Содержание к диссертации
Введение
Глава 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте 12
1.2. Системная тромболитическая терапия при ишемическом инсульте 16
1.3. Внутриартериальная тромболитическая терапия. Механическая тромбоэмболэктомия 30
1.4. Геморрагическая трансформация при ишемическом инсульте...39
1.5. Ранние компьютерно-томографические признаки ишемического повреждения головного мозга 48
1.6. Биохимические предикторы геморрагической трансформации.. 53
Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 58
2.1. Общая характеристика больных 58
2.2. Клинические методы исследования 61
2.3. Компьютерно-томографическое исследование 62
2.4. Ранние компьютерно-томографические признаки ишемического повреждения головного мозга 64
2.5. Оценка геморрагической трансформации очага ишемического повреждения головного мозга 64
2.6. Количественная оценка компьютерно-томографических изображений 66
2.7. Ультразвуковое исследование. Дуплексное сканирование магистральных артерий головы 67
2.8. Лабораторные методы исследования 67
2.9. Протокол проведения тромболитической терапии 68
2.10. Статистическая обработка данных 70
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО И ТОМОГРАФИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЙ БОЛЬНЫХ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 71
3.1. Клиническая характеристика пациентов контрольной группы 71
3.2. Результаты компьютерно-томографического исследования пациентов контрольной группы 78
3.3. Клиническая характеристика пациентов основной группы 85
3.4. Результаты компьютерно-томографического исследования пациентов контрольной группы 91
3.5. Динамика ранних КТ признаков ишемического повреждения головного мозга 113
Глава 4. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ИСХОДОВ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ 121
4.1. Ингибитор активатора плазминогена 1 -го типа 121
4.2. Лейкоцитарная эластаза 125
4.3. Матриксная металлопротеиназа 9 130
4.4. Лейкоциты. Полиморфноядерные нейтрофилы 136
4.5. Фибриноген 140
4.6. Биохимические предикторы осложнений тромболитической терапии и объем инфаркта 145
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 149
ВЫВОДЫ 163
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 164
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 166
ПРИЛОЖЕНИЯ 193
- Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте
- Общая характеристика больных
- Клиническая характеристика пациентов контрольной группы
Введение к работе
Медико-социальные аспекты проблемы церебрального
инсульта
Острые нарушения мозгового кровообращения являются в настоящее время проблемой огромной медицинской и социальной значимости, вследствие значительной частоты их развития, высокого процента инвалидизации и смертности [1, 8, 16, , 20, 22, 24]. В общей структуре заболеваний сердечно-сосудистой системы нарушения мозгового кровообращения отличаются наиболее тяжелыми медицинскими, социальными и экономическими последствиями. [3, 10, 119,]. Инсульт занимает одно из ведущих мест среди причин смерти и первое место среди причин стойкой утраты трудоспособности [69, 166]. Изучение динамики заболеваемости инсультом за последние десятилетия указывает на существование стойкой тенденции к росту, который составляет 0,5 - 1% в год [9]. В 1975 году показатель заболеваемости ОНМК не превышал 2,0 на 1000 населения. В течение последних 10 лет он существенно увеличился и достиг 2,5 - 3,0 на 1000 населения. Уровень заболеваемости инсультом в Москве за последние 20 лет вырос с 2,2 до 3,5 на 1000 населения [4]. В большинстве стран Европы в 80 годах прошлого столетия показатель заболеваемости инсультом был близок к 2,0 на 1000 населения. Но уже в конце 90-х он обнаруживает отчетливую тенденцию к росту, в том числе и в "благополучных" странах [13, 28]. На этом в целом неблагоприятном фоне, национальные программы по борьбе с инсультом, активно претворявшиеся в жизнь в 60-е - 70-е годы, демонстрировали обнадеживающие результаты. Но уже в следующем десятилетии число инсультов стало увеличиваться и в некоторых странах впервые превысило число инфарктов миокарда [35]. В Финляндии ежегодно инсультом заболевают 0,2% населения [13]. В США в течение последних десятилетий регистрируется более 700 тысяч случаев
ОНМК в год, несмотря на развитую систему здравоохранения, популяризацию здорового образа жизни и широкое применение технологичных методов диагностики и лечения [107, 110].
