Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1. Классификация и клинические проявления многоформной экссудативной эритемы 10
1.2. Современные сведения о механизмах развития многоформной экссудативной эритемы 13
1.3. Современные подходы к лечению многоформной экссудативной эритемы 24
ГЛАВА 2. Собственные методы исследования и лечения 30
2.1. Методы исследования 30
2.2. Методика лечения больных многоформной экссудативной эритемой . 36
ГЛАВA 3. Клиническая характеристика больных многоформной экссудативной эритемой 37
ГЛАВА 4. Динамика основных показателей иммунитета у больных многоформной экссудативной эритемой под влиянием панавира 49
4.1. Состояние регуляции иммунного ответа у больных многоформной экссудативной эритемой 49
4.2. Влияние панавира на иммунологические показатели у больных многоформной экссудативной эритемой 67
ГЛАВА 5. Клиническая эффективность панавира у больных многоформной экссудативной эритемой 80
Обсуждение полученных результатов
- Современные сведения о механизмах развития многоформной экссудативной эритемы
- Современные подходы к лечению многоформной экссудативной эритемы
- Методика лечения больных многоформной экссудативной эритемой
- Влияние панавира на иммунологические показатели у больных многоформной экссудативной эритемой
Введение к работе
з Актуальность темы
Проблема изучения механизмов развития, мониторинга, разработки новых эффективных методов лечения и профилактики хронических рецидивирующих дерматозов остается наиболее актуальной в современной дерматологии. К числу таких заболеваний, безусловно, можно отнести многоформную экссудативную эритему (МЭЭ), представляющую собой полиморфное заболевание, течение которого сопровождается поражением кожи, и слизистых оболочек, сезонностью высыпаний и нередко явлениями общей интоксикации (М.А. Самгин и соавт. 1990, Sanchis JM et al 2010, Herder V et al 2011, Ghosh SK et al 2011, Watanabe R et al 2011)
В структуре неспецифических воспалительных заболеваний многоформная экссудативная эритема занимает значительное место, и, по данным разных авторов, встречается в пределах от 8 до 19%. Экссудативная эритема поражает людей обоего пола, однако тяжелые формы заболевания встречаются в 2-3 раза чаще у мужчин, чем у женщин.
С позиции аллергологии МЭЭ представляет собой смешанную реакцию, имеющую черты гиперчувствительности как немедленного (ГНТ), так и замедленного (ГЗТ) типа. Черты ГНТ при МЭЭ: повышение общего IgE (реагиновые антитела) практически у всех пациентов и преобладание среди Т-хелперов клеток Th2 типа (М.В. Халдина 2004, П. Томас Хэбиф 2006), наличие в инфильтрате CD8+ цитотоксических лимфоцитов ((Messina MF et al 2010, Sanchis JM. et al 2010, Gulati S. et al 2011), что роднит ее с аллергическим контактным дерматитом. К симптомам иммунокомплексной патологии при МЭЭ можно отнести: отложение IgM и СЗ-компонента комплемента в очагах поражения и обнаружение в крови иммунных комплексов с вирусом простого герпеса, являющегося одним из триггеров МЭЭ (Torchia D. et al 2011, Mikkelsen CS. et al 2011, Pak J. et al 2010, Rodriguez-Pazos L. 2011). Многие авторы полагают, что многоформная эритема вызывается цитотоксическим иммунным ответом, направленным
против кератиноцитов, связанных с чужеродными вирусными или лекарственными антигенами (Ghosh SK. et al 2011, Vitiello M. et al 2011).
Таким образом, очевидно, что иммуногенез МЭЭ нуждается в дальнейшем детальном изучении. Лечение многоформной экссудативной эритемы до настоящего времени остается сложной проблемой. Используются препараты, обладающие местным и системным противовирусным, а также антибактериальным действием; широко применяются средства противовоспалительной направленности, не обеспечивающие в целом ряде случаев быстрого и стойкого клинического эффекта. Учитывая наличие выраженного аутоиммунного компонента в развитии данного заболевания, в настоящее время довольно часто используются препараты, обладающие иммуносупрессивным действием. С этой целью применяются кортикостероидные гормоны. Однако методы иммуносупрессивной терапии наряду с временным действием обладают целым рядом серьезных побочных действий и осложнений.
В связи с вышеизложенным необходимость повышения эффективности лекарственной терапии этого дерматоза обосновывает целесообразность поиска новых методов иммуномодулирующей терапии. Цель настоящего исследования:
Патогенетически обосновать применение и оценить клинико-иммунологическую эффективность панавира у больных многоформной экссудативной эритемой.
