Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Вопросы эпидемиологии, этиологии и патогенеза детского церебрального паралича в сочетании с эпилепсией 12
1.2. Характер нейроморфологических изменений 18
1.3. Нейрофизиологические исследования 20
1.4. Состояние вегетативной нервной системы 23
1.5. Нейропсихологические особенности патологии 25
1.6. Биохимические изменения, ассоциированные с детским церебральным параличом и эпилепсией 28
1.7. Ключевые проблемы лечения эпилепсии у детей с детским церебральным параличом 30
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 34
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Частота возникновения, факторы риска формирования эпилепсии у детей с детским церебральным параличом 44
3.2. Клинико-неврологическая характеристика детей с ДЦП и эпилепсией
3.2.1. Общая характеристика наблюдаемых больных 51
3.2.2. Эпилепсия у детей с двойной гемиплегией 53
3.2.3. Эпилепсия у детей со спастической диплегией 56
3.2.4. Эпилепсия у детей с гемипаретической формой детского церебрального паралича 59
3.2.5. Эпилепсия у детей с атонически-астатической формой детского
церебрального паралича 61
3.2.6. Эпилепсия у детей с гиперкинетической формой детского
церебрального паралича 62
3.3. Нейропсихологическая характеристика детей с детским церебральным
параличом в сочетании с эпилепсией.
3.3.1. Психоневрологический профиль детей младшего возраста 64
3.3.2. Нейропсихологическое обследование детей старше 7 лет 71
3.4. Результаты исследования психоэмоционального статуса детей с детским церебральным параличом в сочетании эпилепсией и без нее 74
3.5. Нейрофизиологическая характеристика детей с детским церебральным параличом в сочетании с эпилепсией и без нее 77
3.5.1. Исследование вариабельности ритма сердца 78
3.5.2. Электроэнцефалографическое исследование при различных формах детского церебрального паралича в сочетании с эпилепсией 85
3.6. Характеристика активности ферментов трансмембранного транспорта у
детей с детским церебральным параличом в сочетании с эпилепсией 99
3.7. Эффективность топирамата в лечении эпилепсии у пациентов с детским
церебральным параличом 103
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 109
ВЫВОДЫ 123
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 125
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 126
ПРИЛОЖЕНИЕ 152
- Вопросы эпидемиологии, этиологии и патогенеза детского церебрального паралича в сочетании с эпилепсией
- МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
- Частота возникновения, факторы риска формирования эпилепсии у детей с детским церебральным параличом
Введение к работе
Распространенность детского церебрального паралича составляет 5-8 на 1000 населения, эпилепсии - 2-3% в детской популяции [Белоусова Е.Д., 2003; Цыбульский В.Б., 2005]. Мнения о частоте встречаемости эпилепсии у детей с церебральными параличами по данным литературы довольно противоречивы - от 11,5 до 90% [Клименко В.А., 1993; Соловых Н.Н.,1998; Белоусов В.Ю., 2009; Al-Sulaiman А.А., 2001; Aneja S., et al., 2001]. Проблема взаимосвязи этих заболеваний является чрезвычайно актуальной в детской неврологии. Ее значимость определяется: разнообразием клинических пароксизмов; резистентностью приступов к антиконвульсантной терапии в 25-30% случаев [Pellock J.M., 2000]; усугублением под их влиянием степени тяжести уже имеющихся нервно-психических нарушений, усложнением проведения реабилитационных мероприятий [Hadjipanayis A. et al.,1997; Bruck I. et al., 2001].
В современной литературе обсуждается целый ряд аспектов данной проблемы: частота эпилепсии при ДЦП, самостоятельное это заболевание или один из синдромов ДЦП; почему у одних пациентов возникают приступы, а у других нет. Тем не менее, научных работ, посвященных характеристике эпилепсии при ДЦП недостаточно [Семенова К.А., Шейкман О.Г., 1988; Маслова О.И. и соавт., 1994]. Мало изучены возрастные особенности (возраст манифестации приступов, семиология), факторы риска развития эпилепсии, какие морфофункциональные изменения служат основой для формирования эпилепсии; оказывает ли наличие эпилепсии у детей с ДЦП существенное влияние на их моторное, психоэмоциональное, речевое развитие; какие нейропсихологические особенности имеются у детей с ДЦП и эпилепсией; изменяется ли работа вегетативной нервной системы у таких пациентов, какие биохимические корреляты могут отражать тяжесть патологии, в какой зависимости они находятся от характера проводимой терапии антиэпилептическими препаратами. Этим и другим вопросам посвящены разделы данной работы.
