Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1 Груз наследственных болезней нервной системы в различных популяциях 15
1.2. Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна: клиническая характеристика и молекулярные основы развития 26
1.3. Эссенциальный тремор: классификация, критерии диагностики и современные представления о генетической гетерогенности 42
1.4. Анализ генетического сцепления как метод оценки хромосомной локализации генов 54
Глава 2. Объем и методы исследования 63
2.1. Этноисторическая характеристика Республики Таджикистан и ее популяции: краткая справка 63
2.2. Общая характеристика больных и обследованных семей. Генетико-эпидемиологический анализ 67
2.3. Характеристика молекулярно-генетических методов исследования 72
2.4. Анализ генетического сцепления и методы статистической обработки результатов исследования 77
Глава 3. Результаты исследования 79
3.1. Груз наследственных болезней нервной системы в Таджикистане 79
3.2. Клинико-генетический анализ прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна в Таджикистане 91
3.2.1. Особенности течения и клинической картины ПМДДв Таджикистане 91
3.2.2. Молекулярный анализ гена дистрофина у больных ПМДДи членов их семей 112
3.3. Клинико-генетический анализ и картирование гена эссенциального тремора в семьях горного изолята Исфаринского района Таджикистана 122
3.4. Совершенствование службы медико-генетического консультирования в Таджикистане 143
Глава 4. Обсуждение результатов 149
Выводы 164
Практические рекомендации 167
Библиографический указатель 169
Приложения 200
- Груз наследственных болезней нервной системы в различных популяциях
- Этноисторическая характеристика Республики Таджикистан и ее популяции: краткая справка
- Груз наследственных болезней нервной системы в Таджикистане
Введение к работе
Актуальность работы. Наследственные болезни нервной системы составляют существенную часть (2-5%) всей неврологической патологии в современном обществе [Davis М.В. et al., 1993]. Чаще всего данные заболевания поражают лиц молодого возраста и в большинстве случаев характеризуются неуклонно прогрессирующим течением и тяжелой инвалидизацией, что определяет высокую медицинскую и социальную значимость изучаемой проблемы [Иванова-Смоленская И.А. и др., 1998; Иллариошкин С.Н. и др., 2002; Bird T.D., Bennett R.L., 1995; Harding А.Е., 1993].
С учетом отсутствия на сегодняшний день патогенетических методов лечения большинства форм наследственных болезней нервной системы наиболее эффективным методом борьбы с данными заболеваниями является медико-генетическое консультирование и профилактика повторных случаев болезни в отягощенных семьях [Бочков Н.П., 1997; Доклад научной группы ВОЗ, 1997; Козлова Е.И. и др., 1996]. Следует подчеркнуть, что в настоящее время медико-генетическое консультирование при наследственной неврологической патологии в значительной степени базируются на использовании современных молекулярно-генетических технологий и методов ДНК-анализа [Иллариошкин С.Н. и др., 2002]. Именно впечатляющие успехи в развитии медицинской геномики [Горбунова В.Н., 1999; Горбунова В.Н., Баранов B.C., 1997; Киселев Л.Л., 2002; Пузырев В.П., Степанов В.А., 1997; Шишкин С.С., Калинин В.Н., 1992] подняли медико-генетическое консультирование на качественно новый уровень, позволяющий решать ряд важнейших прикладных задач клинической неврологии и нейрогенетики с
использованием прямой и косвенной (в том числе пренатальной) ДНК-диагностики [Иванова-Смоленская И.А. и др., 1996; Иллариошкин С.Н., 1997; 1999; Davis М.В. et al., 1993; Evans G.A., 1998].