По данным регистра инсульта в России ежегодно переносят инсульт более 450 тысяч человек, т.е. каждые 1,5 минуты у кого-то из россиян впервые развивается данное заболевание, при этом до 200 тысяч случаев заканчиваются летальным исходом, а из выживших пациентов до 80% остаются инвалидами разной степени тяжести. Доля острых нарушений мозгового кровообращения в структуре общей смертности в нашей стране составляет 21,4%, уступая лишь смертности от ишемической болезни сердца, а инвалидизация после перенесенного инсульта достигает 3,2 на 10 тысяч населения, занимая первое место среди всех причин первичной инвалидизации. Лишь около 20% выживших больных могут вернуться к работе [10].
В соответствии с этим, остро встает проблема поиска новых терапевтических стратегий ведения острых нарушений мозгового кровообращения [5, 21].
Большая часть ишемических острых нарушений мозгового
кровообращения (ОНМК) возникает вследствие окклюзии артерий головного мозга тромбом или эмболом. Лизис тромба или эмбола, явившихся причиной развития ишемического инсульта, восстанавливает приток крови к участку ишемизированной области мозга, которая еще не повреждена необратимо, что предотвращает дальнейшее развитие и распространение инфаркта мозга [11, 15, 51, 89, 95, 100, 136]. В настоящее время системная (внутривенная) тромболитическая терапия (ТЛТ), проводимая с помощью рекомбинантного тканевого активатора плазми ногена (rt-PA, алтеплаза), является методом лечения с наибольшим уровнем доказательности при ишемическом инсульте (ИИ). Несмотря на высокую эффективность и безопасность ТЛТ при ИИ, существует риск развития такого грозного осложнения как симптомная
геморрагическая трансформация очага ишемического повреждения головного мозга, нередко приводящего к гибели пациента.
Все это определяет актуальность настоящей работы, ее цель и задачи.
Цель работы: изучение прогностического значения клинических симптомов, ранних КТ признаков ишемического повреждения головного мозга, а также лабораторных маркеров для оценки эффективности тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом.
Задачи исследования
Изучить динамику восстановления нарушенных неврологических функций у больных с ишемическим инсультом на фоне проведения системной тромболитической терапии.
Исследовать динамику ранних КТ-признаков инфаркта головного мозга у больных с инсультом.
Определить прогностическое значение ранних КТ-признаков инфаркта головного мозга при проведении системной тромболитической терапии.
Выявить лабораторные предикторы развития геморрагической трансформации очага ишемического поражения головного мозга после системной тромболитической терапии.
Научная новизна
Впервые в российской практике подтверждена безопасность и высокая эффективность системной тромболитической терапии в первые 3 часа после развития ишемического инсульта.
Впервые при проведении системной тромболитической терапии оценена динамика восстановления отдельных неврологических функций у пациентов с ишемическим инсультом.
Впервые показано, что не только низкие концентрации фибриногена (ниже 100 мг/дл), но и его повышение (более 450 мг/дл) являются предикторами высокого риска развития геморрагической трансформации у пациентов с ишемическим инсультом на фоне системной тромболитической терапии.
Впервые выявлено, что исходная (в первые 3 часа после развития ишемического инсульта) концентрация ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, превышающая 11,65 нг/мл, является предиктором развития реокклюзии после проведения системной тромболитической терапии.
Впервые установлено, что количество сегментоядерных нейтрофилов в периферической крови свыше 78% в первые 3 часа после развития ишемического инсульта увеличивает риск развития летального исхода, независимо от проведения тромболитической терапии.
