Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.1. Патофизиологические аспекты формирования неврологического дефицита при рассеянном склерозе 10
1.2. Когнитивные функции и их нарушения 16
1.3. Когнитивные нарушения при рассеянном склерозе 17
1.3.1. Патогенез когнитивных нарушений при рассеянном склерозе... 18
1.3.2. Эпидемиология когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом 21
1.3.3. Структура когнитивных нарушений при рассеянном склерозе...24
1.3.4. Корреляционный анализ когнитивных нарушений при рассеянном склерозе 27
1.3.5. Динамическое наблюдение за когнитивными нарушениями при рассеянном склерозе 28
1.3.6. Влияние препаратов модифицирующей терапии на когнитивные нарушения при рассеянном склерозе 29
1.4. Параклинические методы исследования при рассеянном склерозе 32
1.4.1. Метод когнитивных вызванных потенциалов 32
1.4.2. Нейровизуализация при рассеянном склерозе 35
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 40
2.1. Характеристика клинического материала 40
2.1.1. Общая характеристика групп больных 40
2.2. Методы исследования 43
2.2.1. Клинический неврологический метод 43
. 2.2.2. Нейропсихологический метод 43
2.2.3. Нейрофизиологический метод 54
2.2.4. Нейровизуализационный метод 56
2.2.5. Методы медицинской статистики 58
Глава 3. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА ТЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА 59
Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКОГО И
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЙ БОЛЬНЫХ
РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ 74
4.1. Результаты нейропсихологического исследования 74
4.1.1. Показатели исследования эмоциональной сферы 74
4.1.2. Оценка общей тяжести когнитивных нарушений 75
4.1.3. Исследование мнестических функций и внимания 82
4.1.4. Показатели исследования скорости обработки информации 97
4.1.5. Характеристика зрительно-пространственных нарушений 100
4.1.6. Результаты исследования функции речи 103
4.1.7. Исследование когнитивных функций в различные периоды заболевания 106
4.1.8. Когнитивные функции у больных рассеянным склерозом на фоне патогенетической терапии 107
4.1.9. Общая характеристика результатов нейропсихологического обследования ПО
4.2. Результаты исследования когнитивных вызванных потенциалов 112
Глава 5. ПОКАЗАТЕЛИ МРТ - ИССЛЕДОВАНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА
БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ 117
Глава 6. РЕЗУЛЬТАТЫ КОРРЕЛЯЦИОННОГО АНАЛИЗА 124
6.1. Сопоставление между клиническими данными и результатами нейропсихологического, нейрофизиологического и нейровизуализационного исследования 124
6.2. Сопоставление показателей нейропсихологического, электрофизиологического, нейровизуализационного исследований 128
Клинические примеры 132
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 138
ВЫВОДЫ 156
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 158
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 159
- Патофизиологические аспекты формирования неврологического дефицита при рассеянном склерозе
- Характеристика клинического материала
- ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА ТЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
Введение к работе
Актуальность темы.
Рассеянный склероз (PC) — воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, возникающее в результате развития аутоиммунных реакций к белкам миелина, характеризуется демиелинизацией и аксональным повреждением нейронов разной степени (Черниговская Н.В., 1987; Хондкариан О.А. и др., 1987; Торопина Г.Г. и др., 2002; Тотолян Н.А. и др., 2002; Демина Т.Л. и др., 2003; МакДональд В.Я. и др., 2003).
PC является одной из сложных и социально значимых проблем современной неврологии, что в первую очередь определяется его распространенностью, устойчивым повышением заболеваемости, непредсказуемостью течения, поражением в основном лиц молодого, трудоспособного возраста, частой инвалидизацией.
Несмотря на активное изучение, PC продолжает оставаться проблемой со многими нерешенными вопросами. Это касается не только происхождения и сущности болезни, но и ее клиники, которая, казалось бы, изучена с достаточной полнотой (Хондкариан О.А. и др.", 1987; Гусев Е.И. и др., 1997; Шмидт Т.Е. и др., 2003).
В последнее время наблюдается интенсификация научных исследований, посвященных изучению нейродегенерации при PC. Полагают, что именно дегенеративные изменения лежат в основе прогрессирования необратимых нарушений, приводящих к стойкой инвалидизации. Наиболее яркими проявлениями нейродегенеративного процесса при PC принято считать нарастание необратимых неврологических нарушений (особенно нейропсихологических) и прогрессирующие атрофические изменения по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) (Бойко А.Н. и соавт., 2003).
