Введение к работе
з
Актуальность темы
Острые цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются одной из наиболее важных медико-социальных проблем, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения, значительными показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности (Е.И. Гусев, В.И. Скворцова 2001, М.Ф. Исмагилов 2005, В.А. Карлов, 2001, М.Ю. Мартынов 1999, М.М. Одинак, А.А. Михайлепко, 1998, В.А., М.А. Пирадов
В.И. Скворцова 2004, И.Д. Стулин, Р.С. Мусин 2003, З.А. Суслина
В.Д. Трошин 2000, Н.Н. Яхно 2004, P. Appelros 2002, J.P. Broderick 2004, L.R. Caplan 1995). Ишемический инсульт (ИИ) занимает первое место в структуре острых ЦВЗ и составляет около 80% общего числа инсультов (Б.С. Виленский 1999, Е.И. Гусев 2003).
. Ежегодно в мире инсульт перекосят более 6 млн. человек, а в России -более 400 тыс., то есть каждые 1,5 мин. у кого-то из россиян впервые развивается это заболевание. По данным Регистра Национальной ассоциации по борьбе с инсультом частота всех случаев инсульта в России в 200! - 2003 гг. составляла 2,5-3,5 на 1000 населения в год, а частота первичного инсульта -2,0-3,0 на 1000 (В.И. Скворцова 2004, З.А. Суслина 2005). Заболеваемость инсультом значительно увеличивается с возрастом - от 0,09 в возрасте 25-29 лет до 15,05 на 1000 человек в возрасте 70 лет и старше, она выше в мужской популяции (в 1,5 раза) по сравнению с женской. При этом отмечается «омоложение» инсульта с увеличением его распространенности среди людей трудоспособного возраста (А.С. Деев, И.В. Захарушкина 2003, М.Л. Чухловина, В.И. Гузева, А.В. Меркулова 2001). Ежегодная смертность от инсульта в России составляет около 1 на 1000 или 100 на 100 тысяч случаев в год, занимая в структуре общей смертности второе место после сердечно-сосудистых заболеваний. Летальность в острой стадии заболевания достигает 32-42%, а в те-,
чение года умирает около половины больных (48-63%). Инвалидизации вследствие инсульта принадлежит первое место среди всех причин первичной инвалидности. Лишь около 23% лиц трудоспособного возраста возвращаются к прежней работе (АЛО. Макаров 1998, Ю.Я. Варакин, Г.В. Горностаева, Л.С. Манвелов 2005).
Изучению проблемы острой церебральной ишемии посвящено большое количество научных исследований, в которых всесторонне рассматриваются вопросы этиопатогенеза, классификации, факторы риска, клиники, диагностики и лечения (Е.М. Бурцев 1995, Д. Вибере, В. Фейгин, Р. Браун 1999, Б.С. Виленский 2000, Е.И. Гусев 2003, И.В. Дамулин, В.А. Парфенов, А.А. Скоромен, Н.Н. Яхно 2001, А.С. Кадыков, Н.В. Шахпаронова 2006, М.М. Одинак, И.А. Вознюк, С.Н. Янишевский 2005, В.И. Скворцова, М.А. Евзельман 2006, И.Д. Стулин, Р.С. Мусин, И.Л. Сурикова 2003, З.А. Суслина, Н.В. Верещагин, М.А. Пирадов 2001, А.И. Федин, С.А. Румянцева 2004).
Исследования последних лет открыли новый этап в понимании процессов повреждения ткани мозга на фоне острой церебральной ишемии, определили основные механизмы трансформации обратимых гемодинамических, клеточных и молекулярных изменений в стойкий очаговый морфологический дефект - инфаркт мозга (Е.И. Гусев, В.И. Скворцова 2001, М. Fisher, К. Та-kano 1.995).
Установлено, что в патогенезе острого периода ИИ наряду с глутамат-кальциевым каскадом и феноменом эксайтотоксичности важнейшую роль имеют иммунологические механизмы (Н.П. Бехтерева 1994, Ганнушкина 1974, 2002, М.М. Герасимова 2003, 2005, А.Б. Гехт 2006, Е.И. Гусев, В.И. Скворцова 2001, И.А. Завалишин 1996, Л. А. Калашникова 2003, Г.Н. Кры-жановский 2003, В.И. Скворцова, Т.П. Клюшник, Л.В. Стаховская 1999, А.А Скоромец 1997, Т. Dziedzic, A. Slowik, A. Szczudlik 2003).
В результате данных патобиохимических процессов происходит запуск механизмов вторичного повреждения, среди которых наиболее важное значение имеют реакции локального воспаления и аутоиммунной агрессии (В.В.
