Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Распространенность наследственных болезней человека и факторы, влияющие на этот процесс 10
1.2. Распространенность генодерматозов в различных популяциях 18
1.3. Распространенность и клинический полиморфизм кератодермии 23
1.4. Лечение ладонно-подошвенных кератодермии 30
Глава 2 Материалы и методы исследования
2.1. Изучение распространенности кератодермии среди населения г. Москвы 35
2.2. Определение антигенов гистосовместимости 40
2.3. Определение С - реактивного протеина 44
Глава 3 Результаты собственных исследований
3.1. Демографическая характеристика населения г.Москвы 45
3.2. Результаты изучения распространенности кератодермии в московской популяции 48
3.3. Клиническая характеристика больных ладонно-подошвенными кератодермиями 53
3.4. Результаты исследования антигенов гистосовместимости у больных ладонно-подошвенными кератодермиями 63
3.5. Результаты исследования С- реактивного протеина у больных ладонно-подошвенными кератодермиями 70
3.6. Результаты лечения больных ладонно-подошвенными кератодермиями 72
3.7. Определение потребности и принципы организации специализированной помощи больным кератодермиями 84
3.7.2.Принципы организации специализированной помощи больным наследственными формами ладонно-подошвенными кератодермиями 87
Заключение 93
Выводы 103
Практические рекомендации 104
Список литературы 105
- Распространенность наследственных болезней человека и факторы, влияющие на этот процесс
- Изучение распространенности кератодермии среди населения г. Москвы
- Демографическая характеристика населения г.Москвы
Введение к работе
Больные генодерматозами составляют около 1/3 всей кожной патологии (Мордовцев В.Н., Суворова К.Н.,1995; Der Kaloustian, Kurban, 1979; Dallapicola, 1981). Проводимые медико-генетические популяционные исследования выявили неравномерность распределения наследственной патологии человека, в частности, на территории бывшего СССР. В республиках Средней Азии, Азербайджане преобладала аутосомно-рецессивная патология пластинчатый ихтиоз, эпидермолитический гипаркератоз, керато-дермия трансгредиенс и прогредиенс, и др., редкие синдромальные заболевания (пигментная ксеродерма, врожденная эритропоэтическая порфи-рия, эритропоэтическая протопорфирия, недержание пигмента Сульцбер-гера-Блоха, его дисхромичный вариант Ито и др.). Среди русского населения (Костромская, Вологодская области, Краснодарский край) преобладали аутосомно-доминантные заболевания (нейрофиброматоз, туберозный склероз, фолликулярньй дискератоз Дарье и др.). Реже встречалась аутосомно-рецессивная патология (врожденный ихтиоз, прогерия и др.), хотя встречалась и редкая синдромальная патология, эктомезодемальные дис-плазии (Гинтер Е.К., 1978; 1984; Гарькавцева Р.Ф., 1983; Тураева Ш.М., 1984; Суколин Г.И., 1986; Петрин А.Н., 1989 и др.). Подобных масштабных популяционно-генетических исследований за рубежом не мпроводи-лось, хотя они имели место в скандинавских странах, среди островного населения Тихого Океана, отдельных изолятов в Америке (Malratra, 1979; Freire- Maia А., 1981,1983).
Медико-генетические исследования выявили новые данные по клини-ко-генетическому полиморфизму наследственных болезней. Так, установлено (Козлова СИ., 1979,1982), что клинический полиморфизм наследственных болезней зависит от генетического полиморфизма человека, его генетической гетерогенности (полилокусность, полиаллелизм) и средовых факторов.
Ладонно-подошвенная кератодермия является одной из распространенных групп генодерматозов. После ихтиозиформных поражений кожи она занимает второе место (Суколин Г.И., 1986). Генодерматоз характеризуется клиническим полиморфизмом. Он проявляется различными клиническими вариантами от незначительного утолщения кожи ладоней и подошв, до диффузных, линейных, конусовидных форм, мутиляций фаланг пальцев кистей и стоп. В ряде случаев развивается алопеция, дистрофия ногтей, зубов, костные, нервные, глазные и другие аномалии. Генетический полиморфизм проявляется различными типами наследования патологического гена - аутосомно-доминентным (кератодермия Унна-Тоста), ау-тосомно-рецессивным (кератодермия прогредиенс и трансгредиенс, кератодермия с периодонтозом Папийона-Лефевра и др.). В то же время, при ряде клинических форм кератоодермий, тип наследования остается не известным.