В соответствии с целью работы нами были поставлены следующие задачи:
1. Провести анализ состояния цитокиновой системы у больных
многоформной экссудативной эритемой в процессе применения панавира.
2. Исследовать динамику основных показателей фагоцитарно-
макрофагальной системы, продукции оксида азота и молекул адгезии у
больных многоформной экссудативной эритемой в процессе применения
панавира.
-
Исследовать влияние панавира на интерфероновый статус и систему естественных клеток киллеров у больных многоформной экссудативной эритемой.
-
Изучить клиническую эффективность и безопасность применения панавира у больных многоформной экссудативной эритемой.
Научная новизна работы
Впервые у больных многоформной экссудативной эритемой выявлены иммунные нарушения, характеризующиеся дисбалансом в цитокиновом и интерфероновом статусе на фоне активации фагоцитарной системы, повышения уровня естественной цитотоксичности и продукции оксида азота. Восстановление межклеточной ассоциации, на фоне применения панавира, способствовало устранению диспропорции в цитокиновом профиле, приводило к нормализации уровня в периферической крови миграцию ингибирующего фактора (МИФ) и интерферона-у, обладающих иммунорегуляторным действием. Под влиянием панавира значительно снижались патологически высокие уровни функциональной активности естественных клеток киллеров и нейтрофильных гранулоцитов. Полученные иммунологические данные свидетельствовали о выраженном иммуномодулирующем влиянии панавира на состояние иммунного гомеостаза у больных многоформной экссудативной эритемой. Впервые разработан и патогенетически обоснован новый метод лечения больных многоформной экссудативной эритемой препаратом панавир. Научно-практическое значение работы
Результаты проведенных исследований, выявившие стойкие нарушения системного иммунитета, позволили разработать патогенетически обоснованный подход к совершенствованию терапии больных с многоформной экссудативной эритемой. Впервые разработанный комплексный метод лечения больных многоформной экссудативной эритемой, включающий применение панавира, отличается высокой клинической эффективностью, позволяющей добиться стойкого излечения у
6 95% больных. Разработанные клинико-лабораторные критерии позволяют оценить тяжесть клинического течения этого заболевания и могут быть использованы для контроля над эффективностью проводимой терапии. Основные положения, выносимые на защиту:
1. Возникновение и последующее течение многоформной
экссудативнои эритемы сопровождается дисбалансом в цитокиновом и
интерфероновом статусе, характеризующимся повышенной продукцией
МИФ и провоспалительных цитокинов, увеличением концентрации
плазмина-макроглобулина, достоверном уменьшении продукции ИФН - у
лейкоцитами на введение ФГА.
2. У больных многоформной экссудативнои эритемой выявлено
повышение функционально-метаболической активности нейтрофилов,
продукции оксида азота и естественной цитотоксичности на фоне
значительного роста мембранных форм молекул адгезии.
3. Метод комплексного лечения больных многоформной экссудативнои
эритемой, включающий применение панавира сочетает высокую
клиническую эффективность с отсутствием побочных действий и
осложнений.
4. Иммунокоррекция панавиром у больных многоформной
экссудативнои эритемой характеризуется нормализующим воздействием на
состояние интерлейкинзависимой клеточной кооперации, интерферонового
статуса, фагоцитарной системы и уменьшением избыточной миграции
воспалительных клеток в область пораженной кожи.
Внедрение результатов исследования
Полученные результаты внедрены в практику работы кафедры дерматовенерологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова и кожного отделения 52 городской клинической больницы, в Московском научно-практическом центре дерматовенерологии и косметологии департамента здравоохранения г. Москвы.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены и апробированы на научных конференциях кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова, в кожных отделениях 52 ГКБ г. Москвы, в кожном отделении ФГУ РДКБ МЗ и СР РФ. Публикации
По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ. Объем и структура диссертации
Работа изложена на 124 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований: собственные методы исследования и лечения, клиническая характеристика больных, динамика основных показателей иммунитета у больных под влиянием панавира, клиническая эффективность панавира у больных многоформной экссудативной эритемой, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, и списка литературы.
Указатель литературы насчитывает 179 источников, и включает 72 работы отечественных и 107 зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 23 рисунками и содержит 33 таблицы.
