Введение к работе
Актуальность проблемы
В связи с тенденцией к "постарению" населения и широкой распространенностью среди пожилых лиц артериальной гипертонии, проблема профилактики ее сердечно-сосудистых осложнений является актуальной. Эссенциальная артериальная гипертония (АГ), являющаяся одним из основных факторов риска инсульта, отмечается у 30 - 50% лиц пожилого возраста (Holzgreve Н., Middeke М, 1993г.). Она может проявляться в виде двух форм: с повышением систолического и диастолического артериального давления и с повышением только систолического АД, которую принято обозначать изолированной систолической АГ (ИСАГ). Распространенность ИСАГ увеличивается с возрастом и выявляется, по различным данным, у 10-20% лиц пожилого возраста.
В то время как роль гипертонической болезни, как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний для любых возрастных категорий всегда считалась общепризнанной, ИСАГ еще недавно рассматривалась как доброкачественная форма гипертонии пожилых, развивающаяся в результате физиологических процессов старения. Существовала точка зрения, что повышение систолического АД (САД) на фоне возрастных изменений сосудов является компенсаторно-приспособительной реакцией. Считалось, что снижение АД у этих больных может вызвать гипоперфузию мозга. В связи с этим необходимость контроля ИСАГ долгое время оставалась дис-кутабельной. Однако, результаты многоцентровых рандомизированных исследований, проведенных в последние годы, показали целесообразность лечения не только систоло-диастолической, но и изолированной систолической гипертонии у лиц пожилого возраста. Так, анализ результатов Ев-
ропейского исследования SYST - EUR TRIAL показал, что активное снижение уровня САД у больных с ИСАГ привело к уменьшению частоты инсульта на 42%, инфаркта миокарда - на 31%, сердечно-сосудистой смертности - на 27% (Staessen J, 1997г.). Также было показано, что для лиц молодого и среднего возраста частота сердечно-сосудистых осложнений связана, в основном, с величиной ДАД, а для старших возрастных категорий именно уровень САД является более существенным предиктором возникновения инфаркта миокарда и инсульта ( Ueda К, 1989г.; Mann S.,1992 г.; Menotti А, 1989г.; Атегу А, 1986г.).
Вследствие того, что АГ является неоднородной по нейрогуморальному профилю, состоянию гемодинамики, характеру и степени вовлеченности в патологический процесс органов и систем, прогноз при АГ определяется не только уровнем АД. Он зависит также и от состояния органов-мишеней и сопутствующих факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (гипертрофии левого желудочка, поражения магистральных артерий головы, нарушений гемореологии и метаболических процессов и т.д.). Несмотря на определенные успехи в изучении факторов риска инсульта при ИСАГ у пожилых, недостаточно вьыснены такие вопросы, как состояние вещества головного мозга и магистральных артерий головы, гемореологии и атромбогенного потенциала сосудистой стенки, особенности суточного профиля АД. Изучение предикторов инсульта при различных формах АГ у пожилых является важным с точки зрения дифференцированного подхода к профилактике у них острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК).
Изучить представленность и выраженность факторов риска инсульта, а также состояние головного мозга у больных с изолированной систолической и систоло-диастолической АГ в пожилом возрасте.
1. У пожилых больных изолированной систолической и систоло-
диастолической АГ провести анализ:
изменения вещества мозга и его ликворной системы;
патологии сердца (гипертрофия левого желудочка, ИБС, нарушение ритма сердца);
состояния магистральных артерий головы;
нарушения системы гемокоагуляции и гемореологии, тромбоци-тарно-сосудистого звена гемостаза, а также антиагрегационного состояния сосудистой стенки;
изменения параметров суточного профиля АД;
состояния когнитивных функций.
2. Провести сопоставительный анализ представленности указанных
факторов при изолированной систолической и систоло-диастолической АГ
в пожилом возрасте.
Впервые проведено комплексное исследование состояния органов-. мишеней и факторов, определяющих риск развития ОНМК (параметров
суточного профиля АД, состояния сердечно-сосудистой системы, вещества мозга, гемореологических и биохимических показателей, когнитивных функций) у лиц пожилого возраста с изолированной систолической формой артериальной гипертонии в сопоставлении с аналогичными параметрами при систоло-диастолической АГ.
Установлена значительная распространенность изменений вещества мозга и его ликворной системы при изучаемых формах АГ, а также ассоциация компьютерно-томографических признаков гипертонической дис-циркуляторной энцефалопатии с поражением других органов-мишеней и факторами риска инсульта.
Впервые изучено состояние тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза и антиагрегационного потенциала сосудистой стенки у пожилых больных с изолированной систолической формой АГ.
Показано, что выраженность и распространенность поражений органов-мишеней и факторов риска инсульта при ИСАГ и систоло-диастолической АГ носят сходный характер, вследствие чего ИСАГ не может рассматриваться как более "благоприятный" вариант АГ в пожилом возрасте и требует проведения активных лечебных и профилактических мероприятий.