Распространенность наследственных дерматозов в московской популяции изучена недостаточно. Имеются работы (Мордовцев В.Н. и соавт, 2002) по распространению мультифакториальных заболеваний, в частности, псориаза, атопического дерматита и витилиго. Из моногенных дерматозов имеются сведения по распространенности и генеалогии нейрофиб-роматоза. Сведения о поражении ладоней и подошв ограничены такими заболеваниями, как псориаз, болезнь Девержи, болезнь Хакстхаузена, сифилис (Цыбикжапова В.Д. 2002). Распространенность, клинический полиморфизм ладонно-подошвенных кератодермий в московской популяции не изучались.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: Изучить распространенность, клинико-генетический полиморфизм ладонно-подошвенных кератодермий в московской популяции и разработать новые методы терапии.
ПОСТАВЛЕННЫЕ ЗАДАЧИ:
1.Изучить распространенность ладонно-подошвенных кератодермий в московской популяции.
2.Изучить клинический и генетический полиморфизм наследственных форм ладонно-подошвенных кератодермий.
3.Выявить взаимосвязь типа наследования ладонно-подошвенных кератодермий с антигенами гистосовместимости.
4.Разработать ориентировочный тест для дифференциальной диагностики наследственных и ненаследственных форм ладонно-подошвенных кератодермий.
5.Разработать методы лечения кератодермий с включением в терапевтический комплекс кальципотриола и тыквеола.
б.Расчитать потребность в медикаментах для больных ладонно-подошвенными кератодермиями и организации специализированной медико-генетической помощи для больных наследственными формами заболевания.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
1.Впервые изучена распространенность ладонно-подошвенных кератодермий в московской популяции, составившая 1 случай на 5000 населения.
2.Изучен клинический и генетический полиморфизм наследственных форм кератодермий. Показано преобладание аутосомно-доминантных форм, клинически протекающих по типу ладонно-подошвенной кератодермий «нон прогредиенс» и «нон трансгредиенс» (тип Унна-Тоста) и кератодермий от давления с поздними клиническими проявлениями.
3.Впервые выявлена взаимосвязь между типом наследования кератодермий и антигенами гистосовместимости, что можно использовать в качестве ориентировочного теста для определения типа наследования при невозможности проведения сегрегационного анализа родословных.
4.Впервые показано, что при ненаследственных ладонно-подошвенных кератодермиях чаще выявляются белки острой фазы воспаления, что может быть использовано в качестве дополнительного дифференциального теста между наследственными и ненаследственными керато-дермиями.
5.Разработаны дифференциальные методы лечения ладонно-подошвенных кератодермий с включением кальципотриола, тыквеола, не-отигазона, итраконазола, аевита и кортикостероидов.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
1.Знание распространенности ладонно-подошвеных кератодермий может использоваться практическим здравоохранением и фармацевтической службой с целью определения потребности в медикаментозных средствах, для лечения больных данной патологией в г. Москве.
2.Предложен метод дифференциальной диагностики наследственных и приобретенных форм ладонно-подошвенных кератодермий. Простота и доступность способа позволяет его использование в различных лечебно-профилактических учреждениях.
3.Предложен метод ориентировочного определения типа наследования дерматоза при невозможности проведения сегрегационного анализа из-за невозможности сбора генеалогического анамнеза.
4.Впервые разработаны методы дифференциальной терапии различных клинических форм ладонно-подошвенных кератодермий с использованием кальципотриола, тыквеола, неотигазона, итраконазола, аевита и топических глюкокортикоидов. Методы внедрения в ряд дерматологических учреждений г. Москвы.
5.Разработана потребность в медикаментах и специлизированной медико-генетической помощи для больных ладонно-подошвенными керато-дермиями.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1 .Частота ладонно-подошвенных кератодермий в московской популяции, соответствует таковой в других регионах России, в частности, Московской области.
2.Клинико-генеалогический полиморфизм ладонно-подошвенных кератодермий заключается в преобладании аутосомно-доминантных форм, хотя встречались и более редкие аутосомно-рецессивные формы дерматоза.
З.Тип наследования наследственных форм ладонно-подошвенных кератодермий коррелирует с определенными антигенами гистосовместимо-сти.
4.Белки острой фазы воспаления чаще выявляются у больных ненаследственными формами ладонно-подошвенных кератодермий, что можно использовать в качестве дифференциального теста этих разновидностей кератодермий.
