Введение к работе
Актуальность темы
Приоритет описания лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии (ЛЛПМД) окончательно не установлен (Казаков В. М., 1995). Остается не совсем ясной главная причина дискуссии (1885-1891) между Эрбом и Ландузи-Дежерином о приоритете описания ЛЛПМД (Furukawa I., 1984, 1994). Полностью не решен вопрос о клинической гомо- или гетерогенности лице-лопаточно-плечевой (ЛЛП) мышечной дистрофии Ландузи-Дежерина и её связи с ювенильной лопаточно-поясной (ЮЛП) формой Эрба и с прогрессивной мышечной атрофией детства (ПМАД) Дюшенна (Давиденков С.Н., 1932, Walton J.N., 1969).
Вопрос о нозологическом месте лопаточно-перонеальной амиотрофии остается также нерешенным: это невральная (или спинальная) мышечная атрофия (Welander L., 1951, Swartz M.S., Swash M., 1975, Kaeser H.E., 1964) или это мышечная дистрофия (Давиденков С. Н., Догель Л. В., 1962)?.
ЛЛПМД-это аутосомно-доминантная болезнь, обусловленная делецией в хромосомном локусе 4q35, в котором определяют, при помощи пробы p13E-11, короткие полиморфные EcoRI фрагменты размером менее 38 кб. Здоровые индивиды имеют 4q35 фрагменты от 48 до 300кb. Ген болезни не обнаружен и продукт гена (первичный биохимический дефект) не установлен.
Ряд авторов отмечают обратную корреляцию между размером фрагмента ДНК (РФД) и возрастом появления симптомов (Zatz M. et al.,1995, Pou A. et al., 1999), между РФД и тяжестью болезни и степенью обездвиженности больного (Lunt P.W. et al., 1995, Ricci E. et al., 1999). Другие авторы (Kazakov V.M. et al., 2004, Sposito R.., et al., 2005) не обнаружили такой корреляции. Отсутствует также отчетливая связь между РФД и фенотипом. Имеются единичные работы, посвященные радионуклидной сцинтиграфии (Messina C. et al., 1982), а также КТ и МРТ анализу поражения отдельных мышц (Horikawa H. et al., 1992, Olsen D.B. et al, 2006) у больных ЛЛПМД. Однако радиологическая формула поражения отдельных мышц на ранней и поздней стадиях болезни не была установлена и не была изучена корреляция между радиологической формулой поражения отдельных мышц и клиническим фенотипом. Методы лучевой диагностики у больных лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофией (ЛЛПерМД), за исключением двух исследований (Кацев Э.В., 2000, Колынин В.О., 2007), не проводились.
Цель исследования
Уточнить существование клинической гетерогенности аутосомно-доминантной лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии и обосновать клиническую самостоятельность 4q35- сцепленной лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии с целью ранней диагностики этой болезни.
Задачи исследования:
1. Изучить историю выделения лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии, проведя критический анализ фактов из литературы, касающихся вопросов клинической гетерогенности этой формы миодистрофии
2. Установить статическую и динамическую формулу поражения отдельных мышц и мышечных групп у больных аутосомно-доминантной лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофией на разных стадиях болезни, используя клинические способы оценки функции и силы скелетных мышц
3. Используя методы КТ и МРТ исследования изучить частоту, степень тяжести, последовательность и симметричность поражения отдельных мышц нижних конечностей на разных стадиях лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии и провести сопоставление радиологического паттерна поражения скелетных мышц с клиническим миогенным фенотипом
4. Выяснить наличие корреляций между степенью изменения скелетных мышц, полученную при МРТ исследовании и основными клиническими характеристиками заболевания (миогенным фенотипом, силой отдельных мышц, возрастом начала и степенью тяжести болезни, степенью нарушения ежедневной двигательной активности пациента) , а также размером делетированного фрагмента ДНК
5. Используя метод радионуклидной сцинтиграфии выяснить качественные и количественные показатели поражения скелетных мышц у больных лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофией при разной степени тяжести и различных клинических фенотипах болезни
6. Выяснить наличие корреляций между величиной коэффициента накопления радиофармпрепарата в мышцах больных с основными клиническими характеристиками болезни, силой мышц и размером делетированного фрагмента ДНК
7. Изучить симметричность поражения скелетных мышц у исследуемых больных на основании клинических данных, результатов КТ и МРТ исследований мышц нижних конечностей, а также данными радионуклидной сцинтиграфии
8. Дать молекулярно-генетическую характеристику лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии, используя метод Southern blotting для обнаружения специфических нуклеотидных последовательностей ДНК в хромосомном локусе 4q35
9. Выяснить наличие корреляций между величиной делетированного фрагмента ДНК и основными клиническими характеристиками заболевания (миогенным фенотипом, силой отдельных мышц, возрастом начала и степенью тяжести болезни, а также степенью нарушения ежедневной двигательной активности пациента)
10. Обосновать нозологическую самостоятельность лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии, используя результаты клинических и молекулярно-генетических исследований, а также данные КТ, МРТ и радионуклидной сцинтиграфии скелетных мышц
11. Предложить клинические, молекулярно-генетические и радиологические критерии для диагностики лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии
12. Провести дифференциальный диагноз с другими фенотипитчески схожими нервно-мышечными болезнями и синдромами
13. Привести основные принципы современного лечения этой болезни
Научная новизна
1. Впервые на основании анализа казуистики из литературы, оригинальных публикаций и вскрытия главной причины дискуссии между Эрбом и Ландузи-Дежерином о приоритете описания лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии (ЛЛПМД), установлена клиническая гетерогенность ЛЛПМД и возможность, с исторической точки зрения, выделения лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии (ЛЛПерМД) в качестве самостоятельной формы.
