Введение к работе
Актуальность темы. В последние десятилетня в гематологии произошли значительные успехи, принципиально изменились подходы в лечении, улучшился прогноз для больных гемобластозами (Савченко В.Г., Паровичшікова Е.Н., 2002). Заболевания, для которых раннее не существовало эффективной специфической терапии, стали потенциально излечимыми, увеличились число н продолжительность ремиссий. В настоящее время полная ремиссия достигается у 60% больных неходжкинскнми злокачественными лпмфомамп и более чем у 80% пациентов с лпмфомой Ходжкина (Поддубная ИВ., 2007, Cliapuy., M.Shipp, 2009. Gisselbrecht С, 2009). Однако существуют факторы, которые снижают эффективность противоопухолевой терапии. Одним из них является вторичная миелоднеплазия, которая обнаруживается еще до начала специфической терапии. Под вторичной мпелодиеплазией пли дисмиелопоэзом понимают комплекс морфологических нарушений в клетках костного мозга, который выявляется на фоне существующей опухоли крови, при злокачественных образованиях, после химио- и лучевой терапии, при анемиях и других заболеваниях (Detlef Haase, 2008). Ее еледуег отличать от первичного мпелодпепластического синдрома, который является клопальпым заболеванием, возникающим па уровне стволовой клетки и характеризующимся неэффективным гемопоэзом, клинически проявляющимся цнтопепиямп в периферической крови (Boullwood .1., Galili N.. Raza А.. 2009. Bruiming R. D. ct al„ 2008, Wainscoat J. S., 2001). В последнее десятилетие особое внимание уделяется изучению биологических и клинических особенностей гемобластоэов с днеплаетическими изменениями клеток. Ряд исследовательских групп рассматриваю!' вторичную миелодпеплазию' (ее отдельные варианты) в качестве неблагоприятного прогностического признака (Френкель М.А., 2005, Goasqucn J. et al., 2006). Вместе с тем, многие вопросы патогенеза диемпелоиоэза при онкогематологпчеекпх заболеваниях, причины и роль дпеплазпп кроветворения в формировании Ц11ГОПЄ1ШП и неэффективного гемопоэза, влияние миелодисплазин па течение заболевании и эффективность терапии изучены недостаточно. Остаются неуточпенпымн морфологические особенности клеток костного мозга, нет четких критериев его диагностики. Мало изучены проявления дисплазни и неэффективного гемопоэза в зависимости от пммуноморфологнчеекпх особенностей клеток, уровня пролиферации и апоптоза.
Наиболее частым проявлением миелодисплазин. наряду с тромбонптопеппей и лейкоцитопенией, является анемия (Vabpel Р., 2001, Cazzola М., Malcovaly L., 2005). Патофизиология анемии при злокачественных новообразованиях включает взаимодействие ряда факторов. В том числе - между популяцией опухолевых клеток и
иммунной системой, что способствует активации макрофагов и повышенной экспрессии различных цнтокинов, которые приводят к укорочению периода жизни эритроцитов, нарушению реутилизации железа костным мозгом, неадекватной продукции эритропоэтина (ЭПО), супрессии эритроидных предшественников, что и вызывает развитие анемии при неопластических процессах (Бредер В.В., 2003, Kunikane Н., 2001). Неадекватная продукция ряда растворимых ингибиторов миелопоэза клетками опухоли, активированными иммунокомпетентными клетками в период онкогенеза, приводит к неэффективному эритропоэзу, тромбоцито- и лейкопении (Павлов А.Д., 1999, Hellstrom-Lindberg Е., Cazzola М., 2008, Papadaki Н„ 2009).
Учитывая вышеизложенное, изучение цитоморфологическнх проявлений миелодисплазии при гемобластозах является актуальным, так как позволит уточнить молекулярно-биологмческие особенности изменений кроветворения при лимфомах, определить влияние днсмиелопоэза на выживаемость этих пациентов.
Цель исследования: изучить цитологические и молекулярно-биологпческие особенности вторичных миелодисплазии у больных лимфомами и оценить влияние миелодисплазии на эффективность терапии.
Задачи исследования:
1. Изучить цитологические проявления вторичных миелодисплазии у больных
лимфомами.
Исследовать особенности анемического синдрома у больных лимфомами с вторичной миелодисплазией и без нее.
Выявить взаимосвязь между степенью выраженности миелодисплазии и экспрессией антигенов-маркеров апоптоза и пролиферативной активности па опухолевых клетках.
Проанализировать выживаемость больных гемобластозами с миелодисплазией и без диспластическнх изменений костного мозга.
