Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 11
1. Клинико-иммунологические проявления АФС 13
1.1. Клинические проявления АФС (не неврологические) 16
1.2. Неврологические проявления АФС 29
2. Рассеянный склероз и аФЛ 40
3. Нейроспецифические белки мозга 42
Глава II. Общая характеристика материалов и методов исследования 50
Глава III. Результаты клинических, иммунологических, электрофизиологических и неировизуализациониых методов исследования 61
1. Клиническая характеристика больных 61
2. Результаты исследования антител к фосфолипидам 66
2.1. Исследование антител к кардиолипину 66
2.2. Исследование антител к (32-гликопротеину 1 67
2.3. Исследование антител к фосфатидилэтаноламину 69
2.4. Исследование антител к фосфатидилхолину 69
2.5. Исследование волчаночного антикоагулянта 70
3. Результаты исследования антител к нейроспецифическим белкам мозга (ОБМ, ГФКБ, НСЕ) 71
4. Результаты общего иммунологического исследования 71
5. Результаты электрофизиологических методов исследования 74
5.1. Исследование зрительных вызванных потенциалов 74
5.2. Исследование соматосенсорных вызванных потенциалов 76
5.3. Результаты транскраниальной магнитной стимуляции 77
5.4. Клинические наблюдения 80
6. Результаты МРТ исследования головного мозга 95
Глава IV. Обсуждение полученных результатов 101
Выводы 108
Практические рекомендации 110
Указатель литературы 111
- Клинико-иммунологические проявления АФС
- Клинические проявления АФС (не неврологические)
- Клиническая характеристика больных
Введение к работе
Антифосфолипидным синдромом (АФС) обозначается аутоимунное невоспалительное заболевание, характеризующееся сочетанием выработки патогенетически значимых антифосфолипидных антител (аФЛ) с рядом клинических проявлений, основными из которых являются венозные и артериальные тромбозы различной локализации, невынашивание беременности (спонтанные аборты, выкидыши, внутриутробная гибель плода), тромбоцитопения [145]. К дополнительным клиническим проявлениям АФС относятся ливедо, поражение клапанов сердца, почечный синдром, гемолитическая анемия, и некоторые другие проявления (хронические язвы ног, легочная гипертензия, артериальная гипертония, асептические некрозы костей), включая различные неврологические нарушения [1,20,22,26,111,158]. Первоначально синдром назывался антикардиолипиновым, т.к. антикардиолипиновые антитела (аКЛ) были первым видом исследованных аФЛ [111]. В последние годы АФС называют также как синдром Hughes, по имени ученого, внесшего большой вклад в его изучение [122]. В настоящее время разработаны диагностические критерии достоверного АФС [191].
АФС считается достоверным при наличии: I. По крайней мере одного из следующих клинических признаков: 1) тромбоз, подтвержденный объективными методами (неврологическим проявлением тромбоза является ишемический инсульт); 2) невынашивание беременности, не связанное с поражением плода, матки, гормональными нарушениями у матери или хромосомной патологией у родителей. П. Наличие умеренных или высоких титров аКЛ изотипов G или М, либо положительного ВА по крайней мере при двух исследованиях, разделенных интервалом не менее 12 недель.
Антитела к фосфолипидам представляют собой гетерогенную группу антител, среди которых в клинике чаще всего исследуются аКЛ с помощью
иммуноферментного метода [3] и волчаночный антикоагулянт (ВА) с помощью коагуляционных фосфолипипд-зависимых тестов [6].
Различают 2 основных вида АФС: вторичный, наиболее часто встречаемый при системной красной волчанке (СКВ), и первичный (ПАФС), который развивается при отсутствии у больных известных аутоиммунных заболеваний. К первичному АФС относятся случаи синдрома Снеддона характеризующиеся сочетанием цереброваскулярных нарушений и ливедо, при которых обнаруживаются антитела к ФЛ [22,44].
Основным неврологическим проявлением АФС являются ишемические нарушения мозгового кровообращения. Другие проявления включают эпилептические припадки, хорея, зрительную и периферическую невропатию, миелопатию, а также неврологические проявления, имитирующий рассеянный склероз (ИРС).
