Содержание к диссертации
Введение
1. Стохастические системы с накоплением повреждений 19
1.1. Обзор математических моделей накопления повреждений.. 19
1.2. Описание процесса накопления повреждений в виде монотонного дифференцируемого процесса 24
1.3. Оценки вероятности пересечения криволинейной границы и вероятности больших уклонений для монотонного процесса специального вида 28
1.4. Оценка вероятности разрушения в системе с отрицательной обратной связью 34
2. Анализ систем с накоплением повреждений в задачах с разладками 39
2.1. Стохастическое описание спонтанного рассасывания опухолей 39
2.2. Аппроксимация для процесса размножения и гибели, порождаемого событиями пересечений границы процессом накопления повреждений 41
2.3. Оценка адекватности и результаты моделирования 47
3. Идентификация системы с накоплением повреждений 49
3.1. Идентификация системы с накоплением повреждений с помощью минимизации целевой функции 49
3.2. Анализ зависимости решения оптимизационной задачи от вида процесса накопления повреждений 54
4. Оптимальное управление в системе с накоплением повреждений 57
4.1. Система антиоксидантно-иммунного компромисса 57
4.2. Определение оптимального уровня антиоксидантов методом имитационного моделирования 61
4.3. Управление продолжительностью жизни и частотой возникновения опухолей эндогенными катализаторами окисления 64
4.4. Анализ математической и имитационной моделей 67
Выводы и заключение 71
- Описание процесса накопления повреждений в виде монотонного дифференцируемого процесса
- Аппроксимация для процесса размножения и гибели, порождаемого событиями пересечений границы процессом накопления повреждений
- Анализ зависимости решения оптимизационной задачи от вида процесса накопления повреждений
- Анализ математической и имитационной моделей
Введение к работе
Актуальность темы. Накопление повреждений в процессе
функционирования происходит в любых системах и конструкциях, в том числе и в живых организмах. Однако адекватные математические описания для процесса накопления повреждений разработаны в основном в случае механических систем и материалов (см., например, Дж. Богданофф1, Е.С. Переверзев2 и др.). И непосредственно при исследовании биологических объектов, очевидно, применяться не могут.
Любой биологический объект состоит из множества саморегулируемых подсистем (связанных друг с другом), на которые влияют случайные внешние и внутренние факторы. Отличительной особенностью живого организма является то, что в нем существуют многоуровневые системы репарации. И накапливаются не все повреждения, а только те, с которыми не справляются эти системы репарации.
Вообще, в последние годы наблюдается быстрое развитие биокибернетики (см., например, А.А. Романюха3, А.А. Бутов4 и др.). Тем не менее, на сегодняшний день недостаточно исследованы системы, адекватно описывающие накопление повреждений в биологических объектах.
В связи с этим актуальным является построение и исследование математических конструкций, позволяющих учитывать накопление повреждений в системах с автоматическим регулированием и механизмами репарации. Важной спецификой изучения подобных систем является то, что некоторые подсистемы включаются (начинают работать) только при достижении уровнем повреждений задаштых пороговых значений. Таким образом, возникает необходимость в исследовании систем с разладками, в которых моменты разладок определяются, в частности, достижением процессом накопления повреждений определенных пороговых значений. Задачи о разладке основываются на гипотезах о структурных изменениях в системе или качественных изменениях в величинах ее параметров. Классическая задача с разладками сформулирована еще в 60-е годы (Вальд5 А., Ширяев6 А.Н.). На
1 Богданофф Дж., Козин Ф. Вероятностные модели накопления повреждений //М.:Мир, Пер. с англ.
1989,344 с.
2 Переверзев Е.С. Модели накопления повреждений в задачах долговечности // Киев: Наук, думка, 1995,
358 с.
3 Романюха АА, Руднев С.Г. Вариационный принцип в исследовании противоинфекционного
иммунитета на примере пневмонии //Математическое моделирование, т. 13, №8,2001, стр. 65-84.
4 ButovAA., Volkov М.А., Anisimov V.N., Sehl ME., Yashin A.I. A model of accelerated aging induced by 5-
bromodeoxyuridine//Biogerontology3 (3),2002,pp. 175-182.
1 Вальд А. Последовательный анализ, пер. с английского.-М., I960.