Значительная представленность у больных с ИСАГ факторов, указывающих на неблагоприятный прогноз в отношении развития ОНМК (гипертрофия миокарда левого желудочка, атеросклеротические стенозы сонных артерий, нарушения суточных ритмов АД и др.), а также КТ-признаков гипертонической энцефалопатии делает необходимым проведение адекватной антигипертензивной терапии.
При этом следует учитывать, с одной стороны, относительно редкое выявление таких, факторов, ограничивающих возможность проведения гипотензивной терапии, как чрезмерное снижение АД в ночное время и ге-модинамически значимый стеноз сонных артерий. С другой стороны, у половины больных с ИСАГ имеются КТ-признаки гипертонической энцефалопатии, свидетельствующие о недостаточности регуляции мозгового кровообращения и возможности развития гипоперфузии мозга при чрезмерном резком снижении АД.
Апробация работы
Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников I, II, III сосудистых, нейроинфекционного, нейрогене-тического, научно-поликлинического отделений, отдела лучевой диагностики, лаборатории гемореологии и гемостаза, лабораторий экспериментальной патологии нервной системы, отдела эпидемиологии, профилактики и координации научных исследований в неврологии НИИ неврологии РАМН 28 июня 2000 г. Материалы диссертации докладывались на научных конференциях, в том числе на Международном симпозиуме: "Артериальные гипертензии: патогенез, патогенетическая терапия, поражение органов" (Москва, 16.12.97); на Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы артериальной гипертонии" (Москва, 8.12.99); на I Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100-летию со дня рождения А.Л. Мясникова, (8.06.99); на совещании с международным участием по проблеме "Новые технологші в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий" (Москва, 7.12.99); на Всероссийской научно-практической конференции
"Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии" (Москва, 6 июня 2001г.).
Публикации: по теме диссертации в печати опубликовано 10 работ. Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 150 страницах и состоит из введения, общей характеристики обследованных лиц и методов исследования, глав отражающих результаты исследования, обсуждение полученных данных и выводов. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками. Библиография содержит 195 источников, в том числе 158 зарубежных.
Объект и методы исследования
Работа выполнена в рамках многоцентрового Европейского исследования по лечению больных пожилого возраста с изолированной систолической артериальной гипертонией ("Syst-Eur Trial"). В соответствии с критериями, принятыми в "Syst-Eur", ИСАГ диагностировалась при уровне систолического АД более 160 мм рт. ст. и диастолическом АД менее 95 мм рт.ст. В группу сравнения вошли пациенты с систоло-диастолической формой гипертонической болезни (СДАГ), у которых уровень АД был выше 160/95 мм рт.ст.
Клиническое обследование пациентов проводилось в двух клиниках: Институте клинической кардиологии им, А.Л. Мясникова и НИИ неврологии РАМН. Из исследования исключались больные с симптоматической АГ, а также с ОНМК в анамнезе.
По унифицированной программе обследовано 80 больных в возрасте 60 - 74 года. В том числе 39 пациентов (1 группа) с изолированной систолической АГ и 41 - с систоло-диастолической АГ (2 группа). Группы не
различались по таким основным параметрам, как пол, возраст, длительность АГ, уровень систолического АД, индекс массьГтела, курение. Различие отмечено только по уровню диастолического АД, которое было выше у больных с систоло-диастолической АГ (см. табл.1).
Таблица 1. Общая характеристика больных с изолированной систолической АГ (ИСАГ) и систоло-днастолнческой АГ (СДАГ).
У всех больных диагноспфованы различные стадии хронической цереброваскулярной патологии: начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга или дисциркуляторная энцефалопатия I - II стадии. Больные предъявляли жалобы на головную боль, эпизодическое головокружение, снижения памяти, работоспособности, шум в голове, раздражительность, нарушение сна. При осмотре у 44% больных первой группы и 39% больных 2-й группы наблюдались легкие координаторные расстройства (неточное выполнение пальце-носовой пробы, пошатывание в позе Ромберга и др.). У 38% пациентов группы ИСАГ и 41% группы СДАГ обнаруживалась негрубая неврологическая симптоматика - оживление или легкая асимметрия сухожильных рефлексов, сглаженность носогубных складок, симптомы орального автоматизма.
Практически никто из пациентов до включения в исследование не получал регулярной антигипертензивной терапии.
Суточное мониторирование АД проведено с помощью портативного аппарата Space Labs 90207" (США), а также аналогичного прибо-
pa "BP 340", разработанного в НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова. Автоматическое измерение АД проводилось каждые 15 минут в дневное время (с 7-00 до 23-00 часов) и каждые 30 мин в ночные часы. Рассчитывались следующие показатели: средние значения САД ДАД и частота сердечных сокращений за 24 часа, день и ночь; вариабельность АД (определялась как стандартное отклонение от средней величины САД и ДАД для дневных и ночных часов); степень ночного снижения АД (СНС) рассчитывалась на основе средних значений АД за день (АДД) и ночь (АДН) с дальнейшим определением по формуле: СНС АД = АДД - АДН / АДД х 100%. При этом нормальным считалось снижение АД в ночное время на 10-20% (dipper). К нарушениям суточного ритма АД относили: недостаточное снижение АД в ночное время менее, чем на 10% (non-dipper), чрезмерное снижение АД в ночное время, более, чем на 20% (over-dipper), а также отсутствие снижения АД в ночное время или его повышение (night-peaker).