5.Показана эффективность кальципотриола и тыквеола в лечении ладонно-подошвенных кератодермий.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ
Результаты исследования внедрены в практику работы кожно-венерологических диспансеров № 2,7,13 г.Москвы, практику детского кожного отделения ГКБ №14 им. Короленко, в педагогический процесс кафедры кожных и венерических болезней усовершенствования врачей факультета Российского государственного медицинского университета.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ, заседании Московского филиала им. А.И.Поспелова Российского общества дерматологов и венерологов, (г.Москва), на научно-практической конференции «Современные аспекты дерматовенерологии», посвященной 60-летию КВД №1 г.Самары (г.Самара, 2003); на научно-практической конференции «Современные направления развития диагностики, лечения и профилактики дерматозов и И111111» (Нижний Новгород, 2004); на Первом Российском конгрессе дерматовенерологов (с-Петербург, 2003).
ПУБЛИКАЦИИ
По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста. Структура работы традиционна: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована таблицами (10), графиками (9) и рисунками. Библиографический указатель включает 208 наименований отечественных и 201 зарубежных источников.
Распространенность наследственных болезней человека и факторы, влияющие на этот процесс
Данные по особенностям распространения наследственных болезней позволяет получить представление о генофонде изучаемого населения и основных механизмах генетической дифференцировки конкретных популяций (Motulski A.J., 1979), что важно для антропо- и популяционной генетики. Такие исследования позволяют выявить генетическую гетерогенность наследственных болезней, ибо сходные по клиническим проявлениям заболевания могут вызываться различными по своей природе мутациями в различных популяциях (Бочков Н.П., 1984).
Медико-генетические исследования позволили выявить районы с высокой частотой мутантного гена, составить гено-географические карты их распределения (Trimble В.К., 1974) и каталог наследственной патологии (McKusick V.A., 1982). Проводимые исследования позволили выявить ряд популяционно-генетических механизмов распределения наследственных болезней в отдельных группах населения.
В частности, использование метода «просеивания» позволило установить распространенность различных биохимических дефектов среди населения различных стран. Так, частота фенилкетонурии варьирует от 1:4563 (Северная Ирландия) до 1:71135 (Финляндия), промежуточное положение занимают Франция (1:15044) и Швеция (1:30761) (Guthrie R., 1980). Этим же методом установлены неравномерность распределения патологических генов даже в одной популяции. Например, частота фенилкетонурии на территории бывшей ГДР колебалась от 1:8000 до 1:15000 обследованных (Guthrie R., 1980). В России данная патология составила 1:11661 обследованных (Краснопольская К.Н., 1984). Средние частоты биохимических дефектов среди населения нашей страны оказались различными: муковисци-доз 1:2907, гипотиреоз 1:4674, гиперфенилаланинемия 1:788665, гистидинемия 1:23138, галактоземия 1: 251404, гомоцистинурия 1:252079, тирози-немия 1:894654 (Краснопольская К.Н., 1982).
Почти во всех странах мира регистрируется бета-талассемия. Основными странами, где чаще всего, встречается данная патология, являются страны средиземноморского бассейна и Юго-Восточной Азии. Так, в Италии частота гетерозигот по бета-талассемии составляет 6-30% населения, в Греции 6-20%, в Сирии и Алжире - 5-10%, в Таиланде, Вьетнаме, Бирме, Индии от 5,5 до 30 % (Гинтер Е.К., 1978).
Популяционные исследования позволили выявить более 300 аномальных гемоглобинов, около 200 вариантов глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, причем 23 новых вида установлено в последние годы на территории нашей страны (Гарькавцева Р.Ф. 1984).
Медико-генетические исследования костной патологии, проведенные в нашей стране, показали, что наиболее часто встречается несовершенный остеогенез (19,2% в спектре выявленной костной патологии), ахондродис-плазия (17,6%), спондилоэпифизарная дисплазия (12, 5%), эпифизарная дисплазия (9,9%). Реже регистрировалась другая наследственная патология (Волков М.В.,Михайлова Л.К., 1984). Эти же исследования позволили установить очаги накопления различной костной патологии. Так, в Костромской области установлено накопления гипохондродисплазии, хондроэкто-дермальной дисплазии (болезнь Ван-Кревельда). Выявлены очаги накопления мукополисахаридоза в Узбекистане и спондилоэпофизарной дисплазии в Туркмении (Волков М.В., Михайлова Л.К.,1984).
Популяционные медико-генетические исследования позволили выявить особенности наследственной патологии, присущие различным народам и даже отдельным странам. Так, показано, что среди финнов распространена фенилкетонурия, болезни Тея-Сакса, Гоше, муковисцидоз (Nevanlinna, 1978).