И--
J Ширяев А.Н. Статистический последовательный анализ.-М., |9^ажч НАЦИОНАЛ ЬН АЛ 1
сегодняшний день развитие этой задачи отражено в работах Николаева7 М.Л., Мазалова8 В.В. и др. Кроме этого, во многих случаях непосредственное измерение уровня повреждений невозможно, поэтому приходится использовать косвенные методы. На первом этапе естественным образом возникает задача идентификации системы с накоплением повреждений. В случае механических систем чаще всего рассматриваются три вида кривых накопления повреждений (выпуклые вниз, линейные и выпуклые вверх)9. Информация о принадлежности к одному из этих классов позволяет на следующем этапе осмысленно выбрать наиболее соответствующее описание для процесса накопления повреждений. Поэтому актуальным является построение и обоснование методов идентификации (отнесения к одному из трех классов) систем с накоплением повреждений.
Цель работы. Целью работы является исследование систем, в которых накопление повреждений представляется в виде монотонного дифференцируемого процесса. Такое описание позволяет в естественных терминах рассматривать накопление повреждений в системах с автоматическим регулированием (например, гомеостатических системах живых организмов). Целью работы также является анализ систем с разладками, в которых их моменты определяются, в частности, достижением процессом накопления повреждений определенных пороговых значений. Кроме этого, целью работы является построение и обоснование способов идентификации систем с накоплением повреждений.
Методы исследований. В диссертационной работе используются описания систем в семимартингальных терминах. При доказательстве основных теоретических результатов применяются методы замены меры и случайной замены времени, а также приемы из работ Р.Ш. Липцера и А.Н. Ширяева10, А. А. Новикова11, АА Бутова12. При построении компьютерных моделей используются элементы теории разностных схем. Настройка неизвестных параметров проводится с использованием методов оптимального оценивания.
7 Николаев М.Л. Задача о «сбое» стохастической последовательности // Обозрение прикладной и
промышленной математики - том 9. вып.-1, М.:ТВП, 2002, с. 128.
8 Мазалов В.В., Домбровский Ю.А., Перрин Н. Теория оптимальной остановки: приложения к экологии
поведения // Обозрение прикладной и промышленной математики. Серия «Математические методы в
экологии» -том 1, вып.-б, М.:ТВП, 1994, с. 893-900.
9 Chao М.Т. Degradation Analysis and Related Topics: Some Thoughts and a Review // Proc. Natl. Sci. Counc.
ROC(A), 1999, Vol. 23, JV5, pp. 555-566.
10 Липцер Р.Ш., Ширяев A.H. Об абсолютной непрерывности мер, соответствующих
процессам диффузионного типа, относительно винеровской//Изв. АН СССР, сер. матем., 1972, тЗб, в.4, стр. 874-889.
Новиков АА. О времени выхода сумм ограниченных случайных величин из криволинейной полосы // Теория вероятностей и ее применения, 1981, т.26, в.2, стр. 287 - 301.
12 Бутов А.А., Арбеев К.Г., Яшин А. И. К вопросу о применении оценок вероятностей пересечения границ случайными процессами в моделях страхования // Препринт института им. Макса-Планка, Росток, 2001, 19 с.
Достоверность результатов. Достоверность результатов обеспечивается строгостью постановок задач и математических методов их решения.
Научная повизна. Все основные результаты настоящей диссертации являются новыми. Доказаны новые теоремы об оценках вероятности пересечения криволинейной границы и вероятности больших уклонений для монотонного процесса накопления повреждений специального вида. Доказана теорема, об оценке вероятности разрушения в системе с отрицательной обратной связью. Предложен новый способ идентификации систем с накоплением повреждений на основе оптимизации целевой функции. Получена аппроксимация для процесса размножения и гибели, порождаемого событиями пересечений границы процессом накопления повреждений.
Теоретическая и практическая значимость. Диссертация имеет теоретический характер. На основе полученных теоретических результатов построены математические и компьютерные имитационные модели смертности живых организмов, которые адаптированы к экспериментальным данным, что отражает практическое применение результатов диссертационной работы при моделировании систем в биологии, медицине, экологии. Кроме этого, полученные результаты могут быть использованы при исследовании механических систем, в которых возможен ремонт или замена подсистем и механизмов.
Основные положения, выносимые на защиту. На защиту выносятся следующие основные положения:
Теоремы об оценках вероятности пересечения криволинейной границы и вероятности больших уклонений для монотонного процесса накопления повреждений специального вида.
В системе с автоматическим регулированием получена оценка вероятности разрушения.
Разработан способ идентификации системы с накоплением повреждений на основе оптимизации целевой функции.
Получена аппроксимация для процесса размножения и гибели, порождаемого событиями пересечений границы процессом накопления повреждений.
Найдено оптимальное управление в системе с накоплением повреждений, обеспечивающее максимум средней продолжительности жизни в популяции.
Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: VIII-XI Всероссийские школы-коллоквиумы по стохастическим
методам (г. Самара 2001 г., г. Ростов-на-Дону 2002 г, г. Петрозаводск
2003 г., г. Сочи 2003 г., г. Кисловодск 2004 г.)
Международный семинар в Институте демографических исследований
Макса-Планка (Германия, г. Росток 2001 г.)
V Международная конференция «Математическое моделирование
физических, экономических, технических, социальных систем и
процессов» (Ульяновск: УлГУ, 2003 г.)
ГХ-ХІ ежегодные научные конференции молодых ученых Ульяновского государственного университета (г. Ульяновск 2000-2003 гг.)
Исследования проводились при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 01-01-00735,2001-2003).
Личный вклад. Постановка задач осуществлялась научным руководителем профессором Бутовым А.А. Теоретические положения и доказательства всех теорем и утверждений получены автором самостоятельно. Также самостоятельно проведены исследования моделей и анализ результатов, сделаны выводы.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, их список помещен в конце автореферата.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и заключения, списка литературы из 85 наименований источников отечественных и зарубежных авторов, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 93 страницы.
Описание процесса накопления повреждений в виде монотонного дифференцируемого процесса
В качестве базовой предлагается система, где разрушение наступает в результате пересечения границы процессом накопления повреждений. Существуют два основных подхода для описания процесса накопления повреждений [56]. При первом подходе сначала пишутся выражения и формулы, и после этого анализируется соответствие их экспериментальным данным. При втором подходе, делается попытка теоретического объяснения и получения теоретических результатов, предсказывающих поведение модели. Предлагаемая ниже модель накопления повреждений в биологических системах основана на предположениях современных теорий старения [42], [65]-[66], предполагающих, что ключевую роль играют свободные радикалы, образующиеся в процессе метаболизма. При этом отмечается, что необратимые повреждения (которые как раз и накапливаются) в основном происходят тогда, когда превышаются критические (для системы нейтрализации свободных радикалов) значения некоторых физиологических параметров. 2. Перейдем к математическому описанию процесса накопления повреждений. Сначала рассматривается простая модель со стандартным винеровским процессом. Пусть на стохастическом базисе (fi, F, F = (F,)ri0,P) с обычными условиями Деллашери [13], [75] задан стандартный винеровский процесс W = (Wt)t $. Для произвольной константы а 0 рассмотрим неубывающий дифференцируемый процесс где 1(-) — индикаторная функция. Определим первый момент пересечения монотонным процессом X = (Xt )feQ криволинейной границы p(t) О как момент остановки Исследование распределений такого рода моментов представляет большой интерес с теоретической точки зрения. Впервые существенные результаты в этом направлении были получены А.А. Новиковым [24]. Для монотонных сингулярных процессов определенного вида семимартингальными методами результаты получены А. Н. Ширяевым и Г. Пескиром [79]. Для монотонных абсолютно непрерывных процессов результаты получены А.А. Бутовым [5]. Конечно же, реальные системы должны описываться многомерными процессами, и для них существует не одна критическая граница, а некоторая сложная граница допустимой области.
Однако необратимые нарушения зачастую происходят при пересечении некоторой одной основной критической границы. Оценки вероятностей пересечения постоянной границы процессом вида (1.8) получены А.А. Бутовым [6]. Случай, когда в (1.8) вместо винеровского процесса стоит процесс Y = (Yt )а0 с Yt = Wt + ft, где ft детерминированная функция, удовлетворяющая при всех 7 0 условиям [16]. Используя приемы из работ [5]-[6], удалось обобщить результаты для достаточно широкого класса криволинейных границ (см. теорему 1.1 главы 1), а также получить оценку вероятности больших уклонений (см. теорему 1.2 главы 1). Важный для прикладных целей анализ накопления повреждений в гомеостатических системах проведен в параграфе 1.4 главы 3. Следующим обобщением (1.8) является процесс X (Xt J o вида где Y = (Y()17L0 - гауссовский процесс со стохастическим дифференциалом стационарности, для среднего значения получаем Таким образом, данная конструкция может быть использована в случае линейного «в среднем» вида экспериментальных кривых накопления повреждений (см. рис. 1.1). Для получения модели с другим поведением «в среднем» рассматривается также процесс X = (Xt )( Q вида где fg - некоторая детерминированная монотонная функция. Выбор функции /г позволяет учесть требования для среднего значения процесса X, поскольку 4. Существуют системы [42], в которых накопление повреждений зависит от текущего уровня повреждений. Для системы такого типа рассмотрим процесс X = (Xt )t $ вида Для момента разрушения т = inf y:t 0, Xt X j, Хкг Хй (т.е. разрушение системы наступает при превышении уровнем повреждений критического порога Хкг)ъ силу (1.12) получаем, что Таким образом, асимптотическое поведение вероятности Р(г І) можно получить из соответствующих результатов для процессов вида (1.8), (1.10). 5. Для процесса X = где (Yt)+ = тах{Г/,0}, результаты можно получить аналогичным образом из оценок для процессов вида (1.8), (1.10). Действительно, рассмотрим следующую цепочку Итак, представление процесса накопления повреждений с помощью одного из выражений, представленных в (1.10)-(1.12), позволяет, с одной стороны, учесть экспериментальные данные о форме траекторий процесса Х а с другой, выразить процесс накопления повреждений через параметры (в многомерном случае) соответствуюыщх физиологических характеристик У, / = 1..и. При этом учитывается существование пороговых для этих характеристик значений, при превышении которых, только и происходит накопление повреждений. 1. Для процесса накоплений повреждений X = (Xt) 0 вида (1.8) получены оценки вероятности пребывания ниже неотрицательной границы p(t), обобщающие результаты [б].