Оценивалась скорость утреннего подъема АД, которая являясь интегральным показателем, зависящим от величины и времени роста АД, дает более полное представление об утреннем пике, особенно у пациентов с монотонным суточным ритмом (Кобалава Ж.Д. и соавт., 1999). Она считалась повышенной в случае, если значения скоростей утреннего подъема САД или ДАД превышали 10 мм рт.ст в час.
Дуплексное сканирование магистральных артерий головы проводилось на приборе ACUSON 128 с применением линейного датчика L 538 с частотой 5 и 7 МГц. Сонные артерии (общая, бифуркация, внутренняя и наружная) последовательно сканировались датчиком сначала в поперечных плоскостях от ключицы до уровня скуловой дуги для визуального обнаружения участков с максимальной толщиной интимо-медиального слоя, затем датчик переводился в продольную плоскость по отношению к сосу-
ду для сканирования в другой плоскости. Расчет степени стеиозирования сосуда проводился по следующей формуле:
Dl-D2/Dlxl00%, где D1 - исходный диаметр сосуда, D2 - диаметр сосуда в месте максимального сужения.
Эхокардиография проводилась в В и М режимах с определением полостей, толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) на аппарате "Sim-5000 plus" (Италия) по общепринятой методике (Шиллер Н., Осипов М.А., 1993).
Компьютерная томография головного мозга (КТ) проводилась на приборе "SOMATON CR" фирмы Siemens (Германия). По данным КТ анализировалось состояние ликворной системы мозга (субарахноидальных пространств больших полушарий и мозжечка, цистерн и желудочковой системы). По принятой в НИИ неврологии унифицированной оценке, степень выраженности расширения ликворных пространств трактовалась как легкая, умеренная или выраженная. По КТ мозга оценивали также наличие, локализацию и размеры очаговых и диффузных поражений вещества головного мозга (лейкоараоз).
Реологические и биохимические показатели крови.
Взятие крови (10 мл) проводилось натощак из локтевой вены в химически чистые пластиковые пробирки, содержащие 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении 9:1 (для определения агрегации тромбоцитов, вязкости крови, гематокрита, фибриногена).
Гематокрит исследовался по общепринятой методике на гематок-ритной центрифуге; содержание фибриногена определяли суховоздушным методом по Рутберг Р.Т.; агрегацию тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме определяли на лазерном агрегометре "Биола" (Россия) по методу Born G, 1962 в модификации J.O. Brien, 1964. Агрегация тромбоцитов индуцировалась АДФ в конечной концентрации 1,2x10-6 мМ. Степень агре-
гации оценивалась в процентах снижения оптической плотности плазмы крови. Для оценки атромбогенной активности сосудистой стенки использовалась функциональная "манжеточная проба", основанная на создании кратковременной, в течении 3-5 минут, локальной ишемии путем наложения манжеты сфигмоманометра на плечо пациента и создания в ней давления, превышающего систолическое давление на 10 мм рт. ст. (Балуда М.В. и др., 1987). При этом в норме из эндотелия дополнительно высвобождаются простациклин, антитромбин III и активатор плазминогена, что приводит к существенному снижению агрегации тромбоцитов и повышению фибринолитической активности.
Уровень глюкозы в крови натощак определялся глюкозооксидазным методом с помощью реактивов фирмы "Диаком" (Россия). Уровень холестерина определялся ферментативным методом с помощью реактивов фирмы "Cormay" (Польша). При оценке общего холестерина (ХС) мы исходили из нормативов, рекомендованных Европейским обществом по изучению атеросклероза, согласно которым уровень ХС до 5,2 ммол\л считается нормой, от 5,2 до 6,2 ммоль\л - умеренной гиперхолестеринемией, а от 6,2 ммол\л и выше - выраженной гиперхолестеринемией.
Оценка когнитивных функций проводилась с помощью теста Mini - Mental State Examination (MMSE) (Folstain, 1975).
Статистическая обработка результатов исследований проводилась при помощи пакета программ STATISTICA' 99, (StatSoft, США) в лаборатории информатики НИИ неврологии РАМН (руководитель к.м.н. Реброва О.Ю.). При нормальном распределении признака результаты описывались в виде среднего значения ± стандартное отклонение. При распределении признака, отличном от нормального, данные представлены как медиана, значения верхнего и нижнего квартилей. Для анализа таблиц сопряженности использовались тесты %-квадрат и тест Фишера. Для проверки гипо-
тезы о различии групп использованы T-test, Mann-Whitney U-test. Для анализа ассоциаций признаков был использован непараметрический корреляционный анализ по Gamma, при отсутствии предположений о характере распределения анализируемых переменных метод расчета корреляций по Спирмену. Статистически достоверными считались результаты при р<0,05. Проверялись двухсторонние гипотезы.