Одним из объяснений поддержания генетического разнообразия человека и особенностей нозологического спектра наследственной патологии,
присущей различным популяциям, могут служить факторы популяционной динамики. Одним из этих факторов является дрейф генов или случайное распределение генов в малых популяциях. Эффект дрейфа обратно пропорционален размеру популяции. В силу того, что генетический дрейф случаен по отношению к «дрейфующим» аллелям, в популяции иногда увеличивается частота патологического гена. Степень дрейфа и фиксация аллелей увеличивается по мере увеличения степени и продолжительности изоляции (Фогель Ф., Мотульски А., 1989).
Изучение распространенности кератодермии среди населения г. Москвы
Изучение распространенности ладонно-подошвенных кератодермии проводилось в г. Москве в период с 1998 по 2003 гг. Исследование было направлено на получение оценки груза вышеуказанной патологии в популяции. Выявление больных проводилось через сеть учреждений практического здравоохранения. Первично была разработана медицинская документация (статистические талоны, медицинские карты, журналы диспансерного учета) 15-ти КВД и детского медицинского центра г. Москвы.
Собранный из различных источников материал после устранения дублирующих и сомнительных случаев, послужил основой для дальнейших клинико-генетических исследований семей на местах. Диагноз заболевания устанавливался после консультации больных и в ряде случаев, дополнительных исследований.
На каждого больного заполнялась медицинская карта, включающая в себя, помимо паспортных и анамнестических данных, посимптомный перечень соматического и дерматологического статуса и генеалогические данные.
Численность населения, обслуживаемого 15-ти КВД различных административных округов г. Москвы составила 4530445 человек, обработано 2142165 медицинских карт, было выявлено 835 больных с различными формами кератодермии. Обследовано по согласию больных 195 человек. Из этого числа больные наследственными формами ладонно-подошвенных кератодермии составили 60 (30%) человек, ненаследственными - 135 (70%) человек.
Сегрегационный анализ основывался на предположении о полной регистрации всех семей с 2-мя или более пораженными ладонно-подошвенной кератодермией. В качестве необходимого критерия типа наследования для предполагаемой Х-сцепленной патологии выступал клинический диагноз заболевания. Весь массив семей был разделен на 4 группы:
1. семья, где родители были здоровыми, болели только дети, предполагалось аутосомно-рецессивное наследование;
2. семья, где один из родителей был болен - предполагалось аутосомно-доминантное наследование;
3. семья, где родители были здоровыми, болели только мальчики, и клиническая картина укладывалась в рамки определенной патологии — предполагаемое Х- сцепленное наследование. В каждой из выделенных групп проводился сегрегационный анализ в предположении о полной пенетрантности мутантнных генов.
Для доминантных форм кератодермии расчет ожидаемой доли больных в семье с разным числом сибсов велся по формуле
р- вероятность здорового ребенка (р=0,5) s- число сибсов в семье Для рецессивных заболеваний число ожидаемых больных было исчерпывающим, уверенным, поэтому ожидаемая доля больных в семьях вычислялась по формуле:
Квадратное отклонение в обоих случаях вычислялось:
- число семей с сибсами.
Расчет для Х-сцепленной патологии проводился, как для доминантных типов наследования при учете сибсов только мужского пола.
При оценке отягощенности наследственной кератодермией расчет проводился на население, в котором был выявлен тот или иной вид патологии:
При расчете распространенности каратодермии на все обследуемое население с учетом ошибки выборки ц, расчет проводился по формуле:
Тщательным образом изучалась клиника наследственных и ненаследственных форм ладонно-подошвенной кератодермии, выявлялись особенности клинических проявлений в связи с особенностями средовых и генетических факторов.
Москва - огромный мегаполис, с постоянно прибывающим, убывающим населением, большим количеством смешанных браков, что практически исключает кровнородственные браки, которые приводили бы к ауто-сомно-рецессивным формам наследственной патологии. Одним из основных правил популяционного генетического исследования является тщательный сбор генеалогического анамнеза, сбор данных по всем доступным членам генеалогического дерева. Работа в обособленных, локальных, небольших по размерам популяциях позволяет это сделать. Проведение глубокого генеалогического исследования в таком мегаполисе, как Москва, представляет большие трудности.
В современных условиях невозможно посещение семей на дому, а также приглашение всех членов семьи в диспансер, т.к. они отказываются от обследования, мотивируя это тем, что они здоровы. Имеется и множество других трудностей, специфичных для г. Москвы, с выявлением,как больных, так и в обследовании их сибсов и других родственников, из-за проживания людей не по месту прописки. Отсюда, проведение сегрега-ционого анализа резко затруднено, так же как и вычисление коэффициента инбридинга (F). Поэтому тип наследования нами устанавливался, преимущественно исходя из особенностей клинических проявлений и кратких генеалогических данных.