Двигательные расстройства у детей, страдающих ДЦП, редко носят изолированный характер. Как правило, они сопровождаются нарушением развития интеллектуально-речевых, перцептивных и коммуникативных функций [Бадалян Л.О., Журба Л.Т., Тимонина О.В, 1988; Скворцов И.А. с соав. 2003]. Специальные психологические исследования особенностей развития сенсорных, когнитивных и интеллектуальных процессов при ДЦП и эпилепсии в зарубежной и отечественной литературе представлены недостаточно и требуют дальнейшего изучения. Практически не исследованы нейрохимические механизмы этой патологии [Васильева Е.М., 2004; Калинин В.В. с соавт., 2006]. В клинической картине ДЦП важное место занимает выявляемая в 88% вегетативная дисфункция [Бадалян Л.О., Журба Л.Т., Тимонина О.В., 1988; Комель М.Л., Сумеркина М.М., 1994]. Однако, единого мнения о характере этих нарушений, преобладании того или иного вегетативного тонуса при разных формах ДЦП нет.
Медицинским аспектам реабилитации детей с ограниченными возможностями, как правило, отводится приоритетное место. Тем не менее, эффект проводимых мероприятий не всегда достигает желаемого. В одних случаях это вообще отсутствие каких-либо результатов, в других — низкая эффективность, в-третьих — появление или учащение эпилептических припадков [Бронников В.А., Кравцов Ю.И., 2005]. Всесторонняя оценка факторов, способствующих манифестации эпилепсии, определяющих особенности течения и прогноз ДЦП - проблема, также требующая дальнейшего детального изучения.
Для лучшего понимания механизмов патогенеза эпилептических приступов у таких пациентов и прогноза их возникновения во время проведения реабилитационных мероприятий используется электроэнцефалография. Однако, данные о характере изменений ЭЭГ у детей достаточно неспецифичны, что объясняется их возраст-зависимой
7 вариабельностью. В связи с этим спектральный анализ мощностей основных ритмов может быть использован как для оценки функционального состояния мозга, так и объективизации контроля эффективности лечения [Пирлик П. с соавт, 2001].
Неадекватный подбор антиэпилептической терапии ведет к значительному ограничению использования эффективных методов реабилитационной терапии, что в свою очередь приводит к ухудшению не только двигательного, но и психо-речевого развития детей [Политова И.Я., 2006]. Исследования эффективности различных АЭП при лечении эпилепсии у детей с ДЦП единичны и начали проводиться в последние годы. Сравнительных испытаний клинической эффективности топирамата при данной патологии в детской практике не проводилось.
Таким образом, изучение эпилепсии у детей с ДЦП, направленное на поиск клинических, психологических, нейрофизиологических и биохимических особенностей патологии, с комплексной оценкой эффективности антиэпилептического лечения данного заболевания является актуальным и перспективным.
Исходя из научно-практической значимости проблемы, в настоящей работе поставлена цель:
Изучить частоту возникновения, факторы риска, клинико-нейрофизиологические, психологические и биохимические особенности течения эпилепсии у детей с детским церебральным параличом и разработать рекомендации по оптимизации противоэпилептического лечения. Цель определила следующие задачи:
Определеть частоту и прогностически значимые факторы риска возникновения эпилепсии у детей, страдающих детским церебральным параличом в г. Тюмени с учетом пола и возраста.
Изучить семиотику, клинико-нейропсихологические и электроэнцефалографические особенности течения эпилепсии у детей с
8 детским церебральным параличом в зависимости от возраста и формы двигательного дефекта.