Алферова, Е.И. Гусев, А.Б. Гехт 2006, И.А. Вознгок, М.М. Одииак, Н.Н. Плужников 2001, Е.И. Гусев, И.В. Ганнушкина, В.П. Чехонин 2001, С.Л. Медведева 2004, В.И. Скворцова, Е.А. Насонов, Е.Ю. Журавлева 1999, Е.А. Bermudez, N. Rifai, J. Buring 2002).
Вместе с тем, несмотря на обширный экспериментальный материал (И.В. Ганнушкина 1974, М.А. Грудень, З.И. Сторожева, В.В. Шерстнев 1999, Г.Н. Крыжановский, СВ. Магаева 1998, V. Pasceri, J.T. Witlerson, 2000), в литературе имеются лишь единичные упоминания о клинических исследованиях, посвященных роли иммунологического процесса и феномена локального воспаления в патогенезе острого периода ИИ. Отсутствуют результаты изучения уровня цитокинов в динамике ИИ. Остается не изученной роль про-воспалительных и противовоспалительных цитокинов при цереброваскуляр-ной патологии. В клинической практике особую актуальность приобретает иммунологический мониторинг в первые часы и дни ИИ, который позволяет объективизировать тяжесть поражения, прогнозировать дальнейшее течение и исход инсульта. В свете новых диагностических технологий представляет большой научно-практический интерес изучение иммунологических критериев в дифференциальной диагностике ишемического и геморрагического инсультов (ГИ). Не выяснены механизмы межклеточного взаимодействия контактного типа в периферической крови в формировании инфаркта мозга. Не разработана эффективная иммуномодулирующая терапия, направленная на уменьшение выраженности локальной воспалительной реакции и аутоиммунной агрессии, что в свою очередь может обеспечить снижение летальности, инвалидизации и улучшить качество жизни пациентов. Все это свидетельствует об актуальности проводимого исследования.
Целью научного исследования является изучение клинико-иммунологических аспектов ишемического инсульта, установление прогностического алгоритма и дифференциально-диагностических критериев, а также разработка иммуномодулирующей терапии.
6 Задачи научного исследования:
Дать клинико-неврологическую характеристику ИЙ в зависимости от тяжести патологического процесса.
Изучить содержание провоспалительных и противовоспалительных ци-токинов в динамике ИИ.
Выяснить роль провоспалительпых и противовоспалительных цитокинов в механизмах ишемического повреждения головного мозга.
Изучить показатели органоспецифических и органонеспецифических антител в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и сыворотке крови в динамике ИИ.
Определить роль механизмов межклеточного взаимодействия контактного типа в периферической крови в формировании инфаркта мозга.
Выявить роль иммунологических показателей в дифференциальной диагностике ишемического и геморрагического инсультов.
Обосновать назначение глюкокортикоидов в остром периоде ИИ.
Определить прогностические критерии степени тяжести и исхода острого периода ИИ по результатам иммунологических исследований.
Научная новизнаисследованип
Уточнена и систематизирована синдромология острого периода ИИ в зависимости от тяжести заболевания.
Впервые изучены показатели провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в динамике острого периода ИИ.
Впервые раскрыта роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и вызываемого ими феномена локального воспаления в механизмах ишемического повреждения головного мозга.
Доказана роль аутоиммунного процесса в «доформировании» очага инфаркта по данным иммунологических исследований.
Впервые изучена роль механизмов межклеточного взаимодействия контактного типа в периферической крови в формировании инфаркта мозга.
Впервые па примере определения аутоантител к основному белку миелина (ОБМ) установлены дифференциально-диагностические критерии ише-мического и геморрагического инсультов.
Впервые представлены информативные, прогностические критерии степени тяжести и исхода ИИ по данным иммунологических исследований в сыворотке крови и ЦСЖ больных в первые сутки и динамике острой фокальной ишемии.
Уточнены иммуномодулирующие механизмы дексаметазона и доказана его клинико-неврологическая эффективность в остром периоде ИИ.
Практическая значимость научного исследования
Разработаны клинико-неврологические критерии острого периода ИИ в зависимости от тяжести патологического процесса.
Предложен новый способ оценки иммунологического статуса у больных в первые сутки и динамике острого периода ИИ по содержанию провоспали-тельных и противовоспалительиых цитокинов и аутоантител в ЦСЖ и сыворотке крови.
Разработан дифференциально-диагностический алгоритм ишемического и геморрагического инсультов по уровню оргапоспецифических аутоантител в сыворотке крови и ЦСЖ в первые часы заболевания.
По влиянию дексаметазона на содержание органоспецифических и орга-нонеспецифических аутоантител, а также провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в ЦСЖ и сыворотке крови разработана эффективная иммуномодулирующая терапия в остром периоде ИИ.
Предложены иммунологические критерии прогнозирования течения и исхода острого периода ИИ.
Основные положения, выносимые на защиту
В первые часы острого периода ИИ запускается локальная воспалительная реакция, степень выраженности которой напрямую зависит от продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и содержания С-реактивного белка.
