Введение к работе
Актуальность темы
Атопический дерматит (АтД) является значимой междисциплинарной проблемой медицины. Им занимаются врачи различных специальностей [Кун-гуров Н.В. и др., 2000; Феденко Е.С. и др., 2000; Schultz-Larsen F., Hanifin J., 2002]. Мировой интенсивный показатель заболеваемости АтД равен 15%о [Скрипкин Ю.К. и др., 1995]. АтД страдает 10-30% детского населения [Leung D., Bieber Т., 2003]. В европейских странах заболеваемость детей АтД за последние 30 лет возросла в 6,6 раза [Allen В., 2001], а в РФ за 5 лет - в 1,9 раза [Смирнова Г.И., 2006].
В патогенезе АтД большое значение придается различным инфекционным агентам, запускающим и поддерживающим иммунопатологический процесс в коже. Особое значение отводится дрожжеподобным грибам рода Candida [Самуйлова Т.Л. и др., 1997; Мокроносова М.А., 1999; Соколова Т.В. и др., 2007; Seebacher С. et al., 2006] и липофильным дрожжам рода Malassezia [Арзу-манян В.Г. и др., 1998; Блинов Н.П., 2001; Мокроносова М.А., 2007].
Липофильные дрожжи рода Malassezia являются источником аллергенов для больных АтД и способны индуцировать высокий уровень специфических IgE-антител [Huang X. et al. 1995; Zargari A. et al. 1995; Zargari A. et al., 2003; Мокроносова M.A. и др., 2008]. С. albicans являются причинно-значимыми аллергенами для 57% больных АтД [Самуйлова Т.Л., 1998]. Они индуцируют гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) у лиц с заболеваниями атопиче-ского генеза и поддерживают тяжелое течение заболеваний [Маланичева Т.Г. и др., 2004]. В фундаментальных биохимических исследованиях выявлена перекрестная реактивность между антигенами липофильных дрожжей Malassezia spp. и другими дрожжеподобными грибами (С. albicans, Rhodotorula rubra, Cryptococcus albidus и Saccharomyces spp.). Она обусловлена гомологией антигенных детерминант высокомолекулярных маннопротеинов [Huang X. et al., 1995]. Считают, что первичную сенсибилизацию вызывают грибы Malassezia spp. В то же время отсутствуют работы, посвященные особенностям течения АтД, иммунного и аллергологического ответа при повышенной пролиферации в организме больного АтД обоих представителей дрожжевой флоры.
Тактика ведения больных АтД, ассоциированным с сенсибилизацией к дрожжеподобным грибам рода Candida и липофильным дрожжам рода Malassezia, должна строиться с учетом подавления их повышенной пролиферации. Дискуссионным остается вопрос, какая антимикотическая терапия является приоритетной - системная или топическая [Clemmensen О., Hjorth N., 1983; Back О. et al. 1995]. Решение этого вопроса напрямую связано с определением вида кандидоза - инвазивный или неинвазивный. Включение в комплексную терапию больных АтД антимикотических препаратов, в частности орунгала, дифлюкана, тербинафина, давало положительный эффект [Back О., Bartosik J., 2001; Maejima Н. et al., 2004; Феденко Е.С, Елисютина О.Г., 2006; Давидова М.Э., 2008]. Учитывая преобладание у больных АтД поверхностных микозов,
обусловленных дрожжевой флорой, актуальным является совершенствование терапии за счет внедрения в практику новых топических антимикотиков. Оценка специфической активности топического антимикотика на основе сертакона-зола у больных АтД позволит расширить диапазон наружной терапии.
Другой актуальной проблемой медицины является профилактика рецидивов АтД, обусловленных повторной колонизацией организма Candida spp. и Malassezia spp. Это нередко связано с употреблением пищи с повышенным содержанием углеводов и обладающей бродильным эффектом, антибиотиков, топических и системных стероидов, со стрессами и т. п. Разработка комплекса противорецидивных мероприятий актуальна в плане диспансеризации больных АтД.