Когнитивные нарушения при PC отмечены многими исследователями. Тем не менее, сведения об их частоте, степени выраженности в клинической
6 картине заболевания противоречивы. Несмотря на значимость когнитивных нарушений, этот синдром изучен лишь в небольшой степени. В отечественной литературе отсутствуют комплексные исследования, посвященные качественному и количественному нейропсихологическому анализу когнитивных расстройств. Не выработано единого мнения о факторах, влияющих на развитие когнитивной дисфункции при PC.
Когнитивные нарушения являются скрытыми для клиницистов, в связи с этим не диагностируются и не учитываются в оценивающих шкалах, таких как EDSS. Кроме того, нарушение когнитивной деятельности может оказывать значительное влияние на качество жизни и состояние пациентов даже при отсутствии выраженных очаговых расстройств. Таким образом, когнитивные расстройства представляют собой и социальную проблему, являясь одной из причин ограничения трудоспособности у больных PC.
Выявление предикторов прогрессирования когнитивных нарушений при PC позволит проводить более активную профилактическую терапию у пациентов с высоким риском развития деменции. Другой аспект чрезвычайной актуальности данной проблемы заключается в изучении взаимосвязи когнитивных нарушений с демиелинизирующим и нейродегенеративным процессами.
Актуальность проблемы определяется также вопросами лечения пациентов PC. Доступность современной превентивной терапии дает возможность изменять течение заболевания у больных PC. Поэтому изучение влияния модифицирующей терапии на когнитивные нарушения у пациентов с PC актуально.
Цель работы: изучить особенности когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом и установить их взаимосвязь с диффузной церебральной атрофией.
Задачи исследования:
1. Провести качественную и количественную оценку когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом.
Изучить когнитивные изменения у больных рассеянным склерозом в зависимости от типа течения, стадии, тяжести, длительности заболевания.
Оценить степень диффузного поражения головного мозга у пациентов рассеянным склерозом.
Провести клинико-нейровизуализационные сопоставления для уточнения роли диффузных атрофических изменений головного мозга в развитии когнитивных нарушений при рассеянном склерозе.
Оценить влияние модифицирующей терапии на когнитивные нарушения при рассеянном склерозе.
Научная новизна. Впервые у больных рассеянным склерозом определены нейропсихологические предикторы прогрессирования когнитивных нарушений. В качестве, которых выступают признаки лобной дисфункции и зрительно-пространственные нарушения. Установлена взаимосвязь между степенью когнитивных нарушений и типом течения, стадией, тяжестью, длительностью заболевания. На основании результатов МРТ-исследования дана оценка состояния диффузных атрофических процессов головного мозга у больных с различными типами течения рассеянного склероза. Показано, что одним из структурных элементов изменения мозга при PC, коррелирующим с выраженностью когнитивных нарушений, является диффузная атрофия головного мозга. На основании сопоставления показателей нейропсихологического, нейрофизиологического и нейровизуализационного исследований представлены уточняющие данные о механизме развития симптомокомплекса дефицита когнитивных функций у пациентов с рассеянным склерозом.
Практическое значение работы. Результаты исследования позволяют отнести когнитивные нарушения к одним из наиболее частых проявлений рассеянного склероза. Это позволяет обратить внимание врачей неврологов на повышенный риск возникновения у больных рассеянным склерозом когнитивных расстройств и способствует ранней диагностике, на стадии
8 додементных нарушений. Показана универсальность скринингового неиропсихологического теста — краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) для выявления когнитивных нарушений у пациентов рассеянным склерозом. Показана большая частота встречаемости диффузной церебральной атрофии у больных рассеянным склерозом и ее прямая взаимосвязь с когнитивным дефицитом.
Внедрение результатов работы. Основные положения работы используются в педагогической, научной и клинической практике на кафедре неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. Результаты исследования применяются в диагностике когнитивного дефицита в неврологической клинике ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. Предложенные рекомендации по диагностике когнитивной дисфункции у пациентов рассеянным склерозом внедрены в работу неврологических отделений городских больниц №1, №3, ФГУ «СОМЦ ФМБА России», МСЧ №2 г. Томска, №81 г. Северска, Томской областной клинической больницы.