Впервые выявлена связь между характером ранних КТ признаков ишемического повреждения головного мозга и функциональными исходами заболевания. Установлены прогностически благоприятные и неблагоприятные КТ признаки раннего ишемического повреждения головного мозга в отношении клинического и функционального исхода инсульта, развития геморрагической трансформации на фоне проведения тромболитической терапии.
Практическая значимость работы
Доказана безопасность и высокая эффективность проведения системной тромболитической терапии в первые 3 часа после развития ишемического инсульта в российской популяции.
Определены лабораторные предикторы эффективности системной тромболитической терапии: возможной геморрагической трансформации (уровень фибриногена более 450 мг/дл), возможной реокклюзии (уровень
концентрации ингибитора активатора плазминогена 1-го типа выше 11,65 нг/мл), общей летальности (количество сегментоядерных нейтрофилов свыше 78%). 3. Определены ранние компьютерно-томографические предикторы эффективности системной тромболитической терапии.
Положения, выносимые на защиту
Впервые доказана безопасность и высокая эффективность проведения системной тромболитической терапии в первые 3 часа после развития ишемического инсульта в российской популяции.
Динамика восстановления очаговых неврологических функций на фоне системного тромболизиса наблюдается преимущественно за счет восстановления двигательных функций (р=0,02). На фоне системной ТЛТ медленнее восстанавливаются речевые расстройства (р=0,03), причем регресс афатических нарушений менее интенсивен, чем регресс дизартрии (р=0,04).
Уровень концентрации фибриногена свыше 450 мг/дл в первые 3 часа после развития ишемического инсульта является фактором высокого риска развития геморрагической трансформации при проведении системной тромболитической терапии (чувствительность - 80,68%, специфичность - 69,44%).
Исходная (в первые 3 часа после развития ишемического инсульта) концентрация ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, превышающая 11,65 нг/мл, является предиктором развития реокклюзии после проведения системной тромболитической терапии (чувствительность - 73,5%, специфичность - 90,0%).
Количество сегментоядерных нейтрофилов в периферической крови свыше 78% в первые 3 часа с момента развития ишемического инсульта увеличивает риск развития летального исхода, независимо от проведения
тромболитической терапии (чувствительность - 100,0%, специфичность — 93,75%).
Общий балл по шкале ASPECTS<7 перед проведением тромболитической терапии не является предиктором развития симптомной геморрагической трансформации. У 43,8% пациентов на фоне общего балла по ASPECTS<7 наблюдаются благоприятные клинические исходы.
Наличие изолированного симптома утраты ребристой структуры островка головного мозга является предиктором благоприятного исхода тромболитической терапии (г=0,49; р=0,001), несмотря на увеличение риска развития на его фоне геморрагической трансформации. Распространенность сдавления корковых борозд, не превышающая 1/3 бассейна васкуляризации средней мозговой артерии, является предиктором хороших исходов тромболитической терапии (р=0,001; г=0,4; чувствительность 80,0%, специфичность 70,97%) и значительного улучшения на фоне тромболизиса (р=0,007; г=0,41; чувствительность 70,0%, специфичность 67,74%).
Такие ранние КТ признаки ишемического повреждения головного мозга как сдавление корковых борозд, охватывающее более 1/3 бассейна васкуляризации средней мозговой артерии, утрата контраста между серым и белым веществом в области головки хвостатого ядра, диффузная гиподенсивность в том числе, утрата контраста конвекситальной коры, утрата ребристой структуры островка, при проведении ТЛТ достоверно повышают риск развития ГТ (р<0,03), но не симптомной (р>0,05).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 в отечественной центральной печати и 1 — в зарубежной.
Апробация диссертационной работы
Апробация диссертации состоялась на конференции кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии и НИИ инсульта ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета (протокол №3 от 30 ноября 2008 года).
Основные результаты исследования были доложены на научных конференциях кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ, Всероссийском съезде неврологов в Ярославле в 2006 г, II Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» 17 сентября 2007 года.