Цель работы: изучение особенности течения атопического дерматита, ассоциированного с сенсибилизацией к липофильным дрожжам рода Malassezia и дрожжеподобным грибам рода Candida, и усовершенствование на этой основе комплекса лечебно-профилактических мероприятий.
Задачи исследования:
Изучить частоту высеваемости, видовой состав и степень колонизации кожи больных АтД липофильными дрожжами рода Malassezia и слизистых оболочек (СО) дрожжеподобными грибами рода Candida.
Оценить специфический иммунный ответ больных АтД на антигены Malassezia spp. и С. albicans.
Изучить особенности течения АтД, ассоциированного с сенсибилизацией к липофильным дрожжам рода Malassezia.
Выявить особенности сенсибилизации больных АтД к липофильным дрожжам рода Malassezia и дрожжеподобным грибам рода Candida иммунологическими и аллергологическими методами.
Экспериментально in vivo изучить специфическую активность топического антимикотика сертаконазола (залаина) на липофильные дрожжи рода Malassezia, изолированные от больных АтД.
Разработать при АтД комплекс лечебных и противорецидивных мероприятий, подавляющих повышенную пролиферацию липофильных дрожжей рода Malassezia и дрожжеподобных грибов рода Candida и оценить их эффективность.
Научная новизна
Впервые в отечественной практике доказано наличие перекрестной сенсибилизации между липофильными дрожжами рода Malassezia и дрожжеподобными грибами рода Candida.
Дан многофакторный анализ клинических особенностей течения АтД, ассоциированного с сенсибилизацией к липофильным дрожжам рода Malassezia. Впервые показано, что в данном случае клинические манифестации поверхностного кандидоза кожи (ПКК) и или слизистых оболочек наблюдались
достоверно чаще, а внутрикожные аллергические пробы (ГНТ и ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа) с аллергеном С. albicans были более выражены.
Установлено, что высокий уровень колонизации типичен для М. sympodialis и М. furfur, более низкий - для М. globosa.
Отсутствие у больных АтД, ассоциированного с поверхностным кандидозом, антигена-маннана - основного белка клеточной стенки С. albicans, свидетельствует о неинвазивном кандидозе и обосновывает целесообразность использования топических антимикотиков.
Впервые in vivo изучена специфическая активность топического антимико-тика сертаконазола в отношении липофильных дрожжей рода Malassezia, изолированных от больных АтД. Экспериментально и при внедрении в практику показана его высокая эффективность.
Практическая значимость
Показано, что при АтД отсутствие эффекта от традиционной терапии нередко связано с дрожжевой флорой. Разработан комплекс лечебно-профилактических мероприятий, направленный на повышение эффективности терапии АтД и удлинение межрецидивного периода при наличии повышенной пролиферации в организме липофильных дрожжей Malassezia spp. и дрожжепо-добных грибов Candida spp. При наличии сенсибилизации к ним комплексная терапия АтД должна быть дополнена топическими антимикотиками и антисептиками. Препаратом выбора для кожи является крем сертаконазола (залаина), для слизистой полости рта и носа - раствор бетадина и для кишечника - таблетки пимафуцина. Полноценная организация профилактических мероприятий является важным этапом ведения больных АтД, позволяющим сохранить положительный терапевтический эффект длительное время. Рациональный режим питания, исключающий пищу, богатую углеводами и обладающую бродильным эффектом, в сочетании с парафармацевтиком рефунгином, подавляющим пролиферацию дрожжевой флоры, способствуют более быстрому терапевтическому эффекту и являются необходимым условием профилактики рецидивов.