Современные сведения о механизмах развития многоформной экссудативной эритемы
В настоящее время большое значение в возникновении многоформной экссудативной эритемы придается генетически обусловленной готовности организма, которая реализуется в клинические проявления, в результате действия различных факторов: простуды, различных инфекций, эмоционального стресса и др. (17, 23, 43, 68, 71, 73). Ю.К. Скрипкин и соавт. (1999) показали, что у больных многоформной экссудативной эритемой повреждаются мелкие сосуды с выходом в окружающее пространство плазмы и клеточных элементов. Такие данные позволили некоторым исследователям рассматривать многоформную экссудативную эритему как васкулит поверхностных микрососудов кожи, обусловленный повреждением сосудистого русла иммунными комплексами (52, 68). К настоящему времени накоплено достаточно много факторов свидетельствующих об участии иммунных комплексов в патогенезе многоформной экссудативной эритемы. Повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов является одним из признаков активности воспалительного процесса у больных многоформной экссудативной эритемой. В этой связи определенный интерес вызывает вопрос о факторах, влияющих на элиминацию и персистенцию циркулирующих иммунных комплексов. В настоящее время в основном рассматриваются две группы факторов, влияющих на эти процессы: собственно, свойства иммунных комплексов и состояние системы клиренса иммунных комплексов из организма. Считают, что в условиях избытка аутоантител создаются растворимые иммунные комплексы, которые включают СЗ компонент системы комплемента и связываются с CR1 рецепторами человеческих эритроцитов (79). Крупные иммунные комплексы более эффективно фиксируют комплемент, и поэтому около 70% их способны связываться с человеческими эритроцитами и выводиться из организма. Промежуточные иммунные комплексы также фиксируют комплемент, но не в таком количестве связываются CR1 рецепторами человеческих эритроцитов. Клиренс их осуществляется Fc-рецептор-несущими клетками фагоцитарной системы. Маленькие иммунные комплексы фиксируют комплемент неэффективно и не связываются с эритроцитами, что удерживает подобные иммунные комплексы в циркуляции и способствует их длительной персистенции, приводя к депонированию их в тканях-мишенях.
Таким образом, важная роль в предотвращении образования тканевых депозитов ложится на механизмы очищения организма от избытка ЦИК, осуществляемые ретикулоэндотелиальной системой и ее составляющими. Многие авторы важную роль в развитии многоформной экссудативной эритемы отводят реакциям микроорганизма на очаги хронической инфекции. Так, на бактериальную инфекцию как важный фактор в развитии данного дерматоза указывают работы А.Л. Машкиллейсона и A.M. Апиханова (1983), которые у большей части больных многоформной экссудативной эритемой выявили очаги фокальной инфекции. Авторы установили, что в 45% случаев рецидивы заболевания наступали после перенесенных простудных заболеваний, а у каждого четвертого больного клинические проявления многоформной экссудативной эритемы возникли после перенесенной ангины. Л.В. Попова (1975) с помощью кожных проб и иммунологических реакций выявила повышенную чувствительность к стафилококкам и стрептококкам у 70 % больных с многоформной экссудативной эритемой. В литературе встречаются сообщения о связи многоформной экссудативной эритемы с дифтерией, гистоплазмозом, мононуклеозом, микоплазмозом, вирусом Коксаки (5, 15, 30, 53, 83, 94, 147, 168, 144, 164). Одними из наиболее частых причинных факторов, способствующих появлению многоформной экссудативной эритемы, являются различные лекарственные препараты (23, 50, 55, 62, 82, 85, 101, 130, 163). Описаны случаи возникновения многоформной экссудативной эритемы после приема различных антибиотиков, сульфаниламидов, анальгетиков, контрацептивных и пирогенных средств, барбитуратов, производных фенотиазина, пиразолона, витаминов группы В, С, интерферонов, метотрексата (12, 15, 18, 28, 30, 39, 44, 55, 60, 61, 62, 158, 165). Повышенная чувствительность к медикаментозным препаратам во многих наблюдениях была подтверждена лабораторными тестами: реакцией агломерации лейкоцитов, тестом дегрануляции базофилов, кожными пробами, реакцией Уанье и др. (23, 42, 55). В настоящее время механизм возникновения многоформной экссудативнои эритемы лекарственного происхождения представляется следующим образом. При многократном попадании лекарственного препарата в организме человека с явлениями гиперчувствительности происходят стойкие изменения в метаболизме. В организме накапливается большое количество метаболитов, выступающих как гаптены. Они связываются с белками эпидермальных клеток, стимулируя продукцию провоспалительных цитокинов, тем самым, вызывая воспаление в коже и слизистых оболочках. Вместе с тем клетки, фиксировавшие лекарственные метаболиты становятся своеобразными антигенами, вызывая ответные иммунные реакции. В эпидермисе больных многоформной экссудативнои эритемой появляется большое количество Т-лимфоцитов и макрофагов, обладающих киллерными функциями. На стадии образования пузырей возникают некроз кератиноцитов и субэпидермальные полости, в верхних слоях дермы появляется отек и периваскулярная инфильтрация лимфоцитами. Ряд авторов (23, 55, 68, 75, 106, 119, 132, 149, 172) согласно гистопатологической структуре пораженной кожи выделяют при многоформной экссудативнои эритеме три типа воспалительного процесса: эпидермальный, дермальный и смешанный. При эпидермальном типе в эпидермисе возникают эозинофильный некроз, очаговая гидропическая дегенерация базальных клеток, субэпидермальные и интраэпидермальные расщепления. При дермальном типе выявляются значительные периваскулярные инфильтраты преимущественно из мононуклеаров с примесью эозинофилов и нейтрофилов. Нередко возникает отек сосочков дермы.