Перечислим условия, налагаемые на неотрицательную функцию q (t): 3) существует момент времени /( 0 такой, что при t 7, p(t) S 0. Справедлива следующая Теорема 1.1. Для каждой функции (p(t), удовлетворяющей условиям 1)-3), и процесса X = (Xt)t $ из (1.8) существует свой момент времени t0 = tb(8, а), такой что для всех t t0 верна двусторонняя оценка Замечание. Заметим, что оценка из теоремы 1.1 асимптотически неулучшаемая, поскольку \\mc2(8,a) = cv При условии а-» О значение 4джП Доказательство теоремы представлено в пункте 2 данного параграфа. Рассмотрим теперь оценку для вероятности больших уклонений для процесса X = (Xt)t 0 вида (1.8), полученную с помощью метода замены времени. Пусть неубывающая функция y/{t) такова, что для всех / 0 1 y/{t) 0. Справедлива следующая В настоящем параграфе рассматривается вероятностная модель накопления повреждений в системах с автоматическим регулированием. Решается задача определения нижней оценки вероятности разрушения в системе с отрицательной обратной связью. Здесь предполагается, что параметры системы испытывают случайные возмущения, но в среднем остаются постоянными (в качестве таких случайных возмущений рассматривается процесс типа Орнштейна-Уленбека). Для произвольной константы а 0 рассматривается неубывающий дифференцируемый процесс X = (Xl)t (t вида (1.10) с У0=0. Определим для числа Ь 0 первый момент пересечения процессом Xt = \l{Ys d)ds границы b как t момент остановки ть = inf(f: t О, JI(YS d)ds b). Имеет место следующая Теорема 1.3. Для процесса X = (Xt J Q из (1.10) с У0 = 0 и момента остановки rb при любом t b справедливо неравенство Доказательство теоремы представлено в пункте 2 данного параграфа. Замечание. Как и нижняя оценка в теореме 1.1 оценка в теореме 1.3 не зависит от параметра а. Вопрос о зависимости ответа от параметра а остается открытым. Некоторую информацию может дать следующая грубая оценка. Пусть задан произвольный стандартный винеровский процесс = (ЖД о Рассмотрим неубывающий дифференцируемый процесс X = {Х()&0 с X, = \l{Ws a)ds, z = inf{t:t 0,X( b}, b 0. Теорема 1.4. Существует положительная константа с0 такая, что для всех t maxc0a , b\ для момента остановки г имеет место оценка Замечание. Для с0 справедливо неравенство 0,66 с0 0,67. Доказательство теоремы представлено в пункте 2 данного параграфа.