На повреждение нервных клеток в зоне первичного некроза и пенумбры и нарушение проницаемости ГЭБ влияет аутоиммунный процесс, который проявляется повышением концентрации антител к дезоксирибонук-леиновой кислоте (ДНК), ОБМ и коллагену как в ЦСЖ, так и в сыворотке крови.
По уровню повышения органоспсцифических и органонеспецифических антител можно судить о степени тяжести и прогнозировании ИИ.
Степень повышения концетрации антител к ОБМ в сыворотке крови и ЦСЖ у больных с ишемическим и геморрагическим инсультами свидетельствует о выраженности иммунологических нарушений в мозговой ткани и является их дифференциально-диагностическим критерием.
С ингибированием органонеспецифических и органоспсцифических антител и провоспалительных цитокинов, а также с индукцией противовоспалительных цитокинов связано иммуномодулирующее действие дексаметазона, направленное на угнетение локального воспаления и аутоиммунной агрессии в остром периоде ИИ.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены и обсуждены на юбилейной научной конференции с международным участием, посвященной 140-летию кафедры душевных и нервных болезней.Военно-медицинской академии «Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний» (г. С-Петербург, май 2000), научно-практической конфе-
ренции «Современные подходы к лечению и реабилитации больных с цереб-роваскулярными заболеваниями» (г. Ярославль, октябрь 2000), на межобластной научно практической конференции невропатологов, нейрохирургов, детских неврологов и психиатров «Вятские встречи по актуальным проблемам невропатологии и нейрохирургии» (г. Киров, 2001), 6 Международной конференции по инсульту (Monaco -12-15 march 2003), на конференции «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (г. С-Петербург, октябрь 2003), XII Всероссийской научно-практической конференции «Нейроиммунология» (г. С-Петербург, 2003), на I Всероссийской конференции «Физиология иммунной системы», I Всероссийской конференции по иммунотерапии (г. Сочи, октябрь 2003), ХШ Всероссийской научно-практической конференции «Нейроиммунология» (г. С-Петербург, май 2004), на Всероссийской конференции посвященной 80-летию профессора Е.И. Бабиченко «Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний нервной системы» (г. Саратов, 2004), VI городской научно-практической конференции «Медицинская реабилитация пациентов с заболеваниями и повреждениями опорно-двигательной и нервной систем» (г. Москва, декабрь 2004), на 14 Европейской конференции по инсульту (Bologna, italic 25-28 may, 2005), Международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Ко-роткова до наших дней» (г. С-Петербург, сентябрь 2005), на 9 Европейском неврологическом конгрессе (Athens, Greece, 17-20 September, 2005).
Материалы диссертации доложены и обсуждены на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской государственной медицинской академии (г. Тверь, май 2000 г., сентябрь 2001 г., май 2005 г.), заседании Тверского отделения Всероссийского научного общества неврологов (г. Тверь, март, 2001 г.), на X Всероссийской конференции с международным участием «Нейроиммунология» (г. Санкт-Петербург, май, 2001 г.), VIII Всероссийском съезде неврологов (г. Казань, май, 2001 г.), на региональной научно-практической конференции неврологов «Современные аспекты острых нарушений мозгового кровообращения» (г. Тверь, июнь, 2002
г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием к 100 летию со дня рождения А.Г. Панова «Современное состояние проблемы нейроинфекций», XIV Всероссийской конференции «Нейроимму-нология» (г. Санкт-Петербург май 2005 г.), на IV Российской конференции по нейроиммунопатологии (г. Москва, май, 2006 г.), IX Всероссийском съезде неврологов (г. Ярославль, май 2006 г.), на 10 Европейском неврологическом конгрессе (Glasgow, uk September 2-5, 2006), заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета (24 января 2007 г.).
Апробация диссертации проведена на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол № 13 от 07 декабря 2006 г.).
Публикации и внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в практику неврологов поликлиник и неврологических отделений лечебно-профилактических учреждений Тверской области.
Разработанные критерии дифференциальной диагностики ишемического и геморрагического инсультов; прогнозирования степени тяжести и исхода ІІИ; включение иммуномодулирующей терапии в остром периоде ИИ внедрены в клиническую практику неврологических отделений лечебно-профилактических учреждений г. Твери и области: ГУЗ областная клиническая больница г. Тверь, городская клиническая больница №4 г. Тверь; центральная районная больница г. Зубцова, и г. Ржева; в процесс обучения на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
И :::<. ,<
По материалам диссертации опубликовано 55 научных работ в отечественной и зарубежной печати, из них 11 в журналах, рекомендованных ВАК. По теме диссертации получены 2 патента на изобретения.
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 334 страницах машинописного текста: состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 44 таблицами,. 22 рисунками и выписками из историй болезни. Список цитируемой литературы состоит из 306 источников, включая 189 отечественных и 117 зарубежных.
