Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1. Болезнь Гентингтона, вопросы этиологии и патогенеза 9
1.2. Клинические проявления, диагностика и лечение болезни Гентингтона
Глава 2. Материалы и методы исследования 24
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений 24
2.2. Нейропсихологическое обследование 25
2.3. Инструментальный и иммуногистохимический методы исследования 28
Глава 3. Клиническая характеристика больных болезнью Гентингтона в Нижегородской области 39
3.1. Распространенность болезни Гентингтона в Нижегородской области 39
3.2. Варианты дебюта болезни Гентингтона 45
3.3. Нейропсихологическая характеристика больных с болезнью Гентингтона 58
Глава 4. Полиневропатия с поражением С-волокон при болезни Гентингтона по данным иммуногистохимического метода исследования 62
Глава 5. Морфологические изменения в головном мозге у больных с болезнью Гентингтона по данным инструментальных методов исследования 73
5.1. Результаты магнитно-резонансной и мультиспиральной компьютерной томографии головного мозга 73
5.2. Характеристика результатов, полученных методом оптической когерентной томографии сетчатки 77
Глава 6. Обсуждение результатов 93
Выводы 101
Практические рекомендации 102
Список использованной литературы
- Клинические проявления, диагностика и лечение болезни Гентингтона
- Нейропсихологическое обследование
- Варианты дебюта болезни Гентингтона
- Характеристика результатов, полученных методом оптической когерентной томографии сетчатки
Клинические проявления, диагностика и лечение болезни Гентингтона
Болезнь Гентингтона (БГ) – это редкое нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся непроизвольными хореическими движениями, поведенческими и психическими нарушениями. Пациент с БГ впервые был описан Вотерсом (Waters) в 1842 г. Однако лишь после описания в 1872 г. американским врачом общей практики Джорджем Гентингтоном (George Huntington) серии случаев наследственной передачи заболевания в семьях Лонг-Айланда в Нью-Йорке это заболевание стали называть хореей Гентингтона [1, 41]. Интересно, что автору статьи на тот момент было 22 года, а материалом для неё послужили наблюдения трёх поколений врачебной династии Гентингтонов [36]. Это нейродегенеративное заболевание, передающееся в семьях из поколения в поколение и проявляющееся в среднем возрасте, характеризуется непроизвольными хореическими движениями, поведенческими и психическими нарушениями, включая деменцию [3, 13]. Десятки лет название болезни оставалось неизменным, и только в 1980 году, после выявления немоторной клиники, оно было изменено на болезнь Гентингтона. В 1993 г. был обнаружен ген, отвечающий за заболевание БГ [2].
БГ распространена повсеместно, но неравномерно. Распространённость в странах Западной Европы составляет 3-7 случаев на 100 000. В публикациях последних лет приводится число 1 на 10 000, в то время как в некоторых странах Африки и Азии она находится в порядке 1 на 1 000 000, на Среднем Востоке - 3-4 на 100 000 [9, 20]. Предполагается, что заболевание распространилось за пределы Европы в 18-19 веках вместе с волнами эмиграции, торговлей и китобойным промыслом. В литературе описан случай распространения БГ в Венесуэле, когда среди населения района озера Маракайбо была зарегистрирована необычайно высокая заболеваемость – до 700 на 100 000. Предполагается, что ген был привнесён в изолированную популяцию испанским торговцем в 1860-х -1870-х гг. В результате частых родственных браков, число гомозигот среди больных составило 30% [50].