Основные положения, выносимые на защиту:
Нарушения когнитивных функций являются значимой составляющей клинической картины рассеянного склероза и встречаются у 71,6% больных с этой патологией.
Структуру когнитивного дефицита, выявленного при рассеянном склерозе, составляют нарушение скорости обработки информации, модально-неспецифические нарушения мнестической деятельности, внимания и мышления.
Патология высших психических функций при рассеянном склерозе характеризуется преимущественно когнитивным дефицитом, выраженность которого нарастает одновременно с прогрессированием и обострением заболевания. Неблагоприятными прогностическими критериями, свидетельствующими о прогрессировании когнитивных нарушений при рассеянном склерозе, являются признаки лобной дисфункции и зрительно-пространственные нарушения.
4. Имеется прямая корреляционная связь между диффузным атрофическим процессом головного мозга и когнитивными нарушениями у больных рассеянным склерозом, что подчеркивает значимую роль демиелинизирующего и неиродегенеративного повреждения вещества головного мозга в механизмах развития когнитивных расстройств при рассеянном склерозе.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), на III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз: современные тенденции» (Новосибирск, 2007), на III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск - Томск, 2007), на IX конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 1 в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 182 страницах печатного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 256 работ: 86 отечественных и 170 зарубежных автора. Работа иллюстрирована 10 рисунками и 60 таблицами.
Патофизиологические аспекты формирования неврологического дефицита при рассеянном склерозе
Рассеянный склероз (PC) - воспалительное демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате развития аутоиммунных реакций к белкам миелина, характеризуется демиелинизацией и аксональным повреждением нейронов разной степени [32, 46, 68, 69, 76, 77].
Это заболевание, поражающее людей молодого возраста и во многих случаях приводящее к инвалидизации, продолжает оставаться проблемой со многими нерешенными вопросами. Это касается не только происхождения и сущности болезни, но и ее клиники, которая, казалось бы, изучена с достаточной полнотой [16, 76, 81].
Высокая актуальность изучения PC обусловлена его значительной распространенностью среди болезней центральной нервной системы. По данным ВОЗ среди неврологических заболеваний PC является наиболее распространенной причиной стойкой нетрудоспособности у молодых людей. В настоящее время в мире насчитывается более 2,5 миллионов больных рассеянным склерозом, в том числе в России около 200 тысяч. Проведенные в последнее время на разных территориях страны эпидемиологические исследования по единой методологии показали, что большинство регионов России относятся к зоне со средней частотой PC (30 - 70 случаев на 100 000 населения). [18]. Томская область относится к зоне среднего риска по PC. Установлено увеличение распространенности болезни, так если в 1999 году она составляла 26, то в 2003 г. - 31 на 100 000 населения [3]. Заболеваемость PC из года в год увеличивается на большинстве территорий. Это связано, прежде всего, с истинным увеличением числа больных и продолжительности их жизни, а также с совершенствованием методов ранней диагностики заболевания [18].
Общепринятой считается мультифакториальная гипотеза этиологии PC, в развитии, которого важную роль отводят генетической предрасположенности к особому варианту иммунного ответа, к определенному типу метаболизма ЦНС. В рамках мультифакториальной природы этого заболевания существенная роль отводится вирусной инфекции, которая может служить первичным стимулом и при определенных условиях (в том числе генетически обусловленных особенностях иммунного ответа и неизвестного пока географического фактора) вызывать патологический процесс. Особое значение имеет хронический психоэмоциональный стресс, который при определенных личностных особенностях и характерном типе психоэмоционального реагирования, вероятно, также генетически обусловленного, может явиться существенным фактором предрасположенности к PC [18].
В настоящее время известно, что патогенез PC складывается из комплекса иммунопатологических и патохимических реакций [5, 8, 9, 32, 34, 64, 66, 137, 181, 192, 239]. Предложена основная модель стадийного течения патологического процесса: активация аутореактивных клеток на периферии приводит к проникновению вначале небольшого числа аутореактивных клеток через ГЭБ в мозг, развитию локальных иммунопатологических реакций в ткани мозга, а затем к активации антиген-представления и повышению проницаемости ГЭБ с лавинообразным проникновением в ткань большого количества сенсибилизированных клеток при недостатке механизмов их элиминации (в том числе апоптоза) и, как результат, к демиелинизации, повреждению олигодендроцитов и аксонов с участием разных механизмов и нейродегенеративным изменениям [136, 212].
