Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор.итературы... 12
1.1. Современные представления об этиопатогенезе, классификации и клинике атопищского дерматита 12
1.2.Иммунные механизмы формирования атопического дерматита 16
1.2.1. Клеточный иммунный ответ 26
1.2.2.Факторы, влияющие на дифференцировку CD4+ клеток 27
1.2.3. Роль цитокинов в патогенезе атопическоо дерматита. 28
1.3. Наружная терапия при атопическом дерматите 33
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования .- 44
2.1. Общая характеристика больных. Данные клинических наблюдений и исследований 44
2.2. Клинические методы исследования и критерии оценки 52
2.3. Лабораторные методы исследования 55
2.4. Статистические методы исследования 57
ГЛАВА 3. Анализ продукции ИЛ-13 и ИЛ-5, а также пролиферативного ответа на ИЛ-2, 4, 6 и ГМ-КСФ лимфоцитами периферической крови больных атопическим дерматитом
3.1. Анализ продукции ИЛ-5 и ИЛ-13 у больных атопическим дерматитом 58
3.2. Анализ пролиферативного ответа лимфоцитов периферической крови больных атопическим дерматитом на цитокины ИЛ-2, 4, 6 и ГМ-КСФ 62
3.3. Изучение корреляции между продукцией цитокинов и уровнем общего IgE в сыворотке крови больных атопическим дерматитом 66
ГЛАВА 4. Анализ эффективности пимекролимуса и бетаметазона дипропионата в терапии атопического дерматита на основании изучения клеточного звена иммунитета Анализ клинической эффективности и переносимости проводимой терапии у пациентов сутопическим дерматитом 79
4.1 .Эффективность лечения больных бетаметазона дипропионатом... 79
4.2.Эффективность пимекролимуса при лечении атопического дерматита 82
4.3. Результаты исследования продукции цитокинов ЛПК больных атопическим дерматитом 85
4.4. Результаты исследования пролиферативного ответа ЛПК больных атопическим дерматитом на ИЛ-2, 4, 6 и ГМ-КСФ 88
4.5. Изучение корреляции между продукцией цитокинов и уровнем общего IgE в сыворотке крови больных атопическим дерматитом ...
4.6. Влияние лечения пимекролимусом на уровень общего IgE в сыворотке крови больных атопическим дерматитом 90
4.7. Влияние лечения бетаметазона дипропионатом на уровень общего IgE в сыворотке крови больных атопическим дерматитом... 91
4.8. Анализ клинической эффективности пимекролимуса (Элидел) и бетаметазона дипропионата (Акридерм) 93 95
4.9 Анализ клинической эффективности пимекролимуса и бетаметазона дипропионата у больных с нормальным и высоким уровнем общего IgE в сыворотке крови 98
5.0 Анализ клинической эффективности пимекролимуса и бетаметазона дипропионата у больных с повышенной продукцией цитокинов...
ЗАКЛЮЧЕНИЕ... 103
ВЫВОДЫ 113
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 114
- Современные представления об этиопатогенезе, классификации и клинике атопищского дерматита
- Общая характеристика больных. Данные клинических наблюдений и исследований
- Анализ продукции ИЛ-5 и ИЛ-13 у больных атопическим дерматитом
Введение к работе
Проблема атопического дерматита остается одной из наиболее актуальных в дерматологии в связи с широким распространением и ростом этого дерматоза, тяжелым течением, недостаточной эффективностью существующих методов лечения (Антоньев А.А., 1992; Торопова Н.П. и др., 1997; Суворова К.Н., 1998; Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., 1999; Мишурис Л.А., 2000; Сергеев Ю.В., 2005).
Атопический дерматит (АД) - одно из наиболее распространенных заболеваний человека. Рост заболеваемости в последнее десятилетие, хроническое с частыми рецидивами течение, недостаточная эффективность существующих методов лечения и профилактики ставят АД в ряд наиболее актуальных проблем современной медицины (Сергеев Ю.В., 2003). Атопический дерматит возникает, как правило, в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеет возрастные особенности локализации и морфологии очагов воспаления.
В настоящее время под атопическим дерматитом (АД) понимают
хроническое аллергическое заболевание, характеризующееся
экссудативными и лихеноидными высыпаниями, повышенным уровнем сывороточного IgE и гиперчувствительностью к специфическим раздражителям. Однако, как показано в ряде работ отечественных и зарубежных исследователей, лишь у некоторых больных повышен уровень общего и аллергенспецифического IgE, что позволяет отнести только этих больных к группе с IgE- опосредованным типом заболевания. У ряда больных не удается выявить IgE-опосредованной гиперчувствительности в патогенезе, однако имеет место гиперчувствительность замедленного типа. (Матушевская Е.В., Богуш П.Г. и др., 2003). Кроме этих двух групп выявляются больные, у которых в патогенезе принимают участие несколько типов аллергических реакций - группа смешанного типа. И,
6 наконец, у ряда больных патогенез АД обусловлен другими, не иммунными механизмами. (Akdis С.A., Akdis М., Trautmann A., Blaser К.,2000).