БГ – это заболевание, вызванное удлинением ЦАГ повторов, выявленным на коротком плече хромосомы 4р16.3 в гене гентингтина [4, 2]. Тринуклеотид цитозин, аденин, гуанин (ЦАГ) является «строительным камнем» ДНК, кодоном для аминокислоты глутамин. БГ связана с 36 и более повторами. Отчетливое клиническое проявление болезни Гентингтона наблюдается, если количество повторов достигает 40. Диапазон от 36 до 39 ведет к неполной пенетрантности заболевания или к очень позднему наступлению клинического проявления [28]. Диапазон между 29 и 35 (средняя аллель) нестабилен, что свидетельствует о предрасположенности данной аллели к изменениям репродукции во времени. Повторение гена может привести к ошибке, чаще к увеличению, реже к укорочению. Этот феномен, в основном наблюдается по мужской линии [43]. Обратная корреляция была описана между длиной повторов и возрастом наступления болезни (начало нарушений движений). Чем длиннее ЦАГ повторы, тем раньше проявляется заболевание. Когда заболевание начинается до 20 лет, так называемая юношеская БГ, количество повторов часто достигает 55 [56]. Длина повторов определяется в 70% случаев. Быстрая потеря веса пациентом связанна с длиной ЦАГ повторов [8]. Нормальный «дикий вид» белка гентингтина играет синаптическую функцию, необходимую в постэмбриональный период, возможно белок имеет антиапоптозную функцию и защищает от токсической мутации гентингтина [46]. Роль мутации изучается на многих моделях: на клеточном уровне, дрозофиллах, мышах, крысах, овцах и обезьянах [5, 12]. Найдены нейронные внутриядерные и внутриплазматические включения, но до сих пор не ясно, какую роль они играют. Являются ли включения патогенными сами по себе или они являются побочным продуктом других механизмов. Включения присутствуют во многих отделах головного мозга. Подробно описана атрофия головного мозга, в частности, полосатого тела, с обширной потерей нейронов [24, 52].
Гентингтин – большая молекула массой 350 кДа, имеющая форму сверхспирального соленоида. В структуре нормального белка присутствуют HEAT повторы (Huntingtin, Elongator factor3, PR65/A regulator ysubunitof PP2A и Tor1), осуществляющие белок-белковые взаимодействия. В течение многих лет функция гентингтина в организме была не ясна. Лишь недавно сформировалось представление о том, что в норме в нервной системе этот белок является молекулой с множественными функциями. Как напрямую, так и посредством гентингтин-ассоциированных белков он участвует в транспорте белков в ядро нейрона и регуляции транскрипции, в частности, C-конец имеет активный ядерный сигнал экспорта, а N-конец связывается с ядерной транслоказой. Гентингтин модулирует процессы апоптоза и аксонального транспорта, в работе синапса вероятно его участие как с пре-, так и с постсинаптической стороны. Эмбрионы мышей с мутированным геном гентингтина при «выключении» обеих аллелей гена гибнут до стадии гаструляции, одной аллели – имеют существенные нарушения в структуре мозга. При частичном его выключении на модели полосатых рыбок полноценного формирования переднего мозга не происходит [45].
Из-за избыточного количества глутамина на N-конце аномальной молекулы не происходит сворачивания и формирования нормальной третичной структуры белка. Данный процесс активирует и перегружает систему убиквитин-протеасомной деградации, от работы которой зависит энергетический и белковый гомеостаз клетки. Токсическое действие также заключается в агрегации с окружающими белками, такими как цАМФ зависимый транскрипционный фактор (CREB), который регулирует транскрипцию BDNF (мозгового нейротрофического фактора), тирозин гидроксилазы, различных нейропептидов.
Нейропсихологическое обследование
Нейропсихологическое обследование проводилось по традиционной схеме, разработанной А.Р. Лурия для решения задач синдромной и топической диагностики [10]. Исследование праксиса. Оценивались кинестетическая, пространственная и динамическая организация движений. Больные выполняли пробы Хеда и двуручно-пространственные пробы. Динамические параметры двигательного акта оценивались по тому, как выполнялась программа, состоящая из трех последовательно сменяющих друг друга положения кисти руки («кулак-ребро-ладонь»), а также по результатам выполнения пробы на реципрокную координацию движений рук. Состояние кинестетической афферентации движений анализировалось на основе воспроизведения больными заданного по образцу положения пальцев каждой руки и переноса позы с одной руки на другую в отсутствии зрительного контроля. Во всех двигательных заданиях обращалось внимание на возможность произвольного контроля за движениями, коррекцию ошибок и участие регулирующей роли речи в организации двигательного акта.
Задания на слухо-моторную координацию включали в себя оценку одиночных «пачек» ритмов (1 и 2 удара). Следующая группа заданий была также направлена на воспроизведение ритмических структур по образцу (по 2 и 3 удара). Аналогичным образом оценивалось выполнение больным ритмов по речевой инструкции.
Исследование гнозиса. Изучалось состояние зрительного гнозиса. Оно включало в себя оценку восприятия реальных, перечеркнутых изображений предметов, а также наложенных друг на друга фигур (проба Поппельрейтера).
Оптико-пространственный гнозис исследовался с помощью таких методик как узнавание времени на реальных и «слепых» часах.