Аппроксимация для процесса размножения и гибели, порождаемого событиями пересечений границы процессом накопления повреждений
Численность популяции раковых клеток в момент времени t снова обозначим N = (Nt ), 0: N, = - точечные процессы, определяемые компенсаторами Ас = \fiNsds, опухоли. Пусть начальное число раковых клеток Исследуется возможность аппроксимации численности раковых клеток /У = (Nt ), 0 для трех различных определений момента (разладки) т — начала рассасывания опухоли: r = mf{f :t 0,Xt XKp}t где Xt — процесс предварительного накопления повреждений в мембранах раковых клеток; r = mf{t:t 0, N" nA], Д 1 и r = inf{r:f 0, N" f(n)&}, где f(n)/n — 0, п — оо. Опишем эти конструкции подробнее. Первый случай. Момент начала рассасывания опухоли (момент разладки) определяется как r = mf{t:t 0,Xt Хкр] где Х( - процесс предварительного накопления повреждений в мембранах раковых клеток. При этом предполагается, что значение Х( не зависит от численности раковых клеток N = (Nt ), 0. Второй случай. Рассматривается последовательность моментов г" = inf{t: t О, N" лД}, Д 1. То есть, предполагается, что для наступления момента рассасывания опухоли необходимо определенное число удвоений популяции раковых клеток. Такую ситуацию имеет смысл учитывать, если предполагать, например, что активировавшиеся клетки иммунной системы влияют на свойства мембран раковых клеток при делении последних. Третий случай. Принимается во внимание возможность, что момент начала рассасывания опухоли определяется как 2. Процесс численности популяции раковых клеток в момент времени t во всех трех случаях в силу (2.3) задается как N?=n + A?-D?, где точечные процессы А" и D" определяются компенсаторами A" = \{3N"ds и D" = \yN"I(s z)ds с р 0, у 0 . При этом, во втором и третьем случаях х зависит от п. Введем в рассмотрение нормированный процесс ,n=(?rLo с В приведенных выше обозначениях справедливы следующие теоремы 2.2- 2.4 о поведении нормированных процессов числа клеток (доказательства теорем приведены в пункте 3 настоящего параграфа). Теорема 2.2. Пусть т - inf{/: t О, Х( Хкр}. Тогда для любого t 0 имеет место сходимость где dqt=(j3- yi{t T))qtdt, q0 = 1. Теорема 2.3. Пусть т = т(п) = inf{f: t О, Nt лД}, Л 1. Тогда для любого t 0 имеет место сходимость где dq( =(/3-?f(t T0))qtdt, q0=\, 0= - Теорема 2.4. Пусть т = т(п) = inf{f :t 0,Nt Д«)Д} с fin) In - 0, и — оо. 7Ъге)а для любого t 0 имеет место сходимость 3. Доказательство теоремы 2.2. Из определения (2.4) q" =\ч"\ 0 и выражений для компенсаторов процессов А? и D" вытекает, что где М" ={М"1 0 — локально квадратично интегрируемый мартингал с квадратическои характеристикой Таким образом, при t T и по стохастическому аналогу неравенства Грону ола-Беллмана [18] Проверим, что в (2.7) sup Л/;—!-»0, «-»oo. Чтобы показать это, достаточно заметить [18], что \Мп\ 0, п— о. В самом деле, в силу (2.6) и неравенства Чебышева Теорема 2.2 доказана.
Доказательство теоремы 2.3. Аналогично доказательству теоремы 2.2 получим И по стохастическому аналогу неравенства Гронуола-Беллмана Доказательство теоремы 2.4. Доказательство аналогично доказательству теоремы 2.3. Оценим модуль разности \q" — q\. И по стохастическому аналогу неравенства Гронуола-Беллмана 2.3. Оценка адекватности и результаты моделирования Для реализации и анализа представленной модели спонтанного рассасывания опухоли была разработана компьютерная программа. В качестве основы для написания вычислительного алгоритма выбран язык программирования Borland C++ версии 5.02 (основные моменты численных алгоритмов представлены на Листинге 1 в Приложении 1). Параметры модели настраиваются исходя из априорных физиологических данных и условий биологического эксперимента. Используя результаты предыдущего параграфа (см. теорему 2.2) и данные о динамике изменения веса опухоли, удалось оценить (методом наименьших квадратов) значения коэффициентов Р и у. Значения параметров модели представлены в Таблице 1 из Приложения 2. На рисунке 2.1 представлены экспериментальные данные для динамики изменения веса раковой опухоли в контроле (WT) и опытной группе (SR). По горизонтальной оси отмечено число дней после инъекции раковых клеток, по вертикальной - вес опухоли в граммах. Рис. 2.1. Экспериментальные данные для типичной динамики изменения веса раковой опухоли у мышей в контроле (WT) и опытной группе (SR) после инъекции раковых клеток. По горизонтальной оси отмечено число дней после инъекции раковых клеток, по вертикальной - вес опухоли в граммах, [58]. Соответственно, на рисунке 2.2 представлены типичные модельные кривые для веса раковой опухоли в контроле (WT) и опытной группе (SR), согласующиеся с экспериментальными данными. Рис. 2.2. Модельные кривые типичной динамики изменения веса опухли мышей в контроле (WT) и опытной группе (SR) после инъекции 2 10 раковых клеток. По горизонтальной оси отмечено число дней после инъекции раковых клеток, по вертикальной — вес опухоли в граммах. Глава 3. Идентификация системы с накоплением повреждений Во многих случаях непосредственное измерение уровня повреждений невозможно, поэтому приходится использовать косвенные методы. На первом этапе естественным образом возникает задача идентификации системы с накоплением повреждений. В случае механических систем чаще всего рассматриваются три класса кривых накопления повреждений (выпуклые вниз, линейные и выпуклые вверх). Информация о принадлежности к одному из этих классов позволяет на следующем этапе осмысленно выбрать наиболее соответствующее описание для процесса накопления повреждений.