При смешанном типе инфильтрат, состоящий из лимфоцитов и макрофагов, носит периваскулярный характер и располагается вдоль дермо-эпидермального сочленения. В эпидермисе наблюдаются единичные кератиноциты в состоянии некроза. В последние годы проведено много исследований, выявивших значительную роль вирусных инфекций в возникновении многоформной экссудативной эритемы (14, 51, 53, 100, 107, 137, 145). Т.П. Фицпатрик и соавт (1999), П. Томас Хэбиф (2006), Р.С. Schalock et al (2005), выявили ассоциацию многоформной экссудативной эритемы с Micoplasma pneumoniae и инфекциями верхних дыхательных путей. М. Seishima et al (2001), Sanchis J M.(2010), описали случай возникновения многоформной экссудативной эритемы у больного на фоне цитомегаловирусной инфекции. M.S. Frederiksen et al (2004) сообщили о случаях развития данного заболевания после прививок в детской практике, а F. Loche et al (2000) - после вакцинации для профилактики гепатита В. Многие авторы считают, что вирус простого герпеса способен обусловливать первую манифестацию многоформной экссудативной эритемы и последующие ее рецидивы (76, 81, 105, 131, 160, 162). В таких случаях данный дерматоз считается герпес-ассоциированной разновидностью многоформной экссудативной эритемы (116, 117, 129). У большей части больных герпес-ассоциированной многоформной экссудативной эритемой предполагаемой причиной развития заболевания является ВПГ-1типа (114, 160, 152, 109, 166, 167). В области очагов пораженной кожи больных герпес-ассоциированной многоформной экссудативной эритемой с помощью полимеразной цепной реакции были выявлены фрагменты DNK вируса простого герпеса в кератиноцитах (84, 86, 115, 140). У некоторых пациентов определена также позитивность по гену специфической для данного вируса тимидинкиназы (115). На важную роль вируса простого герпеса указывают также исследования, в которых методом иммунофлуоресцентного анализа выявлен в кератиноцитах антиген вируса простого герпеса (ПО, 145, 109). S.L. Brise (1994), Т.М. Darragh (1991), S. Kokuba et all (1999), S. Miura (1992) определили позитивность проб из пораженной кожи у 76% больных многоформной экссудативной эритемой по ДНК-полимеразе и гамма-ИФ и в 100% - по ДНК-полимеразе и 80% по гамма-ИФ у больных с вирусом простого герпеса.
Современные подходы к лечению многоформной экссудативной эритемы
Таким образом, проведенные исследования показали важную роль дисбаланса цитокинов в формировании иммунопатологических реакций при многоформной экссудативной эритеме. Активация Т-хелперов 2 типа наряду с Т-хелперами 1 типа способствовала формированию и хронизации воспалительной реакции у больных многоформной экссудативной эритемой, образованию нейтрофильных инфильтратов в эпидермисе, нарушению процессов кератинизации и ангиогенеза.