Демографическая характеристика населения г.Москвы
По состоянию на 1 июня 2002 г. численность постоянного населения г. Москвы составила 10357,8 тыс.чел. Численность иммиграционного населения насчитывает 3700,0 тыс.чел.
В силу сложившейся политической, экономической и социальной ситуации в России в целом и в частности, в Москве проживающие из дальнего зарубежья составляют 1200,0 тыс. чел. Основное количество составляе-ют иммигранты из стран СНГ: Украины (66,4%), Молдавии (9%), Армении (5,5%), Таджикистана (4,4%), Узбекистана (3,6%), Азербайджана (3%), Казахстана (1,8%), Киргизии (0,6%), Туркмении (0,2%). Мигранты из Турции составили (14,7%), Китая (9,6%), Югославии (5,8%), КНДР (3,9%), Польши (1,6%), США (0,9%), Славакии (0,5%).
Важным фактором, оказывающим влияние на макроструктурные сдвиги в составе населения Москвы, является иммиграция, в первую очередь из стран ближнего зарубежья. Доля иммиграционного потока из ближнего зарубежья в конце 90-х годов составила 99%, за 2001,2002 гг. она снизилась, примерно, на 2-3%.
Национальный состав иммигрантов из бывших республик СССР в основном однороден. Так на 2000г доля украинцев составила 5,7%, татар 4,73%, армян 0,95%, чеченцев 3,56%, осетин 7,42% (Топилин А.В., Малаха И.А.,2001). По неофициальным оценкам, поток нелегальных мигрантов в Москву за 1999-2001гг. превысил 2 млн.человек (Аверин А.Н.,2002).
Иммиграция частично компенсировала естественную убыль русского населения в Москве, которая началась в 1992г., и одновременно принесла ряд заболеваний, присущих прибывшему населению.
В последние годы, начиная с 1992г. Для Москвы характерна депопуляция - устойчивое превышение числа умерших над числом родившихся.
Одной из причин депопуляции является низкая рождаемость: в 2000г. родилось в Москве в 1,6 раз человек меньше, чем в 1990г.
Рождаемость в Москве определяется массовым распространением ма-лодетности (1-2 ребенка), поздним рождением первого ребенка, ростом внебрачной рождаемости и абортов. В 2000г каждый четвертый ребенок рождался вне брака. По сравнению с 1990г количество зарегистрированных браков уменьшилось почти на треть.
Одной из причин депопуляции в Москве является высокая смертность. Общая тенденция динамики смертности характеризуется сверх-смертностю людей трудоспособного возраста, среди которых около 80% составляют мужчины. Уровень смертности среди мужчин в 4 раза выше, чем среди женщин, и в 2-4 раза выше аналогичного показателя в развитых странах.
Низкий уровень здоровья населения Москвы, высокая распространенность абортов объясняют низкий коэффициент рождаемости, который с 1992г. понизился на 88 человек на 10000 населения, в то время, как смертность увеличилась до 136 человек на 10000 населения.
За последние Юлет средняя продолжительность жизни москвича сократилась на 3%. За 1998-1990гг. смертность от всех причин выросла у мужчин на 22%, у женщин на 1,5%. Соответственно: от травм и отравлений - 1,7 и 1,5 раза, от инфекционных и паразитарных болезней - в 1,9 и 1,4 раза; от болезней органов пищеварения — в 1,4 и 1,3 раза; от болезней эндекринной системы - в 1,3 и 1,4 раза; болезней системы кровообращения на 11% у мужчин и 10% у женщин; от цереброваскулярных болезней - на 13,9 и 13,3 соответственно; от болезней органов пищеварения на 38% у мужчин и на 26% у женщин; от болезней эндокринной системы выросла за десятилетие на 32% и 41%; от туберкулеза у мужчин в 2,3 раза, у женщин в 2,6 раза; от пневмонии - в 2,2 раза у мужчин и 1,4 раза у женщин; от ново-бразований на 26,6%.
По мнению Н.М. Римашевской (2002), происходит чрезвычайное падение физического, психического и социального здоровья молодого поколения.
По данным переписи 2002г. неблагоприятное соотношение между мужчинами и женщинами в Москве сохранилось и составило мужчин 46%, женщин 54%.
![Медико-социальное исследование рака кожи (распространенность, факторы риска, совершенствование специализированной помощи) [Электронный ресурс]](/i/i/4368/203290.png "Медико-социальное исследование рака кожи (распространенность, факторы риска, совершенствование специализированной помощи) [Электронный ресурс] Нефедов Олег Николаевич")