Характеристика клинического материала
В исследование были включены 129 человек. В ходе работы проведено обследование 109 больных с достоверным диагнозом PC, которые находились на стационарном лечении в неврологической клинике СибГМУ, а также были обследованы амбулаторно на кафедре неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. Осуществлялся осмотр больных на дому (инвалиды первой и второй групп). 36 пациентов обследованы в динамике.
Клиническое наблюдение проведено за период с 2005 по 2007 год.
Группу контроля составили 20 здоровых добровольцев.
Общая характеристика групп больных
Диагностика PC проводилась с использованием международных критериев McDonald и соавторов, 2000 [226].
У всех больных PC наблюдалась цереброспинальная форма заболевания.
В соответствии с принятой в настоящее время международной классификацией выделялись 4 типа течения PC:
1) ремиттирующий PC (РРС), который характеризуется эпизодами обострения с полным или неполным клиническим восстановлением и периодами стабилизации клинической картины.
2) вторично-прогрессирующий PC (ВПРС), характеризующийся постепенным нарастанием неврологических расстройств с периодами обострений в течение заболевания или без них у пациентов, ранее имевших РРС.
3) первично-прогрессирующий PC (ППРС), при котором наблюдается медленное нарастание симптомов с самого начала заболевания, без явных обострений и ремиссий.
4) прогрессирующий PC с обострениями (ПРСО), отличительной чертой которого является прогрессирующее нарастание неврологического дефицита с самого начала болезни, на фоне которого наступают обострения [75].
В нашем исследовании больные PC были разделены на две подгруппы в соответствии с установленным типом течения заболевания. Первая подгруппа состояла из 72 пациентов (66%) с ремиттирующим типом течения (РРС). Вторую подгруппу составили больные с вторично-прогрессирующим типом течения (ВПРС) - 37 пациентов (34%) (таблица 1).
Среди обследуемых больных PC не было выявлено прогрессирующего PC с обострениями, у 1 пациента наблюдался первично-прогрессирующий тип течения, ввиду маленькой группы пациент с ППРС в исследование не был включен. обследовании и сохраняющейся не менее 24 часов. Два отдельных обострения разделены периодом в 30 дней от начала первого до начала второго.
Критериями включения в исследование были:
1. Больные с достоверным диагнозом PC, в соответствии с
критериями McDonald (2000 г.)
2. Возраст пациентов до 60 лет.
Критериями исключения явились:
1. Зрительные нарушения в виде не корригируемого снижения остроты зрения, дефекты полей зрения на момент осмотра.
2. Наличие сопутствующей патологии, при которой могут также возникать когнитивные нарушения, такие как гипотиреоз, алкоголизм.
3. Наличие в клинике эпилептических приступов, терапия противосудорожными препаратами.
4. Наличие острого психотического расстройства.
5. Больные PC с клинически выраженной степенью депрессии.
6. Возраст старше 60 лет.
Пациенты с выраженными зрительными нарушениями не были включены в исследование, поскольку при нейропсихологическом тестировании использовались тесты с рисованием, таблицы Шульте, тест на символьно-цифровые ассоциации.
В литературе имеются сведения о влиянии на когнитивные функции соматических заболеваний, таких как: гипотиреоз [27, 51], хронический алкоголизм [27]. Депрессия также может имитировать когнитивные нарушения [51]. У больных эпилепсией когнитивные нарушения являются характерными проявлениями [7, 33], таким образом, изменения, связанные с эпилептическими приступами могут выступать на первый план, изменяя клиническую картину. Также в работу не вошли больные с психической симптоматикой, поскольку в литературе имеются сведения, что ряд психических заболеваний может сопровождаться интеллектуальными нарушениями, обусловленными расстройствами, как мотиваций, так и когнитивных функций [51].
В исследование не были включены пациенты старше 60 лет, так как по результатам эпидемиологических данных, распространенность когнитивных нарушений в возрастной группе старше 60 лет около 30% [73].