Оценить функциональное состояние вегетативной нервной системы по показателям исследования вариабельности ритма сердца
Установить роль активности ферментов трансмембранного транспорта (Na -К+- и Са'^АТФазы) и изменений внутриклеточных натрия и кальция эритроцитов крови в клинико-патогенетических проявлениях заболевания.
Обосновать терапевтическую эффективность топирамата в лечении эпилепсии у детей с детским церебральным параличом
Научная новизна исследования
Впервые на большом клиническом материале определена частота возникновения эпилепсии у детей, страдающих детским церебральным параличом в г. Тюмени. Выявлены прогностически значимые факторы риска формирования заболевания: особенности патологии пре- и перинатального периода.
Изучены семиологическая структура эпилепсии в зависимости от возраста дебюта припадков, их дальнейшая трансформация. Установлены клинико-электроэнцефалографические корреляции в зависимости от формы ДЦП, типа припадков, патоморфологических изменений по данным нейровизуализации (НСГ, КТ, МРТ), времени дебюта и возраста ребенка. Впервые клинические проявления заболевания проанализированы с позиции исследования вариабельности ритма сердца. Обоснована целесообразность комплексного клинико-нейрофизиологического подхода к диагностике заболевания.
Выявлена взаимосвязь клинических проявлений патологии с показателями активности ферментов трансмембранного транспорта (Na+- Кь-АТФазы, Са"+- АТФазы), уровнем изменений внутриклеточного Са~+ и Na+. Установлены дополнительные биохимические критерии тяжести состояния у детей, страдающих детским церебральным параличом и эпилепсией.
9 Патогенетически обоснованы показания к применению в терапии эпилепсии у детей с ДЦП антиэпилептического препарата топирамат. Разработаны критерии эффективности лечения с учетом клинико-нейрофизиологических и биохимических показателей.
Основные положения, выносимые на защиту
Факторами, наиболее ассоциированными с риском развития эпилепсии у детей с ДЦП, являются: наличие у женщины отягощенного акушерского анамнеза, хроническая внутриутробная гипоксия плода, аппаратная реанимация новорожденного, а также совокупность в одном случае более 4 факторов риска.
Наличие эпилепсии усугубляет задержку формирования высших психических функций и выраженность вегетативных расстройств у детей с
У детей с церебральным параличом наблюдаются выраженные нарушения трансмембранного транспорта (ТЧа+-К+-АТФазы, Са~ь-АТФазы, Са"+ и Na' в эритроцитах крови), которые усиливаются при наличии эпилепсии.
Комплексный подход к диагностике эпилепсии у детей с церебральными параличами, включающий оценку клинико-электрофизиологических, нейроморфологических и биохимических показателей, позволяет оптимизировать выбор противоэпилептической терапии.
Личный вклад в выполнении работы: Автором выявлена частота возникновения эпилепсии у детей с ДЦП с клинической верификацией диагноза и сравнительным изучением факторов, способствующих её формированию. На базе детского неврологического отделения ОКБ№2 г. Тюмени проведено обследование и динамическое наблюдение 139 детей с детским церебральным параличом, из которых у 68 двигательные расстройства сочетались с . эпилепсией. Заполнялись специализированные анкеты больного, проводилась обработка амбулаторных
10 карт, изучение выписок из истории болезни и документации МСЭК, контролировалось нейрофизиологическое и психологическое тестирование, определялись показатели вегетативного статуса, проводилась коррекция противоэпилептической терапии. Лично автором, осуществлялся анализ и статистическая обработка клинических, нейрофизиологических и биохимических данных.
Практическая значимость
Изучение частоты возникновения эпилепсии среди детского населения, страдающего детским церебральным параличом г. Тюмени позволит определить объемы необходимой амбулаторно-поликлинической и стационарной помощи данной категории больных. Анализ причин и факторов риска возникновения эпилепсии, может быть учтен при разработке мероприятий по ранней диагностике и профилактике заболевания.
С целью оптимизации индивидуально-ориентированной терапии доказана необходимость изучения состояния вегетативной нервной системы.