2. Впервые на основании клинико-молекулярно-генетических исследований, а также применение КТ и МР-томографических и радионуклидного методов исследований скелетных мышц была подтверждена клиническая самостоятельность лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии (ЛЛПерМД).
3. Установлена статическая и динамическая топография поражения мышц на разных стадиях болезни и выявлена гомогенность клинических проявлений у больных ЛЛПерМД
4. Выявлены топографические особенности поражения мышц нижних конечностей у больных ЛЛПерМД на разных стадиях болезни, используя методы КТ и МР-томографии
5. Описаны особенности накопления радиофармпрепарата в мышцах больных при различных фенотипах и тяжести болезни
6. Проведен корреляционный анализ степени тяжести поражения мышц по данным МРТ и радионуклидной сцинтиграфии с размером делеции, фенотипом и силой мышц (в баллах).
7. Предложены клинические, молекулярно-генетические и КТ и МР- томографические критерии диагностики ЛЛПерМД
Научно-практическая значимость работы
1. Предложенные клинические, КТ и МР- томографические и радионуклидные методы позволяют диагностировать лице-лопаточно-перонеальную мышечную дистрофию на ранней стадии болезни, а также у пресимптоматических больных
2. КТ, МРТ и РНС позволяют выявить ранние патологические изменения в клинически интактных мышцах и отобрать определенные мышцы для гистологических и электрофизиологических исследований
3. Повторные КТ, МРТ и РНС исследования дают возможность оценить динамику миодистрофического процесса и прогноз течения болезни
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Лице-лопаточно-плечевая мышечнвя дистрофия (ЛЛПМД), сцепленная с хромосомой 4q35, является гетерогенной формой, а объединенная с ней лице-лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия (ЛЛПерМД), также сцепленная с хромосомой 4q35, самостоятельной нозологической формой
-
Делеция в хромосомном районе 4q35, связана не только с классической ЛЛПМД, но также с ЛЛПерМД, и выявляемый рестрикционный фрагмент ДНК не может использоваться для дифференциации этих двух типов мышечной дистрофий
-
Возможно, ЛЛПерМД и ЛЛПМД являются аллельными болезнями и обусловлены разными мутациями в одном и том же генном локусе хромосомы 4q35
Апробация материалов диссертации
Основные результаты работы были представлены на национальных и международных конгрессах, конференциях и симпозиумах: 1. VIII International Congress on Neuromuscular Diseases. Satellite Symposium on Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy: Clinical and Molecular Genetic Aspects of the Disease. Kyoto, Japan, 10-15 July 1994 (Oral presentation и poster presentation); 2. Unite Duchenne de Boulogne, Centre Hospitalier Universitaire, Poitiers, France, 11 September 1994 (Oral presentation); 3. Department of Neuromuscular Research, National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry, Tokyo, Japan, 17 March 1996 (Oral presentation); 4. The 1st International Congress of the World Muscle Society. London, UK, 25-27 September 1996 (Poster presentation); 5. XVI World Congress of Neurology, Argentina, 1997; 6. The 2nd International Congress of the World Muscle Society, Tunis, 16-17 October, 1997; 7. The 3rd International Congress of World Muscle Society. Naples, Italy, 29-30 May 1998. (Poster presentation); 8. Международная научно-практическая конференция «Врачи Мира-Пациентам» Санкт-Петербург. 1999 (Постер и доклад); 9. The 4th International Congress of the World Muscle Society, Antalya, Turkey, 14-16 October, 1999; 10. The 3rd International Symposium on the Case and Treatment of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy, Bethesda, Maryland, USA., May 8, 2000 (Poster presentation). 11. 5th Congress of Mediterranean Society of Myology, Capri, Italy, September 29 – October 1, 2000 (Poster presentation); 12. 6th International Congress of the World Muscle Society, Utah, USA, 5-8 September 2001; 13. FSHD International Consortium, Research Workshop Meeting, San Diego, CA, USA, October 14, 2001; 14. FSHD International Consortium, Research Workshop Meeting, Baltimore, Maryland, USA October 15, 2002 (Poster presentation); 15. XXVIIth Oxford Symposium on the Muscle Disease and Annual Meetings of the Meryon Society. Worchester College, Oxford, England, 3-5 July 2002 (Oral presentation); 16. 6th Congress of the Mediterranean Society of Myology. Corfu, Greece, May 23-26, 2002; 17. 