В данной главе предлагается один косвенный способ идентификации (отнесения к одному из трех классов) системы с накоплением повреждений. 3.1. Идентификация параметров процесса накопления повреждений с помощью минимизации целевой функции 1. Задачи оптимизации целевых функций и нахождения оптимального управления возникают в различных прикладных задачах, в том числе в биологии, медицине, экономике (см. работы [15], [26], [41], [43], [51], [82]). В настоящем параграфе предлагается следующая постановка задачи: управление моментом разладки с целью оптимизации целевой функции. При этом целевая функция, зависящая от момента разладки, определяет поведение «в среднем» процесса предварительного накопления повреждений в раковых клетках (см. параграф 2.1). Задачи в такой постановке восходят к анализу управляемых моментов остановки (см. работы [12], [14], [17]). 2. Во второй главе была построена математическая модель явления спонтанного рассасывания раковой опухоли у мышей. Важным моментом, отмеченным экспериментаторами, было то, что рассасыванию опухоли предшествовал процесс предварительного накопления повреждений в раковых клетках (см. рис 5.3 в Приложении 1). Предполагается, что существует оптимальная стратегия, по которой происходит выбор организмом момента начала рассасывания опухоли: слишком ранняя иммунная атака малоэффективна, слишком поздняя чревата большой «платой» из-за интоксикации организма. Напомним, что численность популяции раковых клеток в момент времени t определяется как Nt=N0+At—D( (ЛГ0 О, А0 = DQ = 0), где At и Dt — точечные процессы, определяемые компенсаторами At = \pNsds, Dt = \yNsI(s T)ds, где /? 0, Х-0, Т - момент начала рассасывания опухоли. Вес опухоли (в граммах) в момент времени t определяется как где вес одной клетки //sslO"9 грамм [58]. Как следует из теоремы 2.2 главы 2, для mt выполняется соотношение: Здесь начальный вес опухоли т0 = N0 - ц = 2 107 Ю-9 = 2 10 2 грамм, и момент разладки (начало рассасывания опухоли) Т=14 дней (см. рис. 2.1-2.2). Предположим, что стратегия, по которой происходит выбор момента начала рассасывания организмом, в некотором смысле оптимальна.
Анализ зависимости решения оптимизационной задачи от вида процесса накопления повреждений
В настоящей главе описывается построение двух моделей смертности, в которых учитывается накопление повреждений. В первой модели с помощью имитационного моделирования показано существование оптимального (в смысле средней продолжительности жизни) управления уровнем свободных радикалов [59], [62] в организме. Анализ проводится на основе математической модели по экспериментам с различными режимами потребления антиоксидантов (в качестве антиоксиднта рассматривается витамин Е) на протяжении всей жизни у мышей [76]. Вторая модель объясняет возможные причины характерных изменений в уровнях смертности и частоте образования опухолей при приеме янтарной кислоты. Исследование проводится на основе математической и имитационной модели по введению янтарной кислоты мышам на протяжении всей жизни [52]. Применение теоретических результатов главы 1 позволило предсказать поведение моделей. 1. В настоящем параграфе приводится описание математической модели антиоксидантно-иммунного компромисса. Накопление повреждений в макромолекулах, вызванных действием свободных радикалов, является одной из причин старения и смерти [42], [65]-[66]. Принятие этого утверждения приводит к выводу о том, что прием антиоксидантов, уменьшающих уровень свободных радикалов в организме, мог бы увеличить продолжительность жизни. Однако, как показали эксперименты на различных животных, превышение некоторого оптимального уровня приема витамина Е не только не приводит к росту средней продолжительности жизни, а имеет обратный эффект [64], [69], [76], [80], [81]. Свободные радикалы участвуют в работе жизненно важных систем организма (например, иммунной системы). Поэтому, значительное уменьшение концентрации свободных радикалов может отрицательно повлиять на эффективность работы этих систем. Результаты компьютерного моделирования говорят о существовании оптимального (в смысле средней продолжительности жизни) управления приемом витамина Е. Это оптимальное управление обеспечивает компромисс между антиоксидантной защитой и уровнем иммунного ответа.