Характерной особенностью наследственных болезней нервной системы является их выраженный клинический внутри- и межсемейный полиморфизм, чрезвычайно затрудняющий систематизацию данной группы заболеваний [Давиденков С.Н., 1932; 1934; Иванова-Смоленская И.А. и др., 1998; Иллариошкин С.Н., 1999; Иллариошкин СИ. и др., 2002; Калмыкова Л.Г., 1996; Мс Kusick V.A. -электронный каталог OMIM; Rosenberg R.N., 1995]. Принципиально новый подход в решении этой проблемы стал возможен во второй половине 1990-х годов благодаря идентификации большого числа генов наследственных неврологических синдромов, разработке концепции генетической гетерогенности наследственных болезней нервной системы и созданию их генетической классификации. Последняя предполагает установление взаимосвязи между конкретным синдромом и повреждением определенного гена (белка), лежащим в основе болезни [Иллариошкин С.Н. и др., 2002]. Таким образом, использование современных методов ДНК-анализа позволяет устанавливать точную генетическую структуру наследственных заболеваний в исследуемых популяциях, что имеет большое значение для организации здравоохранения и планирования необходимого объема медико-генетической помощи населению конкретных регионов.
Одной из наиболее актуальных задач клинической генетики (в том числе применительно к неврологии) в настоящее время является сравнительный анализ различных популяций мира с точки зрения распространенности и особенностей спектра наследственных моногенных заболеваний центральной и периферической
7 нервной системы, частоты и молекулярных характеристик мутаций в
соответствующих генах, а также установления «удельного веса» и вклада тех или иных хромосомных локусов в формирование генетического разнообразия и гетерогенности отдельных форм наследственной патологии [Доклад научной группы ВОЗ, 1997; Evans G.A., 1998].
Разработка всего комплекса этих задач, помимо указанной выше прикладной значимости для региональных служб медико-генетического консультирования, может способствовать решению ряда других ключевых теоретических и практических проблем нейрогенетики. Среди таких проблем можно назвать: а) выявление взаимоотношений между генотипом и фенотипом на основе анализа разнообразных клинико-генетических корреляций; б) уточнение диагностических критериев конкретных форм менделирующих моногенных заболеваний нервной системы; в) разработка общих принципов медико-генетического консультирования в отягощенных семьях с использованием современных методов ДНК-диагностики; г) установление особенностей мутагенеза и важнейших молекулярно-генетических характеристик изучаемых популяций. Необходимо отметить, что в исследованиях такого рода особую ценность имеет изучение популяций, характеризующихся рядом уникальных демографических и генетических параметров, в частности - высокой рождаемостью и разветвленной структурой семей с большим количеством детей, четким делением на сравнительно однородные этнически группы, высоким уровнем инбридинга и др. В указанных популяциях, в частности, привлекательным является использование весьма информативных современных методов молекулярно-генетического анализа, таких как гомозиготность по происхождению (homozygosity-by-descent) или
8 реконструирование протяженных гаплотипов на исторически унаследованной
хромосоме [Иллариошкин С.Н. и др., 2002; Lander E.S., Botstein D., 1988], становится
доступным анализ генетического сцепления в единой репрезентативной родословной
(что позволяет заведомо исютючить возможность генетической гетерогенности в
изучаемой группе больных) [Davis М.В. et al., 1993; Ott J., 1991], а также появляется
возможность исследования клинико-генетических характеристик заболевания на
однородном генетическом «фоне» среди кровных родственников (т.е. минимизировав
возможное влияние разнообразных «посторонних» генов-модификаторов). Ряд
имеющихся в литературе работ, выполненных на примере таких популяций в России
(Дагестан и др.), СНГ и других странах мира (Туркменистан, Тунис, Израиль и т.д.)
показал высокую ценность указанного подхода в установлении важнейших
популяционно-генетических закономерностей и картировании локусов
наследственных неврологических заболеваний [Багыева Г.Х., 1999; Иллариошкин
С.Н., 1997; Иллариошкин С.Н. и др., 1997; Руденская Г.Е., 1998; Ben Hamida С. et al.,
1993; Hillaire D. et al., 1994].