Сходство неврологических проявлений ПАФС с истинным рассеянным склерозом обусловлено молодым возрастом больных, преобладанием женщин, рецидивирующим течением заболевания, неврологическими проявлениями, включающими пирамидную и мозжечковую симптоматику, диплопию, поражение зрительных нервов, а также изменениями в белом веществе полушарий головного мозга, мозолистом теле, мозжечке и стволе мозга, которые выявляются при нейровизуализационном исследовании.
Специальные исследования по сравнительному анализу больных с АФС-ИРС и больных истинным PC в доступной литературе нам не встречались.
Сложность дифференциального диагноза АФС с истинным PC определяется также тем, что при последнем также иногда могут выявляться аФЛ. Частота их обнаружения и клиническое значение по данным различных авторов противоречивы [174,119,112].
Природа очагового поражения белого вещества полушарий головного мозга при АФС-ИРС неясна. Предполагается, что они обусловлены первичным иммунным повреждением мозга, однако, конкретный вид участвующих в этом антител не установлен. Потенциальное значение могут
7 иметь определенные виды аФЛ, способные реагировать с антигенными детерминантами различных компонентов вещества мозга, а также параллельно вырабатываемые нейроспецифические антитела. Одним из установленных видов антител, принимающих участие в повреждении белого вещества мозга при различных заболеваниях, являются антитела к нейроспецифическим белкам мозга [12].
Недостаточная изученность патогенеза синдрома, имитирующего рассеянный склероз при первичном антифосфолипидном синдроме, дифференциально-диагностические трудности с истинным PC, противоречивость ряда литературных данных, определили цель и задачи настоящего исследования.
Цель и задачи работы Цель работы - изучить клинические, иммунологические, нейровизуализационные, нейрофизиологические особенности АФС-ИРС. Задачи работы
Изучить клинические особенности АФС-ИРС и их отличия от истинного рассеянного склероза.
Исследовать антитела к различным фосфолипидам (кардиолипину -аКЛ, фосфатидилэтаноламину - аФЭ, фосфотидилхолину - аФХ) и кофакторному белку р2-гликопротеину1 (а|31ГП1) при АФС-ИРС и PC.
Исследовать антитела к некоторым нейроспецифическим антигенам: основному белку миелина (ОБМ), нейроспецифичной энолазе (НСЕ), глиофибриллярному кислому белку (ГФКБ) при АФС-ИРС и PC.
Исследовать клеточный иммунитет (СДЗ, СД4, СД8) и общие показатели гуморального иммунитета (Ig G, А, М, циркулирующие иммунные комплексы) при АФС-ИРС и PC.
Исследовать состояние вещества головного мозга с помощью МРТ при АФС-ИРС и PC.
8 6. Исследовать состояние зрительных нервов и пирамидного пути с помощью электрофизиологических методов (зрительные вызванные потенциалы - ЗВП, соматосенсорные вызванные потенциалы - ССВП, транскраниальная магнитная стимуляция - ТМС) при АФС-ИРС и PC.
Научная новизна
Впервые на основе комплексной оценки результатов клинических, лабораторных и инструментальных исследований показаны общие и отличительные черты АФС-ИРС и PC, на которых основывается дифференциальная диагностика этих двух заболеваний.
Впервые проведено исследование антител к нейтральным фосфолипидам - аФЭ, аФХ, антител к нейроспецифическим белкам, общих показателей клеточного и гуморального иммунитета, изучено состояние пирамидных путей с помощью транскраниальной магнитной стимуляции, что имеет значение для понимания патогенеза АФС-ИРС.
Впервые на основе сравнительного исследования АФС-ИРС и АФС, проявляющегося цереброваскулярными нарушениями (ЦВН), показаны их различия. Они касаются не только клинических и нейровизуализационных проявлений, но и особенностей профиля аФЭ, частоты обнаружения антител к нейроспецифическим белкам, состояния зрительных и пирамидных путей. Это косвенно позволяет предположить различный генез повреждения нервной ткани при АФС-ИРС и АФС-ЦВН, а именно роль первичного, а не ишемического повреждения нервной ткани при АФС-ИРС.
9 Теоретическая значимость работы
Исследован ряд иммунологических, электрофизиологических параметров при АФС-ИРС. На этой основе (комплексного клинического, иммунологического, электрофизиологического и нейровизуализационного исследования) уточнены патогенетические механизмы повреждения белого вещества головного мозга при АФС-ИРС.