Реализация результатов исследования
Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедр дерматовенерологии ГИУВ МО РФ, кожных и венерических болезней Государственного медицинского университета Республики Башкортостан, медицинского факультета Государственного университета Республики Мордовия. Внедрены в лечебную деятельность кожно-венерологических отделений Главного военного клинического госпиталя им Н.Н.Бурденко, 25 ЦВКГ Ракетных войск стратегического назначения, КВД №10 г. Москвы, Республиканского КВД Республики Башкортостан, Ульяновского ОКВД.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
У больных АтД условно-патогенная дрожжевая флора выявляется достаточно часто: Malassezia spp. - в 100% случаев, Candida spp. - в 60%. Видовой состав Candida spp. в 97,2% случаев представлен одним видом (С. albicans), Malassezia spp. - тремя (М. sympodialis, М. furfur, М. globosa). Наивысшая степень колонизации типична для пораженных участков кожного покрова по сравнению с непораженными участками и кожей здоровых лиц. Клинические проявления поверхностного кандидоза имели более половины больных АтД, повышенной пролиферации кожи Malassezia spp. - ЪА.
Характерно преобладание экзогенного (IgE-опосредованного) АтД (81,7%) над эндогенным (IgE-неопосредованным) (18,3%). При АтД сенсибилизированы к липофильным дрожжам рода Malassezia 2/3 пациентов при среднем уровне специфических IgE-AT к Malassezia 6,5±1,5 kuA/1. Верификация специфических IgM-AT к С. albicans у 72,2% больных АтД с клиническими проявлениями поверхностного кандидоза кожи и/или слизистых оболочек указывает на присутствие дрожжеподобных грибов в организме. Для АтД характерен неинвазивный поверхностный кандидоз.
Атопический дерматит, ассоциированный с сенсибилизацией к липофильным дрожжам рода Malassezia, протекает значительно тяжелее. На этом фоне значительно чаще регистрируется кандидоз кожи и/или слизистых оболочек, более выражены ГНТ и ГЗТ с аллергеном С. albicans, что указывает на наличие перекрестной сенсибилизации между данными представителями дрожжевой флоры.
Комплексная терапия и противорецидивные мероприятия при АтД, ассоциированном с сенсибилизацией к условно-патогенным дрожжам и дрожже-подобным грибам, должны включать топические антимикотики (пимафуцин, залаин), антисептики (бетадин) при соблюдении рационального режима питания. Это способствует достижению выраженного терапевтического эффекта у большинства больных через 2 мес и сохранению его на протяжении года.
Апробация диссертации
Основные результаты работы доложены и обсуждены на: ежегодной Всероссийской научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2007); научно-исторической конференции, посвященной 300-летию ГВКГ им. Н.Н.Бурденко (Москва, 2007); II съезде микологов России (Москва, 2008); научно-практических конференциях по медицинской микологии «XI и XII Кашкинские чтения» (Санкт-Петербург, 2008, 2009); X Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2008); ХХХХШ и XXXXIV научно-практических конференциях врачей Ульяновской области «Развитие системы здравоохранения и аспекты здорового образа жизни» (Ульяновск, 2008, 2009); VIII Краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматокосметологии», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Ф.И.Колпакова (Красноярск, 2008); XXVI научно-практической конференции с международным уча-
стием «Рахмановские чтения. Современная неинвазивная диагностика и аппаратная терапия в дерматовенерологии» (Москва, 2009); научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения кожных болезней и ИППП» (Казань, 2009); региональных научно-практических конференциях (Ярославль, 2007; Новосибирск, 2009); Междисциплинарном микологическом форуме (Москва, 2009); научно-практических конференциях для дерматовенерологов Московского гарнизона и Московского военного округа (2008, 2009).
Диссертационная работа апробирована на совместном заседании сотрудников кафедры дерматовенерологии ГИУВ МО РФ и КВО ГВКГ им. Н.Н.Бурденко 8 июня 2009 г. (протокол № 11).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 14 работ, из них 4 - в журналах, рецензируемых ВАК. Подготовлено учебно-методическое пособие «Ато-пический дерматит. Современное состояние проблемы» для врачей, ординаторов, аспирантов, адъюнктов (М., 2008).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (обзора литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение) заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 251 источников (121 отечественных и 130 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 20 таблицами и 18 рисунками.