В настоящее время цитокины рассматриваются как основные регуляторы межклеточных взаимодействий. Большинство из них несут специфические рецепторы на поверхности клеток, через которые осуществляются их регуляторные потенции, но подавляющая часть цитокинов образует комплекс с а2-макроглобулином (МГ) и поступают в клетки через рецепторы данного белка. МГ является высокополимерным тетрамерным гликопротеином, состоящим из идентичных субъединиц две из которых образуют димер с помощью дисульфидной связи, а два димера, связанные нековалентно, формируют нативную молекулу белка. Для этого необходимо образовать транспортный комплекс с их носителем -универсальным ингибитором протеиназ макроглобулином (МГ), который после присоединения гидролаз становится нейтральным, теряет флотирующие характеристики и подобно преципитату антиген-антитело оседает на рецепторы эндоцитоза клеток - мишеней. Образовавшийся суперкомплекс вновь утрачивает заряд и проваливается сквозь цитоплазматическую мембрану внутрь клетки-мишени, где цитокин, достигнув ее ядра, может реализовать свои регуляторные свойства. Проведенные исследования показали (табл.14,рис.5), что у больных с многоформной экссудативной эритемой наблюдался стабильно высокий уровень потенциальных транспортеров цитокинов - ПЛ-МГ, статистически достоверно превышающий референтные значения (соответственно 2,4±0,2 пг/мл и 0,3+0,1 пг/мл. Высокий уровень ПЛ-МГ позволял полностью реализовать воспалительный потенциал данного дерматоза.
В реализации естественной резистентности организма важная роль принадлежит семейству интерферонов. IFN-a и IFN-y активируют макрофаги и NK-киллеры, подавляют пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, играют важную роль в раннем противовирусном иммунном ответе. Развитие воспалительной реакции является фактором, включающим реакции адаптивного иммунитета, где важная роль также принадлежит семейству интерферона. Среди функций IFN-y одной из важнейших является активация эффекторных функций макрофагов: микробицидность и цитотоксичность, продукция цитокинов, супероксидных и нитроксидных радикалов, простагландинов. IFN-y повышает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости 1-го и 2-го классов на клеточной поверхности, тем самым повышая эффективность презентации антигена и способствуя его распознаванию Т-лимфоцитами. IFN-y стимулирует созревание костномозговых предшественников моноцитов, подавляет продукцию цитокинов Th2 лимфоцитами, стимулирует дифференцировку ТЫ лимфоцитов.
Как показали проведенные исследования (табл.15, рис.6.), в целом по группе больных с многоформной экссудативной эритемой выявлено незначительное снижение средних уровней сывороточного ИФН до 4,1±0,6 Е/мл при 4,8±0,6 Е/мл - у здоровых доноров. Титр ИФН при спонтанной интерфероновой реакции лейкоцитов несколько уменьшился, однако достоверно не отличался от аналогичных показателей у здоровых доноров (соответственно 3,8±0,4 Е/мл, 4,2±0,6 Е/мл). Наиболее значительные изменения у больных с многоформной экссудативной эритемой наблюдались при изучении индуцированной продукции лейкоцитами IFN-y. Так, продукция IFN -у лейкоцитами на введение ФГА у больных с многоформной экссудативной эритемой оказалась достоверно ниже референтных значений (21,0±1,9 Е/мл и 35,5±4,8 Е/мл соответственно).
Значимую роль в реализации воспаления играют антигены адгезии (ICAM-1, ICAM-3, LFA-1, VCAM-1). Основная функция молекул адгезии заключается в поддержании межклеточных взаимодействий, миграции клеток в очаг воспаления и инициации иммунного ответа. Антигены адгезии существуют как в растворимом состоянии, так и в мембраносвязанной форме на поверхности клеточных мембран. Исследования, проведенные до начала лечения, показали, что у больных многоформной экссудативной эритемой уровень сывороточного содержания антигенов sCD50 равный 209,4±41,8 U/мл и sCD54 - 30,4±2,3 U/мл был понижен по сравнению с референтными значениями (соответственно 221,2±42,5 U/мл и 34,5±2,4 U/мл). Однако эта разница не носила статистически достоверный характер. В то время как относительное количество мононуклеарных клеток CD50+ и CD54+ (76,4±8,1% и 80,2±8,3%) в крови больных многоформной экссудативной эритемой было статистически достоверно повышено по сравнению с аналогичными показателями у здоровых доноров (61,1±4,1% и 60,1±4,0%).
Известно, что функция растворимых антигенов CD50 и CD54 заключается в модуляции иммунологических реакций, протекающих с участием мембранных форм этих антигенов. Растворимые антигены CD50 и CD54 способны ингибировать активацию клеток и процессы адгезии, связанные с клеточной миграцией. Растворимый антиген CD54 конкурирует с мембранным ICAM-1 эндотелиальных клеток за связывание с LFA-1 и тем самым снижает адгезию лейкоцитов к эндотелию. Поэтому выявленный дисбаланс в системе антигенов адгезии, характеризующийся понижением растворимых молекул адгезии на фоне значительного роста мембранных форм данных антигенов способствовал возникновению и поддержанию воспаления у больных многоформной экссудативной эритемой.