В заданиях на оптико-пространственную деятельность использовалась методика, требовавшая перевода пространственных соотношений из речевого плана в наглядный («нарисовать круг слева от треугольника», «квадрат – справа от круга» и т.п.).
Исследовалась речь. Самостоятельная речь больных оценивалась по ответам на вопросы, при пересказе рассказа или сюжетной картины. Специально тестировалась автоматизированная речь (перечисление чисел от 1 до 10, дней недели, месяцев года в прямом и обратном порядке). Экспрессивная речь анализировалась путем повторения больном слогов, требующих дифференцировки артикулем (ба-па, ра-ла, кора-гора, полковник-половник и т.п.) и повторения сложно артикулированных звуковых комплексов («артиллерия», «кораблекрушение», «авиаконструктор» и т.п.).
Состояние фонематического слуха оценивалось при помощи фонем, понимание смысла произносимых слов («дочка-точка», «бочка-почка» и т.п.). Тестировалось понимание логико-грамматических конструкций (показать: «бочку за ящиком», «ящик за бочкой»; «мамина дочка», «дочкина мама» и т.д.).
При исследовании номинативной речи больные должны были назвать части своего тела. Исследовались письмо и счет. Письмо под диктовку и написание автоматизированных словесных конструкций (фамилия, имя, город). Счетные операции предполагали последовательные вычитание по 7 из 100 (проба «серийный счет»).
Исследовалась память. Комплекс методик был направлен на оценку памяти. В него входило озвучивание ряда из 10 слов после пятикратного повторения.
Для оценки различных когнитивных сфер: внимание и концентрацию, исполнительные функции, память, язык, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, счет и ориентацию проводилась также Монреальская Шкала оценки когнитивных функций (МоСА).
Определение устойчивости внимания проводилось по методике «Тест Струпа», «Тест на сопоставление изображений и цифр», тест «Альтернирующий путь».
Кроме представленных методик оценивался суицидальных статус участника при помощи Колумбийской шкалы оценки тяжести суицида (C-SSRS), а также депрессия и тревога при помощи Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS). Моторный статус оценивался по двигательной шкале UHDRS (Unified Huntington`s Disease Rating Scale - Унифицированная Шкала Оценки Болезни Гентингтона). Максимальный балл по шкале – 128, больший балл соответствует большему неврологическому дефициту.
Для объективной оценки состояния центральной и периферической нервной системы проводились такие исследования как магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, либо мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) головного мозга, оптическая когерентная томография (ОКТ) сетчатки, иммуногистохимическое исследование кожного биоптата.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга. Для объективной оценки состояния структур головного мозга всем больным проводилась магнитно-резонансная томография головного мозга на аппарате открытого типа c постоянным магнитным полем HITACHI APERTO, либо проводилась мультиспиральная компьютерная томография на аппарате Toshiba Aquilion 32 при наличии противопоказаний к проведению МРТ головного мозга. Система Aquilion 32 представляет собой мультисрезовый КТ-сканер высочайшего качества с возможностью одновременного получения 32 срезов толщиной 0,5 мм за время полного оборота 0,5с [60].
Работа проводилась совместно со специалистами кабинета магнитно-резонансной томографии и кабинета мультиспиральной компьютерной томографии Нижегородской областной клинической больницы имени Н.А. Семашко.
Оптическая когерентная томография сетчатки. Для объективной оценки состояния зрительного нерва использовался оптический когерентный томограф (рис.2.3.1и рис.2.3.2).
Оптическая когерентная томография (ОКТ) – неинвазивный метод прижизненного исследования, с помощью которого получают изображение поперечного среза исследуемой ткани. Данная техника на сегодняшний день применяется в основном при диагностике офтальмологических заболеваний, однако, в последнее десятилетие ОКТ используется в ряде областей в неврологии [78, 134].
Майкельсона. Картина поперечного среза формируется путем автоматического объединения множества осевых изображений (А-сканов). Качество изображения зависит от скорости получения А-сканов и их разрешения. Осевое разрешение ограничено длиной волны используемого света, глубина исследования ограничена, в первую очередь, преломлением света вышележащими тканями [139, 141, 143]. Первые коммерчески доступные томографы имели скорость около 400 А-сканов в секунду, осевое разрешение 8-10 мкм и глубину, достаточную для исследования всех слоёв сетчатки. Современные приборы ОКТ высокого и сверхвысокого разрешения имеют скорость съемки 20 000-52 000 сканов в секунду и более с разрешением 1-4 мкм. Высокая скорость позволяет снизить количество артефактов, а высокое разрешение – перейти с тканевого на клеточный и субклеточный уровень. Также увеличилась и глубина исследования: стало доступным изучение структуры хориоидеи [140, 153]. Интерес представляют работы по извлечению информации из когерентного шума – спеклов [144].