Выявление клинических особенностей течения эпилепсии в совокупности с результатами нейрофизиологического и нейропсихологического обследования помогут прогнозировать реабилитацию и дальнейшую социальную адаптацию детей с ДЦП.
Исследования уровня внутриклеточного кальция, натрия и активности мембраносвязанных ферментов может служить дополнительным маркером тяжести патологии и эффективности лечения.
Проведенные исследования, на клиническом и клеточно-молекулярном уровне позволили обосновать патогенетически и биохимически значимое применение антиэпилептического препарата топирамат (топамакс) и дать конкретные рекомендации по его применению у данной категории больных.
На основании полученных данных изданы методические рекомендации для врачей-неврологов, психиатров, интернов: «Топамакс в лечении эпилепсии у детей с детскими церебральными параличами»
Внедрение в практику.
Материалы диссертации внедрены в клинико-диагностическую практику детской поликлиники и стационара ГЛПУ ТО ОКБ №2, используются в учебно-педагогической работе кафедры неврологии ФПК и ГШС Тюменской государственной медицинской академии Росздрава.
Апробация работы.
Основные положения диссертации представлены на городской научно-практической конференции г. Тюмени «Когнитивные нарушения у детей», 2007 г.; на областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской неврологии» в г. Тюмени, 2008 г.; заседании проблемной комиссии «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней» при ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, 2009 г.
По теме диссертации опубликовано 10 печатных научных работ, в том числе в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук - 2. Изданы одни методические рекомендации для врачей.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 123 отечественных и 77 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 49 таблицами, 8 рисунками.
Вопросы эпидемиологии, этиологии и патогенеза детского церебрального паралича в сочетании с эпилепсией
Патология нервной системы занимает до 60% в структуре общей инвалидности в России, причем более 70% случаев являются врожденными или связанными с перинатальным периодом [Скворцов И.А., 1995]. Заболеваемость ДЦП в Российской Федерации на 10 тысяч детского населения составляла за 1992-1993-1994 гг. соответственно 1,1; 1,5; 0,7, а распространенность 20,3; 21,1; 21,2 [Ермоленко Н.А., 1998]. По публикациям 2003 года распространенность ДЦП составляла 5-8 на 1000 населения [Белоусова Е.Д., 2003], заболеваемость на 10000 детского населения - 0,42 [Цыбульский В.Б., 2005]. Двигательные расстройства (параличи, парезы, расстройства координации, насильственные движения) являются клиническим ядром ДЦП. Однако, у 10-80% больных двигательные нарушения сочетаются с нарушениями психики, слуха, зрения, эпилепсией, гидроцефал ьным и другими синдромами [Бадалян Л. О., Журба Л.Т., Тимонина О.В., 1988; Семенова К.А., 1990; Клименко В.А., 1993; Темин П.А., 1999; Сумеркина М.Л., 1995].
Этиологические и патогенетические факторы ДЦП весьма разнообразны. Поскольку в основе ДЦП лежит нарушение формирование мозга на ранних этапах онтогенеза, наибольшее значение придается влиянию вредных факторов в период беременности и родов. В настоящее время известно более 400 агентов, действие которых во время беременности может нарушать процессы эмбриогенеза [Сумеркина М.Л., 1995]. Среди этиологических факторов ДЦП выделяют: отягощенный акушерский анамнез (самопроизвольные и медицинские аборты и т.п.), патологию беременности (угроза прерывания, гестоз, резус-конфликт и др.), травматическое поражение ЦНС во время родов, интранатальную асфиксию, внутриутробную инфекцию, соматические заболевания матери (эндокринные расстройства, сердечнососудистые заболевания, анемия и др.), мальформации и нейрональные микродисплазии, генетические нарушения, иммуногенетическую предрасположенность по системе основного комплекса гистосовместимости, а также внутриутробную гипоксию плода на фоне фетоплацентарной недостаточности [Бронников В.А., 2005; Евтушенко С.К. с соавт., 2006; Петрухин А.С. с соавт., 2008; Aicardi J. 1998; Carteaux P. et al. 2003; Bax M., 2006].