Одной из таких популяций, обладающих чрезвычайно высокой
потенциальной информативностью для медицинской генетики, является популяция
Республики Таджикистан, характеризующаяся расширенным воспроизводством
населения, тенденцией к однонациональным бракам, преобладанием сельского
населения, живущего преимущественно в горной местности (93% территории
республики составляют горы), высоким уровнем инбридинга и включающая 6 млн.
250 тыс. населения. Между тем, за исключением единичных сообщений,
посвященных преимущественно анализу клинических особенностей некоторых
наследственных заболеваний нервной системы в Таджикистане [Пулатов A.M., 1989;
9 Пулатов A.M. и др., 1990], до настоящего времени практически не проводились
комплексные клинико-генетические и популяционные исследования данной патологии в таджикской популяции. Отсутствуют также работы, связанные с ДНК-тестированием и молекулярным анализом наследственных неврологических заболеваний в Таджикистане.
Таким образом, ЦЕЛЬЮ настоящего исследования явился комплексный клинический, популяционный и молекулярно-генетический анализ, а также разработка системы медико-генетического консультирования ряда наиболее распространенных наследственных заболеваний нервной системы в таджикской популяции.
В соответствии с данной поставленной целью,
конкретные задачи исследования состояли в следующем:
Изучение распространенности основных форм прогрессирующих мышечных дистрофий (форма Дюшенна, конечностно-поясная форма) на территории Таджикистана.
Анализ общего груза наследственных заболеваний нервной системы в ряде регионов республики, ранее не исследованных с генетико-эпидемиологической точки зрения (Кулябская область, различные районы Курган-Тюбинской области на юге республики), анализ фенотипических проявлений наследственной неврологической патологии в Таджикистане.
Изучение особенностей клинической картины и характера прогрессирования миодистрофии Дюшенна в таджикских семьях.
Проведение мутационного скрининга (поиск протяженных делеций) гена дистрофина в обследованных случаях прогрессирующей мышечной дистрофии
10 Дюшенна, анализ спектра мутаций и клинико-генетических корреляций,
получение опыта прямой ДНК-диагностики данного заболевания в таджикской
популяции.
Изучение клинико-генетических особенностей эссенциального тремора, выявленного в группе семей из горного изолята Исфаринского района Республики Таджикистан.
Анализ генетического сцепления и оценка хромосомной локализации мутантного гена (генов) в обследованных семейных случаях эссенциального тремора.
Разработка системы медико-генетического консультирования и профилактики изученных наследственных заболеваний нервной системы в таджикской популяции.
Научная новизна. Впервые на территории Республики Таджикистан проведен комплексный клинико-генетический, популяционно-эпидемиологический и молекулярно-генетический анализ основных групп наследственных заболеваний нервной системы.
Установлена распространенность наследственных болезней нервной системы в различных регионах Таджикистана. Показано преобладание аутосомно-рецессивных заболеваний в структуре груза наследственной неврологической патологии в таджикской популяции, а также региональное накопление определенных форм патологии. Впервые описан ряд редких фенотипов и сочетанных форм наследственных заболеваний нервной системы, наблюдавшихся нами в таджикской популяции. Охарактеризованы фенотипические особенности ПМД Дюшенна в
таджикской популяции - тенденция к раннему развитию контрактур в крупных суставах, частое сочетание двигательных симптомов с умственного отсталостью и др. Установлен характер делеционного повреждения гене дистрофина у больных НМД Дюшенна в Таджикистане: показана высокая частота выявляемости делеций при рутинном мутационном скрининге (мультиплексная ПЦР), их преимущественная локализация в области экзонов 44-50 и отсутствие «горячей точки» делеций в проксимальной части гена.