Применение теорем 1.1, 1.3 к анализу данной модели выявило возможные причины характерных изменений вида кривых дожития (и соответствующих эмпирических функций распределения моментов смерти), которые возникают при приеме витамина Е. 2. Перейдем к математическому описанию модели антиоксидантно-иммунного компромисса. В первом приближении можно считать, что существует некоторый базовый уровень образования свободных радикалов в процессе метаболизма, и все изменения происходят вокруг этого базового уровня. Таким образом, концентрацию свободных радикалов представляется возможным описать процессом R = (Rt)a0, который определяется как где Rb соответствует базовому уровню образования свободных радикалов в процессе метаболизма, а (я 0, b 0, Z0 =0) со стохастическим возмущением W1 =( )/г0 - стандартным винеровским процессом. Выбор гауссовского возмущения определяется зависимостью концентрации свободных радикалов в организме от множества внутренних и внешних факторов (температуры тела и среды, содержания кислорода в воздухе, уровня радиации и др.). В организме существует многоуровневая система нейтрализации свободных радикалов [40]. Тем не менее, часть самопроизвольных, неферментативных реакций, начинающихся с одноэлектронного восстановления молекулярного кислорода, (с образованием анион-радикала, или супероксида 02) способна привести к повреждениям клетки. Окислительно-восстановительный потенциал пары ОгЮ\ расположен в отрицательной области (около -0,2 В), а кинетические барьеры реакций одноэлектронного восстановления 02 веществами клетки достаточно высоки. Поэтому само по себе образование в клетке 02 - процесс медленный, хотя и довольно опасный, так как окисляются не специально выбранные для этой цели субстраты дыхания, а любые вещества с подходящим потенциалом. Кроме этого, 02 может служить (в реакции дисмутации) источником перекиси водорода, которая, в свою очередь, восстанавливаясь, дает гидроксид-радикал ОН : Потенциал системы (ОН +Н+)/Н20 около +1,3515, а реакционная активность ОН чрезвычайно высока [40]. Поэтому ОН может стать инициатором реакций, способных в некоторых случаях окислить с высокой скоростью практически любое вещество клетки, включая ДНК, с, зачастую, необратимыми последствиями. Принимая во внимание вышесказанное, в начальном приближении можно считать, что свободнорадикальные повреждения происходят, в основном, при условии превышения концентрацией свободных радикалов критических (для системы нейтрализации) значений. Таким образом, накопление повреждений в клетках можно описать процессом D = (D( )tW с где DQ 0, RKp Rb. При достижении критического уровня повреждений, происходит смерть организма в момент г, = inf{t: t 0, Dt DKp). Второй причиной смерти в данной модели антиоксидантно-иммунного компромисса является накопление пораженных вирусами клеток в организме. Предполагается, что накопление такого рода клеток можно описать процессом G = (G() 0 (момент смерти определяется, при этом, как г2 = mf(t:t 0,Gt G p)) с где L — (Lt)t20 — текущий уровень инфекции с Здесь =( ,), 0 — процесс поступления инфекции, / = (/,),2:0 - уровень иммунного ответа. Процесс = (()/s0 определяется как = (/)+, где W2 =(И 2), 0 — стандартный винеровский процесс, независимый от Wx = iWt)ttd Уровень иммунного ответа задается соотношением где первый множитель в правой части отвечает за зависимость иммунного ответа от температуры Г = (гД0. Второй множитель учитывает роль свободных радикалов в иммунном ответе. Из-за накопления общего уровня повреждений организма с возрастом снижается анаболический потенциал организма В = (Bt )/ 0 с Гибель организма происходит в момент г = тіп(г ,,Г2).
С помощью имитационного моделирования была решена оптимизационная задача Показано существование оптимального, в смысле средней продолжительности жизни, управления уровнем свободных радикалов в организме (см. рис. 4.1). Поддержание оптимального уровня свободных радикалов (за счет приема экзогенных антиоксидантов) обеспечивает наилучшее соотношение между защитой от свободнорадикальных повреждений и уровнем иммунного ответа. Значения параметров модели, входящих в формулы (4.1)-(4-8) приведены в Приложении 2. І. В предыдущем параграфе, учитывая основные происходящие биохимические и физические процессы, удалось определить структуру модели. Адекватность модели реальным данным, наблюдаемым в экспериментах, проводится на основе сопоставления эмпирических и модельных кривых (в частности, эмпирических и модельных функций распределения моментов смерти). В качестве критерия достоверности выбранных параметров используется вероятностная метрика Леви- Прохорова с заданным значением ошибки є =0,005: где FMtn(x) — эмпирическая функция распределения моментов смерти, построенная на основе экспериментальных (биологических) данных, FMOd(x) - функция распределения моментов смерти, полученная в результате компьютерного моделирования. Использование метрики (4.9) позволяет сравнивать эмпирические и модельные функции распределения и фиксировать те параметры, при которых отличие одной функции распределения от другой не будет превышать заранее заданную ошибку. Следуя установившейся у биологов традиции, в приложениях вместо функции распределения моментов смерти рассматривается функция (кривая) дожития G(t) (доля живых к моменту времени t). При этом, функция дожития определяется как G(t) = l-F(t), где F(t) - функция распределения моментов смерти. 2. Для реализации и анализа представленной модели разработана компьютерная программа. В качестве основы для написания вычислительного алгоритма выбран язык программирования Borland С++ версии 5.02 (основные моменты численных алгоритмов представлены на листинге 2 в Приложении 1). Переход от (4.1) - (4.8) к дискретной модели разбивается на две стадии. Непрерывная область 0 t T зменяется на дискретную — совокупность конечного числа точек N N, Т є R+. к Рассмотрим совокупность точек {tk: tk = —, к = 0,1,..., [N Т]}, где [N Т] — целая часть числа N-Т.