В последние годы в ряде работ зарубежных авторов показана ведущая роль фактора ингибирования миграции макрофагов (МИФ) в патогенезе Т-опосредованных аутоиммунных дерматозов. Показано, что биологическая активность МИФ, синтезируемого Т-лимфоцитами, моноцитами и макрофагами, заключается в торможении миграции фагоцитирующих клеток. Благодаря такому действию МИФ способствует поступлению фагоцитирующих клеток в очаг воспаления, обладая и другими свойствами провоспалительных цитокинов.
В связи с этим большой интерес представляли результаты изучения уровня МИФ в сыворотке крови больных многоформной экссудативной эритемой, продукции МИФ периферическими мононуклеарными клетками, соотношения МИФ/МСФ (фактор стимуляции миграции фагоцитов), а также анализа спонтанной клеточной миграции у пациентов с различной степенью тяжести воспалительного процесса. Содержание МИФ в сыворотке крови и продукцию МИФ периферическими мононуклеарными клетками измеряли методом энзимсвязанного иммуносорбентного анализа (ELISA). Для оценки соотношения МИФ/МСФ и анализа спонтанной клеточной миграции применяли скрининговый тест клеточной миграции из микрокультур (СМТК), предложенный А.П. Сусловым и соавт. Данные исследования были проведены в общей сложности у 22 пациентов с многоформной экссудативной эритемой и у 15 здоровых доноров (табл.16). Проведенные исследования показали, что концентрация МИФ в крови в среднем по группе больных многоформной экссудативной эритемой, была статистически достоверно выше (34,6 ±4,1 нг/мл), чем у здоровых доноров (5,8 ± 0,4 нг/мл). Максимальное содержание МИФ в крови (41,3 ± 4,8 нг/мл) выявлено у больных с явлениями общей интоксикации.
Методика лечения больных многоформной экссудативной эритемой
Проведенные исследования показали, что наиболее быстрый регресс клинических проявлений многоформной экссудативной эритемы наблюдался у пациентов получавших панавир (табл. 29). Так, больные уже после первой процедуры внутривенного введения панавира отмечали значительное улучшение самочувствия, исчезали или значительно уменьшались неприятные субъективные ощущения в виде зуда, болезненности и жжения в области очагов поражения, слабость и недомогание; температура тела возвращалась к нормальным значениям. В первые сутки проводимой терапии отмечалось также прекращение возникновения новых высыпаний (воспалительных пятен, уртикарий, папул, пузырей, везикул) и периферический рост эритематозных пятен и отечных папул, что выражалось в значительном регрессе периферического цианотичного валика, значительно уменьшилась яркость воспалительных пятен и экссудативных папул. На более поздних этапах лечения (5-8 день проводимой терапии) прослеживались процессы активной эпителизации многочисленных эрозивных дефектов, образовавшихся на месте вскрывшихся пузырей и везикул, с возникновением сухих корочек и последующим их отторжением. Такая выраженная положительная динамика в течение патологического процесса позволила у большинства пациентов к 12-14 дню лечения добиться стойкой клинической ремиссии заболевания.
Больныемногоформной экссудативнойэритемой 16 ±0,1 дней 22±0,1 дней Однако у больных основной группы при поражении слизистых оболочек регресс патологического процесса протекал более длительно. Так, эпителизация кровоточащих эрозий и язвенных дефектов на слизистой рта, возникших на месте вскрывшихся пузырей, носила замедленный характер и протекала в течение 14-18 дней, примерно те же сроки (15-19 дней) занимал полный регресс резко болезненных глубоких трещин на красной кайме губ. При поражении слизистой гениталий у больных многоформной экссудативной эритемой применение панавира способствовало регрессу явлений баланита и баланопостита, сопровождавшихся жжением и болезненностью в области поражений, покраснением и эрозиями головки полового члена, а также внутреннего листка крайней плоти, в течение 7-9 дней.