По мнению многих исследователей, формирование ДЦП связано с поражением нервной системы плода преимущественно в пре-, антенатальный период [Ананьева Н.И., Вассерман Е.Л., 2000; Барашнев Ю.И. с соавт., 2006; Зыков В.П., 2009; Anwar S. et al., 2006]. Доля пре-, антенатальных факторов колеблется от 37% до 57-60%, интранатальных - варьирует от 27 до 40%, постнатальных - от 3,6 до 20-25% [Евтушенко С.К., 1994; Cerovac-Cosi N. et al., 2003; Singhi P. et al., 2006]. С.К. Евтушенко [1994] выявляет 5 базисных факторов возможного происхождения ДЦП:
1. Недоношенность и незрелость, как проявление хронической трансплацентарной недостаточности и внутриутробной гипоксии плода (включая тяжелый токсикоз беременных и сохранение беременности в связи с угрозой ее срыва) - 55%.
2. Не диагностированная централизация кровообращения плода и увеличение мозгового кровотока в магистральных сосудах во второй половине беременности - 68%).
3. Применение акушерских пособий, «выдавливание плода», интенсивная стимуляция родовой деятельности и др. - 38%).
4. Асфиксия и родовая травма - 27%.
5. Несвоевременно и не по показаниям сделанное кесарево сечение — 33%.
Материалы и методы исследования
За период 2005 - 2008 гг. проведено обследование и динамическое наблюдение 139 детей с ДЦП (80 мальчиков и 59 девочек) в возрасте от 1 года до 14 лет, из них основную группу - ДЦП в сочетании с эпилепсией составили 68 пациентов (40 мальчиков, 28 девочек). Группу сравнения составили 71 ребенок стадающий ДЦП. Сравнительная характеристика исследуемых групп по форме ДЦП, полу и возрасту представлена в таблице 1.
Отбору больных предшествовало выявление частоты встречаемости эпилепсии у детей с ДЦП в г. Тюмени. Исследование проведено среди 381 ребенка с ДЦП в возрасте от 1 года до 17 лет. Все проанализированные пациенты были разделены на три группы: 1 группа включала детей 1-6 лет, 2 группа 7-12 лет, 3 группа 13-17 лет.
Для изучения факторов риска методом «случай-контроль» отобрана контрольная группа (63 ребенка), имеющая сходство с основной по возрасту и полу. Основную группу составили 68 детей, страдающих ДЦП и эпилепсией. Сравнительная характеристика групп представлена в таблице 2.
Комплексное клинико-нейропсихологическое и нейрофизиологическое исследование проводилось на базе детского неврологического отделения ОКБ №2. Работа выполнена на кафедре нервных болезней с курсом детской неврологии Тюменской государственной медицинской академии (ректор -профессор Э. А. Кашуба). Биохимические исследования осуществлялись в проблемной лаборатории клинической биохимии ЦНИЛа Тюменской медицинской академии (зав. лабораторией с.н.с, к.б.н. Т. Д. Журавлева).
Диагноз ДЦП устанавливался согласно клинической [Семенова К. А., 1978] и эволюционно-динамической классификациям [Бадалян Л. О, 1987].
Диагноз эпилепсии устанавливался на основании классификации эпилепсии, эпилептических синдромов и схожих заболеваний (Нью-Дели, 1989) и классификации эпилептических приступов (Киото, 1981).
Для оценки анамнестических данных был использован анкетный метод. Анкета предусматривала учет семейного, генеалогического, акушерского анамнеза, подробное описание первого и последующих приступов, эффект от проводимой терапии (приложение 1). Проводилась обработка амбулаторных карт, изучение выписок из истории болезни, документации МСЭК.
Неврологический осмотр осуществлялся по общепринятой схеме [Скоромец А.А., 2000].