Выполнялось исследование области диска зрительного нерва методом оптической когерентной томографии (Zeiss “Cirrus HD-OCT 4000”) с использованием стандартной программы анализа изображений «RNFL Thickness analysis», прилагаемой к прибору. Высокая разрешающая способность позволяет четко идентифицировать границы между слоями сетчатки в автоматическом режиме. В результате становится возможным получать не только карту толщины сетчатки, но и ее отдельных слоев (слой ганглиозных клеток и нервных волокон, фоторецепторных клеток, пигментного эпителия). В ходе исследования определяли толщину слоя перипапиллярных нервных волокон в 12 секторах, обозначаемых соответственно часовому циферблату от 1 до 12 (рис.2.3.3., рис.2.3.4., рис.2.3.5).
Варианты дебюта болезни Гентингтона
В последние десятилетия стала очень популярной диагностика тонких немиелинизированных волокон путем кожной биопсии. Исследование кожного биоптата позволяет выявить патологию кожной иннервации для диагностики полиневропатии (ПНП). Возможна диагностика как самого С-волокна, так и определение стадии, типа других ПНП, включая вегетативные и демиелинизирующие ПНП.
В литературе описываются проведение кожной биопсии при диабетической полиневропатии, ВИЧ-ассоциированной полиневропатии, при острой воспалительной демиелинизирующей полиневропатии Гийена-Барре. Однако, данных за исследование поражения периферической нервной системы при болезни Гентингтона нет.
Оценка плотности интраэпидермальных нервных волокон – это относительно новый метод диагностики полиневропатии, определяющий патологию периферической нервной системы еще на стадии доклинических и нейрофизиологических проявлений заболевания.
Нами было обследовано три группы пациентов. Первую группу составили 30 пациентов с развернутой клиникой болезни Гентингтона. Вторая группа состояла из 20 пациентов с носительством мутантного гена болезни Гентингтона. Третья группа – группа контроля из 20 клинически здоровых добровольцев.
Средний возраст больных в первой группе составил 48,85 ±13,74, во второй группе – 28,20 ± 6,61, в группе контроля – 33,00 ± 6,37. Оценка тяжести моторных проявлений проводилась по шкале UHDRS (Унифицированная шкала оценки болезни Гентингтона). Максимальный балл у наблюдаемых пациентов по шкале - 56, больший балл соответствует большему неврологическому дефициту. Подробная характеристика групп представлена в таблице 4.2.1. Таблица 4.2.1. Сравнительная характеристика исследуемых групп
Всем пациентам было проведено ДНК тестирование на поиск наиболее частых мутаций в гене НТТ в Центре Молекулярной генетики в г. Москве, полный неврологический и общесоматический осмотры. Критерии исключения составляли пациенты с сопутствующим сахарным диабетом, наличием трофического нарушения или иного повреждения кожного покрова в месте предполагаемой биопсии, аллергическая реакция в анамнезе на новокаин или лидокаин, повышение температуры тела до субфебрильных или фебрильных цифр.
Биопсия кожи выполнялась в области дистальной части голени, на 100 мм выше латеральной лодыжки, одноразовым перфоратором с диаметром 3 мм с соблюдением стерильности под местной анестезией (рис.4.2.1.).
Для выявления нервных волокон использовались антитела к цитоплазматическому нейрональному маркеру PGP 9.5. Всем пациентам был произведен подсчет с помощью светлопольной иммуногистохимии линейной плотности С-волокон в кожном биоптате. Рисунок 4.2.1. Пункционная биопсия дистального отдела голени. Примечание: стрелкой указана область предполагаемой пункционной биопсии.
В результате обследования были выявлены следующие изменения:
1. В группе пациентов с развернутой клиникой БГ (I группа) было обнаружено значительное снижение линейной плотности С-волокон в кожном биоптате и составило 8,7 ± 4,0 (средняя величина ± среднее квадратичное отклонение) (р = 0,041).
2. Также было обнаружено снижение линейной плотности интраэпидермальных нервных волокон (С-волокон) в группе с пресимптомным носительством мутантного гена болезни Гентингтона (II группа) (12,36 ± 2,65) (р=0,028).