В таджикской популяции выявлена форма аутосомно-доминантного эссенциального тремора, сцепленная с хромосомой 3ql3 (локус ЕТМ1). Проведено тонкое генетическое картирование, ограничившее изучаемый локус до участка размером 2 сМ, внешними границами которого являются маркеры D3S3620 и D3S3720. Расширены представления о генетической гетерогенности эссенциального тремора и обосновано положение о существовании дополнительного локуса данного заболевания, отличного от картированных ранее хромосомных локусов ЕТМ1 и ЕТМ2.
Практическая значимость. На основании полученных данных о генетической эпидемиологии наследственных болезней нервной системы в Таджикистане сформулированы конкретные рекомендации, направленные на развитие в «ключевых» регионах служб медико-генетического консультирования и совершенствование организации системы здравоохранения республики. Расширены представления о спектре фенотипических проявлений различных форм прогрессирующих мышечных дистрофий. Разработан алгоритм молекулярной диагностики ПМД Дюшенна у больных в таджикской популяции на основе комбинированных методов мутационного скрининга гена дистрофина. Получен
12 первый в стране опыт прямой и косвенной ДНК-диагностики некоторых форм
наследственных заболеваний нервной системы, предложена модель для оказания
медико-генетической помощи населению Таджикистана (в том числе с
использованием методов ДНК-анализа), что определило существенную
профилактическую направленность проведенного исследования.
Основные положения, выносимые на защиту:
Популяционная распространенность прогрессирующих мышечных дистрофий в Таджикистане (5,6 на 100 000 для формы Дюшенна и 2,7 на 100 000 для конечностно-поясной формы) соответствует аналогичным показателям в других изученных популяциях мира.
Для различных регионов Таджикистана характерна вариабельность показателей распространенности основных групп наследственных болезней нервной системы - от 11,6 на 100 000 населения в Кулябской области до 59,0-75,6 на 100 000 Курган-Тюбинской области, а также накопление случаев наследственной патологии в отдельных субпопуляциях. Указанные особенности в значительной степени обусловлены действием неблагоприятных регион-специфичных факторов мутагенеза, связанных, в частности, со сложившимся характером агрохимического производства.
В структуре груза наследственной неврологической патологии в Таджикистане преобладают заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования (свыше 65-70% всех обследованных семей). Отмечается относительно высокая встречаемость редких фенотипов и сочетанных форм
13 наследственной патологии, ряд из которых (осложненная форма аутосомно-
рецессивного блефароспазма, конечностно-поясная ПМД с синдромом
Жильбера, ПМД Дюшенна с диффузной ладонно-подошвенной
кератодермией конечностей и др.) описаны нами впервые.
ПМД Дюшенна в таджикской популяции по сравнению с «классическими» описаниями болезни характеризуется рядом фенотипических и молекулярно-генетических особенностей. К первым относятся раннее развитие контрактур в крупных суставах, частая ассоциация болезни с умственной отсталостью и дизрафическими стигмами, ко вторым - высокая выявляемость делеций в гене дистрофина при рутинном мутационном скрининге (52% всех обследованных семей) и их преимущественная локализация в дистальной части гена.
В группе таджикских семей с аутосомно-доминантным эссенциальным тремором установлена генетическая форма данного заболевания и его локус (ЕТМ1) на хромосоме 3ql3; в результате тонкого генетического картирования установлены внешние границы ETMl-локуса. - маркеры D3S3620 и D3S3720 (генетическое расстояние 2 сМ). Показаны дальнейшая генетическая гетерогенность и существование еще одного хромосомного локуса аутосомно-доминантного эссенциального тремора.
Получен первый в Таджикистане опыт прямой и косвенной ДНК-диагностики некоторых форм наследственных заболеваний нервной системы. Предложена модель для оказания медико-генетической помощи
14 населению Таджикистана, в том числе с использованием комбинированных
методов ДНК-анализа.