Сравнение результатов исследований проводили с группой здоровых лиц, в которую вошли 20 добровольцев: 8 мужчин и 12 женщин в возрасте от 19 до 53 лет (средний возраст 35,6±2,3 лет). Критериями включения в группу здоровых были: отсутствие субъективных жалоб, объективной неврологической симптоматики, не имеющих хронических заболеваний, валидных по полу, возрасту, образованию группе обследованных пациентов.
ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА ТЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
Нами обследовано 109 больных с клинически достоверным диагнозом PC, находившихся на амбулаторном и стационарном лечении в неврологической клинике ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, а также были осмотрены на дому за период с 2005 по 2007 год.
У всех больных диагностирована цереброспинальная форма PC.
Из обследованных пациентов ремиттирующий тип течения заболевания наблюдался у 72 человек (66% случаев), вторично-прогрессирующий - у 37 пациентов (34% случаев). Преобладали больные с ремиттирующим течением, что согласуется с литературными данными [81].
Таблица 4
Распределение больных в зависимости от типа течения заболевания
Вариант течения Количество больных (п) Относительный показатель (%)
РРС 72 66
ВПРС 37 34
Всего 109 100
Обследовано 70 женщин (64%) и 39 мужчин (36%). Большинство больных составили женщины, соотношение 1,8:1, что соответствует среднеевропейским показателям [19, 47, 81]. В зависимости от типа течения заболевания были различия в количестве женщин и мужчин (табл. При РРС отмечалось преобладание женщин (75,00%), при ВПРС -преобладали мужчины (56,76%). Соотношение полов в группе с ремиттирующим PC составляло 3:1, в группе с вторично-прогрессирующим PC 0,76:1, различия достоверны (%2=10,73; р=0,001).
Возраст больных на момент осмотра варьировал от 18 до 57 лет, составляя в среднем 36,6±1,0 лет. Ремиттирующий тип течения заболевания
наблюдался у более молодых лиц (средний возраст 34,5±1,3). При вторично-прогрессирующем течении средний возраст составил 40,8±1,4 лет (р=0,003).
Таблица 5 Клиническая характеристика больных PC в зависимости от типа течения,
Примечание: р - достигнутый уровень значимости, нз - нет статистически
значимых отличий.
Проанализирована распространенность PC в разных возрастных группах отдельно среди ремиттирующего и вторично-прогрессирующего вариантов течения. Полученные результаты представлены в таблице 6.
Таблица 6 Распределение пациентов PC по возрастным группам в зависимости от типа
течения, количество наблюдений (п) и % случаев.
Примечание: - статистически значимые различия с РРС; - с ВПРС.
Большинство пациентов 73 человека (66,97%) составляли возрастную группу от 21 до 40 лет. Эти данные согласуются с результатами других исследователей [16, 47]
В возрасте от 21 до 30 лет преобладали больные РРС (31 пациент; 43,06%) в сравнении с ВПРС (6 пациентов, 16,22%) (х2=8,75; р=0,033). В возрастной группе от 31 до 40 лет преобладали больные с ВПРС (40,54%), по сравнению с РРС (29,17%). Минимальное отличие отмечено в возрастных интервалах до 20 лет и 51-60 лет.
Средний возраст дебюта PC у обследованных нами пациентов составил 25,8±0,8 лет. Заболевание начиналось при РРС (в среднем) в возрасте 25Д±1,0, при ВПРС - 27,1±1,3 года. В нашем исследовании было показано, что заболевание с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим PC начиналось, в среднем, в одном возрасте.
Далее - мы оценили частоту начала заболевания в разных возрастных группах. Данные представлены в таблице 7. Самый ранний возраст дебюта -12 лет, самый поздний - 48 лет. Видна высокая частота начала заболевания в возрастных группах от 10 до 30 лет (80 пациентов - 73,4%), а особенно - в интервале 21-30 лет (49 пациентов - 45%).
![Клинико-физиологическая характеристика двигательных и психовегетативных нарушений у больных рассеянным склерозом, выбор подходов к реабилитационному лечению [Электронный ресурс]](/i/i/4602/186534.png "Клинико-физиологическая характеристика двигательных и психовегетативных нарушений у больных рассеянным склерозом, выбор подходов к реабилитационному лечению [Электронный ресурс] Захарова Мария Владимировна")