Практическая значимость
Впервые на основе сопоставительного анализа результатов клинико-лабораторно-инструментального исследования АФС-ИРС и PC разработаны дифференциально-диагностические критерии этих двух заболеваний. Основное дифференциально-диагностическое значение имеет наличие при АФС-ИРС системных проявлений АФС (тромбозы, невынашивание беременности) и обнаружение аФЛ в диагностически значимом титре, что нехарактерно для рассеянного склероза. Дополнительное значение имеет присутствие у больных АФС-ИРС неврологических расстройств, характерных для АФС (эпилептические припадки, хорея, головные боли), наличие у них «ревматических» проявлений (артралгии, боли в позвоночнике), некоторые особенности локализации очагов поражения в головном мозге по данным нейровизуализации и отличия фенотипического состава лимфоцитов.
Впервые показано, что изменение параметров ЗВП и ТМС, характерные для PC, наблюдаются и при АФС-ИРС, в связи с чем они не могут служить дифференциально-диагностическим критерием между этими заболеваниями.
Показано, что у небольшого процента больных PC выявляются аФЛ. Однако низкие титры аКЛ, их кофакторная независимость (аКЛ изотипа G), слабая активность волчаночного антикоагулянта (ВА) указывают на их патогенетическую незначимость и не позволяют расценивать их как иммунологические маркеры АФС.
Основные положения, выносимые на защиту
Антифосфолипидныи синдром, имитирующий рассеянный склероз (АФС-ИРС), является одним из заболеваний, с которым необходимо проводить дифференциальный диагноз рассеянного склероза.
Дифференциальный диагноз основывается на наличии у больных с АФС-ИРС системных и неврологических проявлений АФС, а также антител к фосфолипидам, что нехарактерно для рассеянного склероза. Дополнительное значение имеют некоторые отличия неврологических нарушений, отличительные особенности фенотипического состава лимфоцитов и некоторые особенности локализации очагов поражения в головном мозге при АФС-ИРС и PC.
Исследование вызванных потенциалов, в первую очередь зрительных, определение антител к нейроспецифическим белкам, а также транскраниальная магнитная стимуляция не имеют дифференциально-диагностического значения, поскольку изменение их параметров при АФС-ИРС и PC носит сходный характер.
АФС-ИРС является одним из неврологических проявлений АФС, который отличается от основного неврологического проявления АФС -ишемического инсульта - не только клинически, но и по иммунологическому профилю, состоянию пирамидных путей и зрительных нервов. Патогенез АФС-ИРС, по-видимому, не связан с ишемией головного мозга.
Клинико-иммунологические проявления АФС
На сегодняшний день антифосфолипидный синдром (АФС) остается одной из наиболее актуальных мультдисциплинарных проблем современной медицины. Он представляет собой аутоиммунное невоспалительное заболевание, основными клиническими проявлениями которого являются венозные и артериальные тромбозы различной локализации и/или невынашивание беременности (спонтанные аборты, выкидыши, внутриутробная гибель плода), чаще всего обусловленное тромбозом артерий плаценты, сочетающаяся с выработкой антифософлипидных антител [145]. К дополнительным клиническим проявлениям АФС относятся ливедо, тромбоцитопения, анемия, поражение клапанов сердца, почечный синдром, гемолитическая анемия, и некоторые другие проявления (хронические язвы ног, легочная гипертензия, артериальная гипертония, асептические некрозы костей), включая различные неврологические нарушения [17,18,19,20,24,25,27,30,154,189].