Анализ математической и имитационной моделей
Для реализации и анализа представленной модели была разработана компьютерная программа. В качестве основы для написания вычислительного алгоритма выбран язык программирования Borland С++ версии 5.02 (основные моменты численных алгоритмов представлены на Листинге 3 в Приложении 1). Параметры модели настраиваются исходя из априорных физиологических и экспериментальных данных. Значения параметров модели представлены в Таблице 3 из Приложения 2. В результате компьютерного имитационного моделирования получены соответствующие случайные моменты времени (моменты смерти) г, на основе которых строились модельные функции дожития. 2. При введении янтарной кислоты не наблюдалось изменения средней продолжительности жизни. Максимальная продолжительность жизни увеличивалась с 643 в контрольной группе животных до 840 дней в опытной группе животных. В возрасте 470 дней отмечен перекрест кривых смертности животных в опытных и контрольных группах [52]. опытной группе мышей (принимавших препараты янтарной кислоты на протяжении всей жизни), согласующиеся с экспериментальными данными. Сопоставление результатов моделирования с экспериментальными данными показывает, что характер поведения модельных функций дожития и доли животных, умерших по причине опухоли, совпадает с характером поведения экспериментальных (биологических) кривых. Выбор коэффициентов и параметров модели определялся значениями соответствующих биологических характеристик и условиями эксперимента. Параметры настройки определялись по экспериментальной и модельной эмпирическим функциям распределения с использованием метрики (4.9) с уровнем значимости є =0,005 (достоверность аппроксимации). Значения параметров модели (4.10)-(4.18) приведены в Таблице 3 Приложения 2. Выводы и заключение Полученные в диссертационной работе теоремы применимы для решения широкого класса прикладных задач в различных областях математической кибернетики.
Исследовано одно описание процесса накопления повреждений, позволяющее в естественных терминах рассматривать накопление повреждений в некоторых системах с автоматическим регулированием (например, гомеостатических системах живых организмов). Получены оценки вероятности разрушения в системе с отрицательной обратной связью. Проведен стохастический анализ системы с разладкой, в которой момент разладки определяется достижением процессом накопления повреждений определенных пороговых значений. Получена аппроксимация для процесса размножения и гибели, порождаемого событиями пересечений границы процессом накопления повреждений. Предложен способ идентификации системы с накоплением повреждений на основе оптимизации целевой функции. Основные результаты работы можно сформулировать следующим образом: 1) Доказаны теоремы об оценках вероятности пересечения криволинейной границы и вероятности больших уклонений для монотонного процесса накопления повреждений специального вида. 2) В системе с отрицательной обратной связью получены оценки вероятности разрушения. 3) Приведен и обоснован способ идентификации системы с накоплением повреждений на основе оптимизации целевой функции. 4) Доказаны теоремы об аппроксимации для процесса размножения и гибели, порождаемого событиями пересечений границы процессом накопления повреждений. 5) Найдено оптимальное управление в системе с накоплением повреждений, обеспечивающее максимум средней продолжительности жизни в популяции. Некоторые вопросы остались за рамками рассмотрения в связи с ограниченностью объема работы. Приведенные результаты могут быть исследованы на более широком классе, чем рассматриваемые в работе функции и процессы. Возможно рассмотрение процессов с возмущениями отличными от гауссовских, диффузионных процессов с различными обратными связями и т.д. Также необходимо отметить, что вопросы идентификации по целевой функции могут выходить за рамки линейного приближения. Вопросы анализа процессов с разладкой могут получить свое дальнейшее развитие при изучении множественных разладок.