При сравнительном анализе результатов проведенной терапии в основной и контрольной группе выявлено, что клиническая ремиссия у больных с многоформной экссудативной эритемой, получавших стандартную терапию, наступала в более поздние сроки. Субъективные ощущения (зуд, жжение и чувство болезненности в области очагов поражения) и явления общей интоксикации были купированы лишь на 3-5 день проводимой терапии. Появление свежих высыпаний прекращалось только на 3-6 день лечения. Регресс экссудативных полостных и бесполостных элементов, располагавшихся на кожных покровах (везикул, пузырей и волдырей), заканчивался к 12-14 дню лечения, а пятен и папул воспалительного генеза -к 15-18 дню проводимой терапии. Наиболее длительный период обратного развития патологического процесса наблюдался у больных с поражениями слизистых оболочек в виде эрозивных дефектов, возникших вследствие вскрытия буллезных элементов и с глубокими трещинами кожи и слизистых. В таких случаях полное разрешение патологического процесса происходило на протяжении 20-24 дней. Таким образом, клиническая ремиссия у пациентов, получавших панавир, наступала на 4-7 дней быстрее, чем у больных, которым назначалась стандартная терапия.
В процессе лечения больных многоформной экссудативной эритемой панавиром, каких либо побочных действий и осложнений не выявлено.
Оценка эффективности терапии больных многоформной экссудативной эритемой, получавших различные виды лечения, проводилась также по 3-х бальной системе, что позволило более углубленно изучить динамику регресса клинических проявлений заболевания. Трехбалльная система включала:
1. Субъективные ощущения: слабый зуд, жжение, болезненность - по 1 баллу. Часто возникающий зуд, жжение, болезненность - по 2 балла. Интенсивный зуд, жжение, болезненность — по 3 балла.
2. Симптомы интоксикации: не резко выраженная слабость (адинамия) -1 балл; постоянная на протяжении нескольких дней слабость (адинамия) - 2 балла; выраженная слабость (адинамия) - 3 балла. Повышение температуры тела до субфебрильных значений - 1 балл; повышение температуры тела до 38 - 2 балла; повышение температуры тела свыше 38 - 3 балла.
3. Клинические симптомы: количество очагов (1-5 очагов - 1 балл, 5-10 - 2 балла, свыше 10 очагов -3 балла). Площадь пораженной кожи и слизистых оболочек (до 10 см - 1 балл, 10-20 см - 2 балла, свыше 20 см -3 балла). Гиперемия: слабая -1 балл, отчетливая -2 балла, островоспалительная эритема - 3 балла. Везикулы (единичные - 1 балл, 10-20 элементов - 2 балла, более 20-3 балла). Пузыри (единичные - 1 балл, 10-20 элементов - 2 балла, более 20-3 балла). Эрозии (единичные - 1 балл, 10-20 элементов - 2 балла, более 20-3 балла). Язвы (одна - 1 балл, две - 2 балла, более 2-х - 3 балла). Корочки (единичные - 1 балл, 10-20 элементов - 2 балла, более 20-3 балла).
Влияние панавира на иммунологические показатели у больных многоформной экссудативной эритемой
Таким образом, на основании результатов проведенных исследований можно сделать вывод о том, что положительный клинический эффект панавира у больных с многоформной экссудативной эритемой в немалой степени обусловлен нормализацией продукции МИФ.
Выявлено, что применение панавира у больных с многоформной экссудативной эритемой способствовало уменьшению выработки эндогенного NO (с 31,1+1,7 мкмоль/л до 20,4±1,4 мкмоль/л). Наиболее значительным было снижение уровня оксида азота у больных МЭЭ, протекающей с явлениями общей интоксикации.
Понижение содержания оксида азота по сравнению с исходным уровнем свидетельствовало о нормализации функционально-метаболической активности фагоцитов. Применение панавира у больных с многоформной экссудативной эритемой способствовало снижению функционально-метаболической активности нейтрофилов. Показатели биоцидности нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте существенно не изменились. Однако, показатель, индуцированного зимозаном НСТ-теста после применения панавира статистически достоверно снизился и незначительно превышал референтные значения (41,3±0,09% после лечения при 39,8±0,08% у здоровых доноров). В целом по группе больных с многоформной экссудативной эритемой после лечения отмечено снижение индекса стимуляции зимозаном с 8,8±0,02 до 5,9±0,01, которое носило статистически достоверный характер. Под воздействием панавира у больных многоформной экссудативной эритемой произошло значительное статистически достоверное снижение функциональной активности ЕКК (с 70,4±4,7% - в исходном фоне до 51,4+3,8% после лечения).