Концепция АФС была формулирована 20 с небольшим лет назад. История начала изучения проблемы относится к 1906 г., когда A.Wasscrman разработал лабораторный метод диагностики сифилиса [45,38]. М.С. Pangborn (1940 - 44гг) в начале 40-х годов выявила главный антигенный компонент в реакции Вассермана - фосфолипид, полученный из ткани бычьего сердца, в последующем названный кардиолипином. Многочисленные скриннинговые исследования показали, что положительная реакция Вассермана обнаруживалась у многих людей, не имевших клинических проявлений сифилиса. Данный феномен Moore J., Mochr С. в 1952 году назвали «биологической ложноположительной реакцией Вассермана» [146]. Также ими было установлено, что ЛПРВ может встречаться в двух основных вариантах - транзиторном и хроническом. Первый вариант встречается в случае, когда больной, переносит какую либо, но не сифилитическую инфекцию. При этом ЛПРВ исчезает в течение нескольких месяцев после выздоровления. В редких случаях ЛПРВ сохраняется в течение многих лет при неустановленном причинном факторе. В начале 50-х годов было установлено, что наиболее часто хроническая ЛПРВ выявляется при аутоиммунных заболеваниях, особенно СКВ, при которой ее частота может достигать 30% [ 102,147Д60]. Впервые в 1952 году C.L. Conley и R.C. Hartman [74], позже и другие авторы [81,117,129,132] обнаружили в сыворотках больных СКВ с хронической ЛПРВ фактор, ингибирующий in vitro реакцию свертывания крови, в последующем названный «волчаночный антикоагулянт» (ВА). Хотя, этот термин, используется и по сей день, он имеет некоторое условное обозначение: ВА обнаруживались не только при СКВ, но и при многих других заболеваниях (хронических воспалительных, гематологических заболеваний), а его присутствие ассоциировалось с наличием у больных тромбозов, а не кровоточивости [81]. Феномен сочетания положительного В А и тромбоэмболических осложнений у 8 пациентов впервые был описан в 1963 году Е. J.W. Bowie и соавт. [61]. Это наблюдение привлекло внимание к возможному участию иммунологических механизмов, в частности аутоиммунных реакций, в нарушении свертывания крови. В 1983 г. Е. N. Harris и соавт. опубликовали сообщение о разработке чувствительного радиоиммунологического метода определения антител к кардиолипину (АКЛ). В этой работе впервые была продемонстрирована связь между обнаружением АКЛ, ВА, ЛПРВ и развитием тромботических осложнений при СКВ. В настоящее время установлено, что В А представляет собой иммуноглобулин, который влияет на комплекс протромбин-тромбин путем взаимодействия с фосфолипидной порцией протромбин-активаторного комплекса.
Клинические проявления АФС (не неврологические)
Все неврологические проявления АФС могут быть разделены на 2 большие группы:
1. Обусловленные тромбозами сосудов мозга, вследствие коагулопатии, индуцированой АФЛ
2. Связанный с взаимодействием аФЛ с различными компонентами нервной ткани [20].
Ишемические нарушения мозгового кровообращения (НМК), связанные с расстройством артериального кровообращения, являются основным неврологическим проявлением ПАФС. По данным Л.А.Калашниковой и соавт., (2005) [15] частота ишемических НМК среди неврологических нарушений при ПАФС составляет 91%. В 2/3 случаев НМК дебютируют ишемическим инсультом, в 1/3 - ГГНМК. Возраст больных при развитии первого НМК колеблется от 7 лет до 61 года, составляя в среднем 32,6±9,4года. Характерной особенностью ишемических НМК при ПАФС является их связь с поражением интрацеребральных, значительно реже -интракраниальных, а поражение магистральных артерий головы не характерно. НМК при АФС обычно в 2/3 случаев сопровождается хорошим регрессом очаговых неврологических симптомов, особенно после первого инсульта. Это объясняется тем, что инфаркты мозга чаще всего имеют небольшой или средний размер. При отсутствии вторичной профилактики аспирином и непрямыми антикоагулянтами инсульты часто рецидивируют. Выявить связь НМК с выработкой аФЛ помогает наличие в анамнезе основных проялений АФС - невынашивания беременности у женщин, тромбоцитопении. К моменту развития первого НМК они имелись у 68% больных, предваря его на несколько лет или месяцев. У части больных без предшествующих основных проявлений АФС имелись его дополнительные признаки (хорея, эпилепсия, мигренеподобные головные боли, ливедо) до развития первого НМК [18,19,20].
Нарушение венозного кровообращения при ПАФС наблюдаются значительно реже, в 3% случаев [167]. Тромбоз синусов мозга у некоторых пациентов развивается в возрасте 12-14 лет и служит первым проявлением ПАФС. У других пациентов он происходил в более позднем возрасте, когда уже имеются другие признаки ПАФС. Прогрессирование цереброваскулярных нарушений при ПАФС у 25% больных приводит к деменции. Чаще всего она развивается при синдроме Снеддона (37%), чем в случаях, когда ЦВН не сочетаются с ливедо (4%).