3. Достоверного снижения интраэпидермальной плотности тонких нервных волокон у группы контроля не наблюдалось 15,87 ± 3,85 (р=0,012)
Результаты исследования приведены в таблице 4.2.1. Таблица 4.2.1. Данные иммуногистохимического метода исследования у манифестных пациентов, пациентов в преманифестной стадии и группы контроля. Исследуемые группы ИЭПТНВ p-level Манифестные пациенты (n=30) 8,7 ± 4,0 0,041 Преманифестные носители мутации (n=20) 12,36 ± 2,65 0,028 Группа контроля (n=20) 15,87 ± 3,85 0,012 Примечание: ИЭПТНВ (интраэпидермальная плотность тонких нервных волокон. p 0,05
Данные, полученные в результате исследования, свидетельствуют о наличии полиневропатии тонких волокон не только на стадии развернутых клинических проявлений, но и на доклинической стадии болезни.
Надо отметить, что по сравнению с группой контроля изменения, обнаруженные в гистологическом препарате, у манифестных пациентов отличались почти в два раза. У преманифестных пациентов также происходит снижение плотности С-волокна по сравнению с группой контроля (рис. 4.2.2.).
В результате обследования у пациентов выявлено не только изменение плотности эпидермальной иннервации, но и морфологические изменения как интраэпидермальных нервных волокон (разбухание и разветвление аксонов), так и нервных пучков (слабая и фрагментированная иммунореактивность к белку PGP 9.5). Разбухание выглядит как увеличение интраэпидермальных нервных волокон до 1.5 м или расширение диаметра ИЭНВ в два раза (рис.4.2.3.).
Повышенное разветвление ИЭНВ следует рассматривать как общий признак полиневропатии. Исходя из этих данных, можно предположить, что повышение разветвления ИЭНВ является дегенеративным изменением, за которым следует потеря волокон. Приводим клинические примеры наблюдения. Клинический пример1.
Больной В., 48 лет, № амбулаторной карты 34765, житель Чкаловского района, обратился в поликлинику Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко с жалобами на неустойчивость при ходьбе, размашистые движения руками, плохой сон, похудание, снижением памяти.
Семейно-наследственный анамнез: похожее заболевание было у матери и бабушки по линии матери (рис. 4.2.4.).
Бабушка (I) пробанда заболела приблизительно после 50 лет (точно назвать не может), умерла от инфаркта миокарда в возрасте 63 лет. Мама (II) пробанда заболела в возрасте 49 лет. Первыми признаками болезни были шаткость при ходьбе, эмоциональная лабильность. Умерла в возрасте 61 года от пневмонии. При анализе родословной и проведения ДНК диагностики мутантного гена болезни Гентингтона выяснилось, что пробанд (III,2) имеет клинически здорового носителя мутации сына (IV,1А), брата (III,1) и племянника (IV,1) от старшего брата. Дочь пробанда (IV,2) и младший брат генетически здоровы(III,3). ДНК диагностика внукам (V,1; V,2) не проводилась.
Считает себя больным около трех лет. Первыми симптома болезни были «шмыгание» носом, плохой сон. Через год появились нарушение походки (походка «подвыпившего человека»), чрезмерные бесконтрольные движения рук. Кроме того, отмечает постепенное снижение памяти, рассеянность внимания. За три года похудел на 17 кг. Заболевание быстро прогрессировало. Была проведена ДНК диагностика мутации на коротком плече 4 хромосомы (4р16.3) в Центре молекулярной генетики (г.Москва). Выявлена экспансия тринуклеотидного повтора CAG равной 44. Объективно. Состояние пациента удовлетворительное. Отмечает повышение артериального давления: систолического – до 140 мм.рт.ст., диастолического – до 90 мм.рт.ст.
Характеристика результатов, полученных методом оптической когерентной томографии сетчатки
Болезнь Гентингтона относится к группе наследственных заболеваний, частота встречаемости которой в разных странах колеблется от 4 до 12 случаев на 100 тыс. населения. По нашим данным, частота встречаемости в Нижегородской области составляет 3,7 на 100 000 населения и характеризуется неравномерным распределением.
Заболевание носит аутосомно-доминантный тип передачи с высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью мутантного гена 4 хромосомы на коротком плече.
Болезнь Гентингтона имеет разнообразные клинические проявления, неуклонно прогрессирует.