Нами проведено лечение 56 больных с многоформной экссудативной эритемой. Из них основную группу составили 35 пациентов, которым назначался панавир. Панавир применялся внутривенно медленно, струйно по 5,0 мл 0,004% раствора через 48 часов, на курс лечения 5 инъекций. Вошедшие в группу контроля 21 больной получали рутинную терапию.
При назначении медикаментозной терапии для основной группы, учитывались следующие критерии: 1.Наличие клинических проявлений многоформной экссудативной эритемы на момент первичного обращения. 2. Отсутствие иммуносупрессивной терапии в течение последнего года. В исследование не включались: 1 .Пациенты младше 18 лет. 2.Больные с тяжелыми соматическими заболеваниями. 3.Больные с гиперчувствительностью к панавиру. 4.Больные многоформной экссудативной эритемой, обусловленной непереносимостью различных медикаментов.
В основную группу и группу контроля включались пациенты с многоформной экссудативной эритемой однородные по полу и возрасту, что позволяло дать объективную сравнительную оценку клинической эффективности использованных в работе методов лечения данного заболевания.
Проведенные исследования показали, что наиболее быстрый регресс клинических проявлений многоформной экссудативной эритемы наблюдался у пациентов получавших панавир. Так уже после первой процедуры внутривенного введения панавира, больные отмечали значительное улучшение самочувствия, исчезали или значительно уменьшались неприятные субъективные ощущения в виде зуда, болезненности и жжения в области очагов поражения, слабость и недомогание; температура тела возвращалась к нормальным значениям. В первые сутки проводимой терапии отмечалось также прекращение возникновения новых высыпаний (воспалительных пятен, уртикарий, папул, пузырей, везикул) и периферический рост эритематозных пятен и отечных папул, что выражалось в значительном регрессе периферического цианотичного валика, значительно уменьшилась яркость воспалительных пятен и экссудативных папул. Такая выраженная положительная динамика в течение патологического процесса позволила у большинства пациентов в среднем к 16 ±0,1 дню лечения добиться стойкой клинической ремиссии заболевания. Сравнительный анализ показал, что клиническая ремиссия у пациентов, получавших панавир, наступала на 4-7 дней быстрее, чем у больных, которым назначалась стандартная терапия. Оценка эффективности терапии больных многоформной экссудативной эритемой, получавших различные виды лечения, проводилась также по 3-х бальной системе, что позволило более углубленно изучить динамику регресса клинических проявлений заболевания. По трехбалльной системе (от 1 до 3 баллов) оценивалась выраженность: 1 .субъективных ощущений, 2.симптомов интоксикации, 3.клинических симптомов.
В ходе динамического наблюдения за больными с многоформной экссудативной эритемой установлено, что наиболее благоприятные результаты достигнуты в основной группе. Так, согласно бальной системе, среднее значение интенсивности клинических проявлений многоформной экссудативной эритемы у больных, получавших панавир, на пятый день терапии уменьшилось почти в 2 раза, а на 15 день лечения - более чем в 9 раз. В то время как у больных, получавших стандартную терапию, на пятый день лечения интенсивность клинических проявлений заболевания снизилась лишь на 33%, а на 15 день проводимой терапии - только в 4 раза.
В процессе лечения больных многоформной экссудативной эритемой панавиром каких-либо побочных действий и осложнений не выявлено.
Данные ближайших и отдаленных сроков наблюдения за больными многоформной экссудативной эритемой, получавшими различные виды терапии, показали, что наиболее благоприятные результаты прослеживались в группе пациентов, получавших панавир. Состояние стойкой клинической ремиссии сохранялось у 7 пациентов (21,9%) этой группы свыше 2-х лет, у 17 из них (53,1%) рецидивов МЭЭ не наблюдалось во временном интервале от одного года до двух лет. У 8 пациентов (25%) обострений заболевания не отмечалось в течение года после проведенного лечения панавиром. Рутинные методы лечения не оказали существенного влияния на последующее течение многоформной экссудативной эритемы.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно прийти к заключению, что лечение препаратом панавир способствовало значительному удлинению ремиссий многоформной экссудативной эритемы, выраженному сокращению частоты, длительности и тяжести последующих рецидивов заболевания.
![Патогенетическое обоснование и клиническое применение щадящего хирургического метода в комплексном лечении детей с острыми гнойными пиелонефритами (экспериментально-клиническое исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4358/193762.png "Патогенетическое обоснование и клиническое применение щадящего хирургического метода в комплексном лечении детей с острыми гнойными пиелонефритами (экспериментально-клиническое исследование) [Электронный ресурс] Бугаев Ярослав Владимирович")