Научная новизна. Впервые показаны структура и цитологические особенности вторичных миелодисплазии у больных лимфомами, которые, в отличие от дпеплазий у больных первичным миелодиспластическим синдромом, характеризуются отсутствием бластных форм, гиперплазии эрнтрона, макроцнтоза зрелых эритроцитов и высоких показателей сидероцитов костного мозга, менее выраженной мегалобластоидностыо ядер эритрокарноцнтов. Выявлено, что наличие вторичной миелодисплазии. выявляемой на этапе первичной диагностики, ухудшает течение опухолевого процесса и снижает эффективность противоопухолевой терапии. Обнаружено, что у пациентов с днеплазней кроветворения чаще выявляют анемию и тромбоцитопению. Доказано, что проведение химиотерапии увеличивает степень выраженности цитоморфологическнх проявлений
днсмиелопоэза. Отмечено, что случаи с наиболее выраженными диспластическими изменениями сопровождаются гпперэкспресспей опухолевыми клетками белков-регуляторов апоптоза (bd-2, с-іпус п мутантного р-53) и активацией механизмов множественной лекарственной устойчивости (Р-гликопротеина) и сочетаются с худшим прогнозом, низкой четырехлетней выживаемостью.
Практическая значимость работы. Показана высокая частота встречаемости вторичных миелодисплазпи у больных лимфомами на этапе диагностики основного заболевания. Доказано, что дпеплазия кроветворения оказывает отрицательное влияние на течение лнмфопролиферативных заболевании. При выраженных диспластических изменениях кроветворения в большем проценте случаев наблюдается низкая эффективность химиотерапии и частые рецидивы заболевания. Выявлена связь вторичной миелодисплазпи со снижением экспрессии рецепторов к ЭПО. что может способствовать развитию резистентности к эрнтропоэтппу. Доказано, что варианты гемобластоза с наиболее выраженными морфологическими проявлениями вторичной миелодисплазпи и гпперэкспресспей опухолевыми клетками белков-регуляторов апоптоза (bcl-2. с-тус и мутантного р-53) и множественной лекарственной устойчивости (Р-гликопротеина) сочетаются с худшим прогнозом, что определяет необходимость выявления признаков вторичной миелодисплазпи на этапе диагностики опухолевого процесса для последующей прогностической оценки эффективности терапии.
Положении, выносимые на защиту:
Вторичные миелодисплазпи у больных лимфомами характеризуются отсутствием властных форм, гиперплазии эрптрона, макроцитоза зрелых эритроцитов п высоких показателей ендероцптов костного мозга, менее выраженной мсгалобластондностыо ядер эритрокарпоцнтов.
В генезе анемического синдрома у больных неходжкнпекпми лимфомами с миелодпеплазпей большую роль играет снижение экспрессии рецепторов к эрнтропоэтппу и числа клеток, экспресепрующих эти рецепторы.
Цитоморфологпческне проявления вторичных миелодисплазпи обнаруживают высокую прямую корреляцию с гпперэкспресспей опухолевыми клетками белков-регуляторов апоптоза (bcl-2. с-тус и мугантной формы р-53), множественной лекарственной устойчивости (Р-глпкопротенна) и неблагоприятным течением заболевания, что ухудшает показатели выживаемости пациентов.
Апробация материалов диссертации. Основные положення диссертации доложены на Юбилейной конференции, посвященной 40-летию гематологической службы г.Новосибирска (2004); 21(XL1V) сессии общего собрания Сибирского отделения РАМН
«Фундаментальные и прикладные проблемы онкологии» (2003); международных конференциях «Фундаментальные науки - биологии и медицине» (Новосибирск, 2005, 2006, 2007. 2008); на ежегодных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2003, 2004, 2005, 2006); на I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); на выездной сессии Президиума СО РАМН, посвященной проблемам онкологии и онкогематолопш (Новосибирск, 2006), на З-межрегиональной научно-практической школе-семинаре «Фундаментальные и прикладные исследования в онкогематолопш» (Новосибирск, 2006).
Внедрение результатов исследования. Полученные в работе результаты внедрены в практику работы гематологического отделения МУЗ ГКБ № 2 г. Новосибирска. Материалы диссертации получили отражение в учебном процессе на кафедре гематологии и трансфузиологии лечебного факультета.
Работа выполнена на кафедре гематологии и трансфузиологип лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского университета (зав кафедрой - проф. Т.И Поспелова), на базе Городского гематологического центра МУЗ ГКБ № 2 (главный врач - проф. Л. А. Шпагина, зав. отделением - к.м.н. И.Н. Нечунаева).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 работ, из них 5 — в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 183 страницах, состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных результатов исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка цитированной литературы. Содержит 38 таблиц. 12 рисунков, 4 фотографии. Библиография включает 45 отечественных и 229 иностранных авторов. Весь представленный материал получен, обработан п проанализирован лично автором.
![Гистохимические особенности изменений биогенных аминов в крови и цервикальной слизи беременных с урогенитальным хламидиозом [Электронный ресурс]](/i/i/4234/200068.png "Гистохимические особенности изменений биогенных аминов в крови и цервикальной слизи беременных с урогенитальным хламидиозом [Электронный ресурс] Демиденко Галина Михайловна")