Неврологические проявления АФС, не связанные с тромбозами, включают хорею, эпилепсию, невропатию, поперечную миелопатию и синдром, имитирующий рассеянный склероз. Эпилепсия
Эпилептические припадки занимают второе место по частоте неврологических проявлений ПАФС (после НМК). Их доля в структуре неврологических проявлений АФС составляет 23%. Чаще всего они представлены генерализованными, комплексными парциальными припадками, редко - простыми парциальными пароксизмами. Частота эпилептических приступов у разных больных различна: от единичных генерализованных, возникающих реже 1 раз в год, до почти ежедневных комплексных парциальных припадков. Эпилептические припадки дебютируют в возрасте 20 - 49 лет (в среднем в 35 лет) [15,19]. Несмотря на то, что у более 90% больных с ПАФС и эпилептическими припадками имеются цереброваскулярные нарушения, припадки не относятся к постинсультной эпилепсии. Доказательством этого служит отсутствие временной связи между инсультом и эпилепсией: почти в 75% случаев припадки предшествуют ишемический инсульт на срок до нескольких лет. Этот факт, а также отсутствие корреляции между локализацией инфаркта мозга (по данным нейровизуализации) и локализацией источника генерации эпилептиформной активности (по данным электроэнцефалографии) дают основание предполагать, что цереброваскулярные нарушения не являются причиной эпилепсии при ПАФС. Еще одним доказательством против патогенетической связи эпилетических припадков и цереброваскулярных нарушений при ПАФС служит большая выраженность сосудистого поражения мозга у больных с ПАФС без эпилептических приступов, чем при их наличии [9,16], В основе эпилептических приступов при ПАФС лежит первичное иммунное повреждение нейронов коры головного мозга. По данным Л.А. Добрыниной (1998) и Л.А. Калашниковой и соавт. (2005) [10] при использовании иммуногистохимического метода непрямой иммунофлюоресценции Кунса в сыворотке 72% больных АФС с эпилептическими припадками были обнаружены иммуноглобулины, реагирующие с нейронами и/или глией мозга кролика и вызывающие интенсивное свечение. При исследовании сыворотки крови больных с постинсультной эпилепсией без аФЛ свечение отсутствовало. Хорея
Клиническая характеристика больных
Течение АФС-ИРС и PC было сходным, и характеризовалась рецидивирующим развитием различных неврологических расстройств, что у некоторых больных сочеталось с вторичным постепенным нарастанием отдельных проявлений. Спектр неврологических расстройств, развивавшихся при АФС-ИРС и PC, представлен в Таблице 3. Он включал двигательные, вестибуломозжечковые, чувствительные, зрительные нарушения, двоение, тазовые расстройства. Частота отдельных симпотомов и их выраженность статистически значимо отличались. Так, двигательные нарушения при АФС-ИРС чаще всего были представлены легкими или умеренными гемипарезами (63%) и редко нижним парапарезом (6%) при PC - наоборот (7%,50%, соответственно, р 0,0002 и р 0,0033). Вестибуломозжечковые и тазовые нарушения чаще наблюдались при PC (93%, 40%, соответственно), чем АФС-ИРС (44% и 6%, р 0,0004 и р 0,01).
Частота зрительных нарушений при АФС-ИРС (53%) и PC (50%) статистически значимо не отличалась, однако их выраженность была различной: при АФС они чаще всего характеризовались рецидивирующим кратковременным односторонним снижением зрения, тогда как при PC снижение зрения (одно- или двусторонне) продолжалось несколько дней или недель и нередко регрессировало или уменьшалось только после ретробульбарного введения стероидов. Значительно реже (12%) зрение у больных АФС-ИРС снижалось постепенно, в одном случае - до слепоты, что не наблюдалось у обследованных больных PC.
Характерной чертой очаговых неврологических симптомов при АФС-ИРС был их хороший регресс с течением времени, в связи с чем при неврологическом осмотре обычно выявлялась негрубая неврологическая симптоматика, а степень инвалидизации больных, рассчитанная по шкале Kutrzke (1983) была небольшой и составляла 1,0±0,24 баллов. В отличие от этого при PC степень инвалидизации была больше (3,0±1,02 балла), хотя длительность заболевания была меньше (6,70±4,61 лет), чем при АФС-ИРС (8,6±4,9 лет).