Внедрение результатов исследования
Системная тромболитическая терапия внедрена в практику нейрореанимационных отделений ГКБ №20 и ГКБ №31 г. Москвы.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста, включает 14 таблиц, 40 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания применяемых методов, 2 глав собственных результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Список цитируемой литературы состоит из 211 источников, включая 28 отечественных и 183 зарубежных.
Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте
В связи с неуклонным ростом заболеваемости острыми нарушениями мозгового кровообращения актуальной становится проблема поиска и усовершенствования новых терапевтических стратегий ведения инсульта.
Как показали исследования [39, 41, 81, 104], жизнеспособность мозговой ткани находится в прямой зависимости от уровня мозгового кровотока, который в норме находится в пределах 60 - 80 мл крови/100 г вещества головного мозга в минуту. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что нейрональная функция угнетается при снижении мозгового кровотока 15 - 20 мл/100 г/мин. В работах 1979-1981 годов J.Astrup с соавторами было показано, что область мозга с наиболее выраженным снижением кровотока (менее 10—15 мл/100 г/мин) становится необратимо поврежденной в течение 6 — 8 минут с момента развития ишемии («ядерная» зона ишемии) [39].
В течение нескольких часов центральная область инфаркта окружена ишемизированной, но живой тканью — зоной «ишемической полутени» или пенумбры, в которой в целом сохранен энергетический метаболизм и присутствуют лишь функциональные, но не структурные изменения [25, 39, 41,105, 116,134,162].
При снижении данного показателя 10 - 15 мл/100 г/мин в течение 2 минут развивается нейрональная смерть с дальнейшим развитием инфаркта мозга [39, 81, 104, 105, 143].
При помощи магнитно-резонансной томографии (МРТ) было установлено, что формирование 50% окончательного объема инфаркта происходит в течение первых 90 минут от начала развития инсульта, 80% - в течение 360 минут, в связи с чем первые 3-6 часов получили название «терапевтического окна» [169, 202, 203]. Большая часть ишемических острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) возникает вследствие окклюзии артерий головного мозга тромбом или эмболом. Источником тромбоэмболии могут служить тромботические массы, сформировавшиеся в полости сердца (кардиоэмболический вариант) [26] или крупном артериальном сосуде (артерио-артериальная эмболия). Кроме того, причиной ишемического инсульта может быть тромб, сформированный в области атеромы, расположенной в системе церебральной циркуляции, так называемый тромбоз in situ [96].
Быстрый лизис тромба или эмбола, явившихся причиной развития ишемического инсульта, восстанавливает приток крови к участку ишемизированной области мозга, которая еще не повреждена необратимо, что предотвращает дальнейшее развитие и распространение инфаркта мозга [51,89,95, 100, 136,27].
После того, как впервые в 1958 году тромболитическая терапия была предложена как метод лечения ишемического инсульта, ее применение было ограничено ввиду невозможности четкой клинической дифференциальной диагностики между ишемическим повреждением головного мозга и внутримозговым кровоизлиянием, являющимся противопоказанием к проведению тромболизиса. В 90-х годах XX века, когда в клинической практике стали широко использоваться компьютерные томографы и была показана высокая эффективность тромболитической терапии при инфаркте миокарда, данный метод обрел актуальность при ишемическом инсульте [199].
Общая характеристика больных
Критериями включения пациентов в исследование являлись: клиническая картина ишемического инсульта, поступление пациента в клинику в течение 24 часов от начала развития заболевания и выполнение КТ головного мозга.
Из исследования исключали пациентов, у которых отмечался полный регресс очаговой неврологической симптоматики к моменту поступления в отделение нейрореанимации; с неустановленным временем начала развития заболевания. Также из исследования исключались пациенты с наличием признаков внутричерепного кровоизлияния при КТ-исследовании. Прием варфарина в течение часов до начала развития симптоматики, склонность пациента к кровоточивости, опухоли центральной нервной системы, обострение язвенной болезни желудка и/или двенадцати перстной кишки за последние три месяца, беременность, менструальное кровотечение, недавний аборт или оперативное вмешательство, пункции некомпремируемых сосудов, а также экстракция зуба за последние три недели также являлись критериями исключения из исследования [146].