Нейрофизиологическое обследование включало: 1. Электроэнцефалографическое исследование с компьютерным анализом ЭЭГ на 21-канальном электроэнцефалографе «Энцефалан-131-03» фирмы «Медиком МТД». Электроды накладывались по международной системе 10-20, в качестве референтных использовались ушные электроды. Визуальный анализ проводили по стандартной схеме. Все виды нарушений БЭА головного мозга были систематизированы по классификации ЭЭГ, принятой Международным обществом нейрофизиологов [Daly D.D., Pedley Т.А., 1990] и по классификации Н.К.Благосклоновой, 1994.
Частота возникновения, факторы риска формирования эпилепсии у детей с детским церебральным параличом
Всего в детских поликлиниках города Тюмени на диспансерном учете состоит 381 ребенок с ДЦП в возрасте от 1 до 17 лет (205 мальчиков и 176 девочек). Из них у 66 человек ДЦП сочетается с эпилепсией, что составляет 17,3%. Максимальная частота ДЦП и Э отмечалась в возрасте от 1 до 6 лет 22,9%, далее к наступлению пубертатного периода (11-12 лет), показатели снижались до 13,6%, а к 16-17 годам составляли 14,9% (таблица 8).
При ДЦП без Э - доминировала спастическая диплегия (29,4%), двойная гемиплегия (24,1%), спастическая гемиплегия (21,3%). Эпилептические приступы чаще возникали при двойной гемиплегии (45,4%), спастической диплегии (21,2%), спастической гемиплегии (15,2%).
До настоящего момента остается дискутабельным вопрос о причинах и факторах риска возникновения Э у детей с ДЦП. Независимо от того, является ли некий фактор риска причиной заболевания, его присутствие позволяет прогнозировать вероятность болезни [Флетчер Р. с соавт., 1998]. В нашем исследовании предполагаемые факторы риска развития Э изучались методом анкетирования родителей и анализа амбулаторных карт. Обследовано 68 детей, у которых ДЦП сочетался с Э и 63 ребенка только с двигательными нарушениями. Среди возможных факторов риска развития эпилепсии у детей с ДЦП нами проанализированы генетические и медико-биологические факторы (экзогенные воздействия пери- и постнатального периода). Достоверного влияния наследственной предрасположенности в формировании Э в нашем исследовании не выявлено. Но в основной группе имелись указания на наличие судорожных приступов у родственников 5 пациентов, тогда как в группе сравнения - только у 1 (р=0,246, первая степень родства- 0, р=0,140). Доминирующим типом приступов среди родственников были генерализованные судорожные пароксизмы. В 2 случаях они были расценены как фебрильные судороги, в 2 случаях наличие приступов было связано с приемом алкоголя, в 1 - приступы отмечались с частотой 1 - 2 раза в год и провоцировались депривацией сна.
Медико-биологические факторы, влияющие на развитие Э, разделены на факторы пре- и перинатального периодов (таблица 10). Те или иные патологические факторы выявлены у всех детей, как в основной, так и в контрольной группе. Однако в группе пациентов имеющих сочетанную патологию преобладало количество матерей, имеющих отягощенный акушерский анамнез (45,6%, против 25,4% в контрольной группе). У них чаще диагностировали хроническую внутриутробную гипоксию плода (53% и 33,3% соответственно). Новорожденные в большем количестве случаев подвергались аппаратной реанимации (69,1%, контрольная группа — 42,9%). Присутствие более 4 факторов риска, также, в большинстве случаев (58,8%) встречалось у детей основной группы (контрольная - 39,7%).
Для выявления достоверных статистически значимых различий в частоте встречаемости анализируемых факторов риска в основной и контрольных группах были построены таблицы сопряженности (таблица 11). Анализировали каждый фактор в отдельности. Наличие признака обозначалось (+), отсутствие (-). Из всех факторов риска развития эпилепсии при детском церебральном параличе статистически значимыми являлись:
1. Отягощенный акушерский анамнез матери ( р=0,026).
2. Хроническая внутриутробная гипоксия плода (р=0,037).
3. Искусственная вентиляция легких у новорожденных (р=0,004).
4. Совокупность более 4 факторов риска (р=0,044).