Автор выражает искреннюю благодарность за помощь в проведении молекулярно-генетического раздела работы старшему научному сотруднику лаборатории молекулярной генетики НИИ медицинской генетики Томского научного центра РАМН, кандидату биологических наук О.Н.Одиноковой, старшему научному сотруднику нейрогенетического отделения ГУ НИИ неврологии РАМН, кандидату медицинских наук С.А.Клюшникову и сотрудникам молекулярной лаборатории Отдела патологии нейронов Национального Института здоровья и медицинских исследований Франции - INSERM U289 (руководитель лаборатории - проф. A.Brice). Автор выражает также признательность коллективу кафедры нервных болезней и основ медицинской генетики Таджикского Государственного медицинского университета им. Абуали ибн Сино (зав. кафедрой - проф. М.Н.Нажмутдинова) и коллективу кафедры нервных болезней Таджикского института последипломной подготовки медицинских кадров (зав. кафедрой - проф. Ш.Ф.Раджабалиев) за помощь в выполнении популяционно-генетической части настоящего исследования. Автор благодарен сотрудникам Министерства здравоохранения Республики Таджикистан за помощь в организации экспедиционных исследований.
Груз наследственных болезней нервной системы в различных популяциях
Наследственные болезни нервной системы занимают особое место в ряду всех форм наследственных заболеваний человека, что связано с их общей высокой распространенностью, большим разнообразием нозологических единиц, значительным фенотипическим полиморфизмом и выраженной генетической гетерогенностью [Давиденков С.Н., 1932; Горбунова В.Н. и др., 2000; 2002; Иллариошкин С.Н. и др., 2002; Калмыкова Л.Г., 1976; Harding А.Е., 1993]. Если принять во внимание, что большинство форм наследственных болезней нервной системы поражают лиц молодого, наиболее трудоспособного возраста, а также тот факт, что эти страдания остаются пока в основной своей массе неизлечимыми, становится очевидной существенный вклад данной патологии в формирование общего груза наследственных болезней.
Следует отметить, что вообще поражение нервной системы (умственная отсталость, эпилептический синдром, спастический пара- либо тетрапарез и др.) как один из клинических признаков может входить в структуру большого числа наследственных болезней человека, характеризующихся полиорганными проявлениями. В их числе можно назвать наследственные болезни обмена (митохондриальные цитопатии, ганглиозидозы, гликогенозы), хромосомные болезни и целый ряд других наследственно обусловленных состояний [Иллариошкин С.Н. и др., 2002]. В данном разделе речь пойдет об особой группе наследственных заболеваний, в клинической картине которых вовлечение центральной и/или периферической нервной системы составляет «ядро» клинического синдрома и определяет собственно прогноз болезни и ее исход [Иванова-Смоленская И.А. и др., 1998; Davis МБ. etal., 1993].
Роль наследственных болезней нервной системы наиболее значима в структуре нейрогенетической патологии детского и юношеского возраста [Мс Kusick V.A. - электронный каталог OMIM; Myrianthopoulos N., 1982]. Изучение эпидемиологии и регионально-популяционных особенностей данных заболеваний играет большую роль в совершенствовании служб медико-генетического консультирования и всей системы здравоохранения в конкретных регионах, установлении сущности межпопуляционных различий (в т.ч. с точки зрения закономерностей мутационного процесса), уточнении динамики народонаселения, а также в решении целого ряда других теоретических и практических вопросов. Данное направление исследований - популяционная география наследственных болезней - является в настоящее время вполне сформировавшимся самостоятельным разделом популяционной и клинической генетики (и нейрогенетики в том числе), изучающим характер распространенности наследственных болезней в зависимости от демографических, этнических, социо-культурных, географических и иных факторов общественного развития [Багыева Г.Х., 1999; Гинтер Е.К., 1982; 1984; 1993; Петрин А.Н., 1992; Руденская Г.Е., 1998; Руденская Г.Е. и др., 1996].
Этноисторическая характеристика Республики Таджикистан и ее популяции: краткая справка
В настоящем разделе представлены некоторые ключевые особенности этноистории Таджикистана и таджикской популяции в контексте конкретных клинико-генетических задач проведенного исследования.