Основную группу составили пациенты, поступившие в первые 3 часа от начала развития ишемического инсульта, которым проводилась системная тромболитическая терапия (п=41) при помощи rt-PA в дозе 0,9 мг/кг массы тела. Ретроспективно нами была набрана контрольная группа пациентов, поступивших в стационар в течение 3-х часов от начала развития симптоматики ИИ, которым системная тромболитическая терапия проведена не была. Контрольная группа пациентов была сформирована из больных, поступивших в наш стационар до внедрения системной тромболитической терапии в клиническую практику.
С целью оценки динамики ранних КТ признаков ишемического повреждения головного мозга и их прогностического значения на клинические и функциональные исходы заболевания нами было дополнительно включено 80 пациентов с полушарным ишемическим инсультом, поступивших во временном промежутке от 3 до 24 часов от начала развития заболевания. Также у данных пациентов проводилось выявление КТ предикторов ГТ.
Клиническая характеристика пациентов контрольной группы
В контрольную группу было включено 34 пациента с полушарным ИИ, поступивших в стационар в пределах 3-х часов от начала симптоматики, которым не проводилась ТЛТ. Данная группа пациентов была сформирована ретроспективно из больных, поступивших в наш стационар до внедрения в клиническую практику тромболитической терапии. Средний возраст пациентов контрольной группы составил 67,1 ±9,7 лет. Мужчин было 19 (55,8%), женщин 15 (44,2%). Атеротромботический вариант инсульта наблюдался у 18 больных, кардиоэмболический вариант был у 15 больных и у 1 пациента - лакунарный. Средний балл по шкале инсульта NIH при поступлении в стационар составил 14,8 ±6,5. Инсульт легкой степени тяжести (NIH 7) наблюдался у 6 (17,6%) пациентов, у 5 (14,7%) пациентов -средней степени тяжести (NIH 7 - 14) и у 23 (67,6%) инсульт тяжелой степени (NIH 14). Правополушарная локализация ишемического очага повреждения выявлялась у 14 (41,2%) пациентов, левополушарная у 20 (58,8%) пациентов. У 29 (85,3%) пациентов очаг ишемического повреждения соответствовал бассейну васкуляризации СМА, у 3 (8,8%) пациентов -бассейну ЗМА, у 1 (2,9%) пациента очаг ишемии соответствовал зоне смежного кровоснабжения ПМА и СМА, инфаркт мозга в зоне смежного кровоснабжения СМА и ЗМА развился у 1 (2,9%) пациента. У подавляющего большинства пациентов (п=32; 94,1%) в неврологическом статусе отмечались двигательные расстройства в виде параличей и парезов в верхних и нижних конечностях, у 20 (58,8%) пациентов выявлялись речевые расстройства по типу афазии, дизартрия наблюдалась у 14 пациентов (41,2%). У 6 (17%) пациентов имелись расстройства уровня сознания, из них у 5 отмечалось снижение уровня бодрствования до оглушения и у 1 пациента до уровня сопора. Гемианопсия выявлялась в 70,5% (п=24) случаев. У 30 (88,2%) пациентов был выявлен центральный парез мышц, иннервируемых 7 парой черепных нервов. В 85% случаев (п=29) наблюдались расстройства чувствительности по типу гемигипестезии. Неврологический дефицит, проявляющийся наличием координаторных нарушений, определялся у 11 (32,3%) пациентов.
Средний балл по шкале NIHSS у пациентов с инсультом легкой, средней и тяжелой степеней составил 4±1,5, 10,8±1,4 и 18±3,7 соответственно.
![Ранняя психосоциальная реабилитация в неврологической клинике пациентов, перенесших церебральный инсульт [Электронный ресурс]](/i/i/4438/177756.png "Ранняя психосоциальная реабилитация в неврологической клинике пациентов, перенесших церебральный инсульт [Электронный ресурс] Козлов Василий Игоревич")
