Рязанского государственного университета; синтез этих соединений описан в работах [24, 44, 107]. Все реакции проводили в атмосфере сухого аргона в абсолютных растворителях. ТГФ и эфир кипятили над Na-кетилом бензофенона до образования устойчивой синей окраски, после чего перегоняли; СН2С12 кипятили над Р2О5 в течение 3 ч, после чего перегоняли. Бензиламин кипятили над КОН в течение 1 ч с последующей перегонкой. ИЖ перед использованием высушивали в вакууме (1 мм рт. ст.) при 60С в течение 1 ч. Контроль за ходом реакции осуществляли на пластинках Silufol UV 254; визуализацию хроматограмм проводили освещением УФ-лампой или выдерживанием пластинок в парах йода в течение 5-15 минут с последующей обработкой пластинки водой либо без таковой. Исходные металлокомплексы и реагенты синтезировали согласно известным методикам: [Pd( -All)Cl]2 [108], [Ir(COD)Cl]2 [108], [Rh(COD)Cl]2 [109], 1,3-дифенилпроп-2-енилацетат (2) [ПО], метил(проп-2-енил)карбонат [14], 28 [98], 38, 47 и 59 [111].