Республика Таджикистан (рисунок 2) расположена на юго-востоке Средней Азии. Территориально Таджикистан граничит на западе и севере с Узбекистаном и Кыргызстаном, на востоке с Китаем, на юге с Афганистаном. Площадь государства -143,1 тыс. км2, 93% территории республики составляют горы, почти 1/2 территории находится на высоте более 3000 м.
В этногенезе таджикской народности участвовали племена и народы, издревле населяющие Среднюю Азию. В период существования древнейших государственных образований в Средней Азии (Согд и Бактрия, первая половина 1-го тысячелетия до нашей эры) территория Таджикистана являлась их органической составной частью. В VI-IV веках до нашей эры территория Таджикистана попала под власть Персии, а в 329 году до нашей эры испытала вторжение войск Александра Македонского. Около 140 года до нашей эры началось вторжение кочевых племен Тохаров в Согд, а затем в Бактрию.
В эпоху феодализма (VI век - первая половина XIX века), особенно в середине VI века Средняя Азия подвергалась нашествию тюркских племен (около 562-565 г.г.), которое закончилось полной победой Тюркского каганата. К середине VIII века Средняя Азия была завоевана арабами, в результате прежние местные религии (зороастризм, буддизм, нестроианство, манихейство и т.д.) были заменены исламом. В IX-X веках территория нынешнего Таджикистана входила в состав государства Тахаридов и Саманидов. В этот период завершился процесс складывания таджикской народности. Ее основными этническими компонентами явились согдийцы, бактрийцы, а до этого сакские, кушанские, эфталитские и другие племена. По видимому, на базе одного из территориальных диалектов сложился язык таджиков, постепенно вытеснив из Мовароннахра господствующий там согдийский язык. С этого времени термин «таджик» начал употребляться в современном его значении. В X - начале XIII веков земли, населенные таджиками, входили в состав государств, существовавших на территории Средней Азии (Газневиды, Карахонидыу Гуриды, Хорезмиды). В XVI веке территория Таджикистана вошла в состав Шейбонидов - государства со столицей Бухарой. Бухара была завоевана Ираном в 1740 году в правление Нодир-шаха. В первой половине XIX века территория Таджикистана была разделена между Кокандскими и Бухарскими ханствами.
Присоединение Таджикистана к России произошло во второй половине XIX века. В 1866 году царские войска заняли Ходжент и Уратюбе, 1868 году -Самарканд. В 1868 году между Россией и Бухарой заключен договор [Хашимов А.Х., 19721.
В целом до революции 1917 года почти все межнациональные браки у народов Средней Азии происходили в одной и той же мусульманской среде, этническое объединение в этот период исторического развития носило характер консолидации, то есть слияния и объединения родственных этносов (племен, народностей) в крупный народ, сплочения сформировавшегося народа по мере социально-экономического и культурного развития. Оседлое население неохотно выдавало девушек за кочевников.
Груз наследственных болезней нервной системы в Таджикистане
Детальный анализ общего генетического груза наследственных болезней нервной системы был проведен нами в ряде не исследованных ранее регионов Таджикистана - в Кулябской области и на юге республики (Куйбышевский и Колхозабадский районы Курган-Тюбинской области) (см. рисунок 2 на стр. 64).