Клиническая оценка симптомов заболевания очень важна для пациентов, членов семьи и для тех, кто ухаживает за больными. В нашей работе мы постарались максимально отразить первые признаки начала заболевания, варианты его течения, а также уделили большое значение ранней диагностике болезни с помощью инструментального и иммуногистохимического методов исследования. Широкая распространенность в Нижегородской области, отсутствие эффективных методов профилактики и лечения свидетельствуют об актуальности исследования данной патологии.
Целью нашей работы явилось изучение клинико-морфологического полиморфизма болезни Гентингтона, определение его распространенности, изучение клинико-нейропсихологической характеристики болезни Гентингтона, поражения периферической и центральной нервной системы как у больных, так клинически здоровых их носителей.
Нами проанализировано 120 случаев болезни Гентингтона. Из них в возрасте 10-19 лет было 4 человека, 20-29 лет – 17 человек, 30-39 лет – 43 человека, 40-49 лет – 42 человека, старше 50 лет – 14 человек. Среди них было 63 женщин, 57 мужчин. Анализу подвергались как манифестные больные болезнью Гентингтона, так пациенты на преманифестной стадии болезни. Проводилась сравнительная характеристика данных по распространенности болезни Гентингтона за 2011год и 2013 год.
Заболеваемость данной патологией возросла в 2013 году на 25 человек, что связано с повышением уровня информативности о болезни Гентингтона в амбулаторно-поликлиническом звене и более активным выявлением преманифестных носителей мутации в гене гентингтин. Средний возраст наблюдающихся составил 49,3 ± 10,6 лет, при этом средний возраст мужчин – 43,8 ± 10,5 лет, женщин – 54,7 ± 10,6 лет. Из обследованных больных частично сохраняли трудоспособность 51 человек, 17 человек имели инвалидность III группы, 48 человек – инвалидность II группы, четверо больных – инвалиды I группы. Это говорит о том, что из 120 (100%) случаев, включающих в себя как преманифестную, так и менифестную группу пациентов, 69 случаев (57,5%) имеет ту или иную группу инвалидности.
Надо отметить, что из 120 наблюдающихся, 43 пациента находились на доклинической стадии болезни, а остальные 77 пациентов в стадии развернутых клинических проявлений.
Полученные данные при эпидемиологическом исследовании могут быть использованы для оптимизации лечебно-профилактической и медико-социальной помощи больным болезнью Гентингтона.
Сопоставляя клинические варианты дебюта болезни Гентингтона, выявлена значительная вариабельность не только по времени начала болезни, но и по характеристике первых ее симптомов.
При начале заболевания в возрасте до 20 лет (ювенильная болезнь Гентингтона) у четверых больных первыми симптомами являлись повышенная утомляемость, неуспеваемость на занятиях, вегетативные нарушения с наклонностью к синкопальным состояниям, гипергидроз, эмоциональная неустойчивость с частыми приступами раздражительности, вплоть до агрессии. У двух больных отмечались нарушение движения по типу гипокинезии и брадикинезии с дистоническим компонентом. При ДНК диагностике мутантного гена у данной категории больных выявляется высокая экспансия тринуклеотидного повтора (более 50 повторов).
При дебюте болезни на третьем-четвертом десятилетии основными начальными признаками выступают двигательные нарушения. Выявлен такой симптом, как симптом «шмыгания носом» (состояние «хронического» насморка при отсутствии патологии ЛОР-органов) у 42 больных, как первый признак начала болезни, что связано с гиперкинезами мимической мускулатуры. Далее присоединялись нарушения координации движений, гиперкинезы туловища. Кроме двигательных расстройств у больных так же выявлялись поведенческие нарушения. Надо отметить, что у данной категории лиц чаще всего отмечалось асоциальное поведение (злоупотребление алкоголем, преступное поведение). Изначально родственники больных выделяют повышенную раздражительность, нервозность, у некоторых отмечалась апатия. Затем присоединялись агрессия, пристрастие к алкоголю, иногда бред и галлюцинации. Уровень экспансии тринукклеотидных повторов у данных пациентов колебался от 40 до 48 повторов.
При относительно поздней манифестации болезни у 10 больных все чаще наблюдалось сочетание хореических гиперкинезов с дистоническими нарушениями. Прогресс болезни у данных пациентов был более медленным, что связано низким с уровнем экспансии тринуклеотидных повторов (от 39 до 42 повторов).