7th International Congress of the World Muscle Society, Rotterdam, 2-5 October 2002; 18. Xth International Congress on Neuromuscular Diseases. Vancouver, Canada, 7-12 July, 2002; 19. Международная научно-практическая конференция «Врачи Мира Пациентам» Санкт-Петербург, 22 сентября 2003 (Доклад); 20. FSHD International Research Consortium, Research Workshop Meeting, Los Angeles, CA, USA, November 4, 2003 (Poster presentation); 21. XXVIIIth Oxford Symposium on the Muscle Disease and Annual Meetings of the Meryon Society. Worchester College, Oxford, UK, 4-5 July 2003 (Oral presentation); 22. 7th Congress of the Mediterranean Society of Myology, Kusadasi, Turkey, May 27-30, 2004 (Poster presentation); 23. FSHD International Research Consortium, Research Workshop Meeting, Toronto, Canada, October 26, 2004; 24. FSHD International Research Consortium, Research Workshop Meeting, 25 October, 2005, Salt Lake City, USA; 25. Конгресс неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального Округа РФ с международным участием «Актуальные вопросы неврологии» Санкт-Петербургский научный центр РАН, Санкт-Петербург, 19-20 декабря 2006 (3 доклада); 26. XXXIth Oxford Symposium of Muscle Disease and the Meryon Society. Oxford, Worchester College, Oxford, England, July 28-29, 2006 (Oral presentation); 27. XIth International Congress on Neuromuscular Diseases, Istanbul, Turkey, July 2-7, 2006 (3 posters presentation); 28. FSHD International Research Consortium, Research Workshop Meeting, New Orleans, Louisiana, USA, October 9, 2006; 29. Международная научно-практическая конференция «Врачи Мира Пациентам» Санкт-Петербург, 22 сентября 2007 (Доклад); 30. XXXIIth Oxford Symposium of Muscle Disease and the Meryon Society. Oxford, Worchester College, Oxford, England, June 28-29, 2007 (Oral presentation); 31. FSHD International Research Consortium San Diego, California, USA, October 23, 2007; 32. 3rd International Congress of Myology/ Marseile, France, May 26-30th, 2008 (Poster presentation); 33. Выездное заседание Президиума Правления Всероссийского общества неврологов и научная конференция неврологов Северо-Западного Федерального округа РФ, посвященные 110-летию профессора Д. К. Богородинского. Санкт-Петербург 30-31 мая 2008 (Доклад). 34. Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы неврологии и медицинской генетики. Нервно-мышечные заболевания». Санкт-Петербург, СПбМАПО, 14 апреля 2009 (Доклад). 35. 13th International World Muscle Society Congress on Neuromuscular Diseases, Newcastle upon Tyne, UK, 29th - 2nd October 2008.
Личное участие автора в исследовании
За период 1993-2006 г.г. автор обследовал 134 больных и 98 их ближайших родственников из 45 семей. Некоторые больные были обследованы неоднократно, с промежутками 2-10 лет. В 1994 и 1996 годах, в период научных стажировок в Национальном центре неврологии и психиатрии (президент Hideo Sugita), отдел нервно-мышечных исследований (руководитель Kiichi Arahata), Токио, Япония, лично выполнял молекулярно-генетичекие исследования у некоторых больных. Автор принимал непосредственное участие в анализе результатов ЭНМГ, биоптатов мышц, визуальной оценки КТ и МРТ мышц нижних конечностей, в сопоставлении результатов радиологического исследования мышц с клинической формулой поражения на разных стадиях болезни, а также проводил корреляционный анализ между генотипом и фенотипом у больных ЛЛПерМД.
Внедрение результатов исследования
Полученные результаты исследования используются в работе неврологических стационаров СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, СПб ГУЗ Городской многопрофильной больницы №2, а также отделения МРТ диагностики СПб ЦНИРРИ, включены в практические занятия и лекции для студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей–неврологов на кафедре неврологии СПбГМУ им. акад. Павлова и ГМПБ№2 и на курсе неврологии факультета постдипломного образования СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.
Публикации
По теме и материалам диссертации опубликованы 51 работа, в том числе 9 статей и 9 тезисов в отечественных и зарубежных журналах, рекомендуемых ВАК РФ для докторских диссертаций, и монография «Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия и её связь с лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофией. История, клиника, генетика и дифференциальный диагноз» (в содружестве с В.М. Казаковым и А.А. Скоромцом).
Объем и структура диссертации.