Численность населения Кулябской области Таджикистана составляет 668 тыс. человек. Нами обследованы обзорным методом 8 районов области, при этом выявлено широкое разнообразие наследственной неврологической патологии. Суммарно нами зарегистрировано 69 больных из 50 семей, отягощенных наследственными болезнями нервной системы, в том числе 31 семья с аутосомно-рецессивными формами и 19 семей с Х-сцепленными рецессивными формами (таблица 6, рисунок 4). Неврологических заболеваний с аутосомно-доминантным типом передачи мутантного гена выявлено не было. Общий спектр заболеваний был представлен 8 нозологическими формами (см. таблицу 6): наиболее часто встречались ПМД Дюшенна (19 семей, 24 больных), КПМД с достоверным или вероятным аутосомно-рецессивным типом наследования (22 семьи, 26 больных), спинальная амиотрофия I типа - болезнь Верднига-Гоффмана (3 семьи, 6 больных) и осложненная форма блефароспазма (2 семьи, 7 больных). В 20 обследованных семьях (40,0%) были поражены два и более ребенка (во всех случаях - сибсы). В 21 семье имел место кровнородственный брак, чаще всего на уровне 2-й степени родства
Особый интерес представляют выявленные нами 2 семьи с осложненной формой блефароспазма, в которых матери пораженных детей были родными сестрами, отцы - троюродными братьями, а обе пары супругов - двоюродными сибсами. В этих семьях из 19 детей у 7 сибсов разного пола манифестировала глазная патология, проявлявшаяся блефароспазмом, светобоязнью, горизонтальным нистагмом, содружественным косоглазием, астигматизмом и (у некоторых детей) катарактой. В доступной нам литературе мы не встретили описания подобного синдрома, имеющего очевидный аутосомно-рецессивный тип наследования. В Курган-Тюбинской области Таджикистана нами детально обследованы Куйбышевский район (68,2 тыс. км , население 81,8 тыс. человек) и Колхозабадский район (11 тыс. км2, население 101,7 тыс. человек). Вахшская долина с чрезвычайно жарким климатом (до +43С), на территории которой находится Куйбышевский район, заселена сравнительно недавно - в 20-х-30-х годах прошлого столетия, что оказало свое влияние на миграционную структуру популяции. Основной вклад в обследуемую популяцию внесли кишлаки Гармского и Яванского районов, что связано с массовой миграцией населения оттуда в долину в 1949 г.
Суммарно на территории Куйбышевского района нами выявлены 60 больных из 30 семей с наследственными болезнями нервной системы, в том числе 7 семей с аутосомно-доминантными формами, 18 семей с аутосомно-рецессивными формами и 5 семей с Х-сцепленными рецессивными формами (рисунок 4). Общий спектр заболеваний был представлен 8 нозологическими формами (см. таблицу 6): наиболее часто встречались КПМД (10 спорадических случаев с вероятным аутосомно-рецессивным наследованием), ПМД Дюшенна (5 семей, 10 больных), наследственная спастическая параплегия (4 семьи с аутосомно-рецессивным наследованием, 10 больных), аутосомно-доминантные формы эпилепсии (3 семьи, больных), наследственная невропатия Шарко-Мари (3 семьи, 4 больных, в т.ч. 1 семья с аутосомно-доминантным и 2 - с аутосомно-рецессивным наследованием). В 12 обследованных семьях (40,0%) были поражены два и более ребенка. Средняя частота кровнородственных браков в таджикской и узбекской популяциях района была сходной и составила 21,8-25% (среди них 61,8% - браки между двоюродными сибсами, 38,9% - между троюродными); рассчитанный средний коэффициент инбридинга (F) составил 0,0101. Средний размер семьи составил 6,11 в таджикской популяции и 5,34 - в узбекской.
![Молекулярно-генетические маркеры системы детоксикации при болезни двигательного нейрона [Электронный ресурс]](/i/i/4433/205650.png "Молекулярно-генетические маркеры системы детоксикации при болезни двигательного нейрона [Электронный ресурс] Алехин Александр Валерьевич")
![Изменения системы гемостаза, реологии крови и периферической гемодинамики у больных в позднем периоде травматической болезни спинного мозга и методы их коррекции [Электронный ресурс]](/i/i/4366/186280.png "Изменения системы гемостаза, реологии крови и периферической гемодинамики у больных в позднем периоде травматической болезни спинного мозга и методы их коррекции [Электронный ресурс] Истомина Елена Вячеславовна")