Несмотря на успехи иммунологии и множество публикаций об иммунных механизмах развития атопического дерматита, ряд аспектов остается спорными и недостаточно изученными.
Основное внимание при изучении функциональных характеристик иммунной системы в литературе последних лет отводится вопросам регуляции синтеза IgE, особенностям нарушений баланса цитокинов таких, как интерлейкины (ИЛ) 4 и 5, секритируемых CD4+ Т клетками, вопросам специфической иммунотерапии (Суворова К.Н., 1998; Димиева Г.М., 1999; Самсонов В.А. и др., 1999; Федоров СМ. и Гура А.Н., 1999; Шамов Б.А. и др., 1999; Мишурис Л.А., 2000; Gokota S.et al., 1992; Burek-Kozlowska A. et al., 1994; Hanifin J. M. Chan S. C, 1996; Herz U. et al., 1998).
В патогенезе АД выявляют три основных механизма: преимущественно IgE-опосредованный механизм, преимущественно клеточно-опосредованный механизм и группа больных, у которых генез заболевания не связан с иммунными механизмами (Antunez С. et al., 2004; Roosje P.J. et al, 2004).
IgE-опосредованные реакции при АД описаны достаточно полно. В отличие от гуморального звена иммунитета при АД, данных о механизмах участия Т-клеток в патогенезе заболевания значительно меньше. Показано, что в патогенезе аллергических заболеваний в целом основная роль принадлежит Т-хелперам 2 типа, продуцирующим цитокины (ИЛ-4, 5, 10 и 13), отвечающих за переключение В-клеток на синтез IgE (ИЛ-4 и ИЛ-13) и эозинофилию (ИЛ-5). Однако на определенных стадиях заболевания возможна активация одновременно как Тх2, так и Txl (Свирщевская Е.В., Матушевская Е.В., Божко И.С., 2003). Исследования участия Т-клеток в патологических процессах и взаимосвязи гуморального и клеточного иммунитета при АД являются актуальными.
Основньщи функциями Т-хелперов являются: распознавание антигена через Т-клеточный рецептор, активация и синтез провоспалитедь.ных цитокинов, а также последующая пролиферация, что приводит к увеличению количества Т-клеток данной специфичности. Оценить участие Т-клеточного звена при аллергических реакциях можно только по уровню продукции цитокинов и пролиферации Т-клеток в ответ на поликлональные стимулы и цитокины. Анализ антиген-специфической активации Т-клеток при аллергии провести трудно, поскольку клетки больных зачастую распознают много разных аллергенов. Количество Т-клеток одной специфичности недостаточно для анализа их функции. Основным типом Т-клеток, принимающих участие в патогенезе аллергии, являются Т-хелперы 2 типа, продуцирующие ИЛ-4, 5 и 13 (Durham S.R. et al., 2000; Lewis D.B., 2002). Изучение как продукции цитокинов Т-клетками, так и их пролиферативного ответа на цитокины позволит глубже понять механизмы патогенеза АД.
Терапия атопического дерматита все еще продолжает оставаться одной из сложнейших задач в клинической практике. Наружной терапии в лечении больных атопическим дерматитом отводится существенная роль: она широко применяется как в комплексной терапии, так и самостоятельно (Самсонов В.А. и др., 1996, 1998; Ревякина В.А. и соавт., 2005; Сергеев Ю.В.,2005).
Глюкокортикоидные препараты эффективны при всех формах АД,
так как они непосредственно взаимодействуют с активированными
иммунными клетками в коже. Топичесіше кортикостероиды являются
базисными при лечении АД. Однако побочные эффекты ограничивают
применение кортикостероидов на участках кожи с повышенной
чувствительностью, а также нежелательны для длительного
использования, особенно при поддерживающей терапии после
купирования обострений. Использование нестероидных
противовоспалительных препаратов для поддерживающей терапии является предпочтительным.
Одним щ нестероидных препаратов последнего поколения для лечения АД является пимекролимус. Элидел - нестероидный ингибитор воспалительных цитокинов, принадлежащий к классу аскомициновых макролактамов. Действие пимекролимуса направлено, главным образом, на Т- лимфоциты, играющие ключевую роль в патогенезе атопического дерматита (Wellington К., Noble S., 2004). Оценка клинической эффективности стероидных и нестероидного топических препаратов для лечения различных форм атопического дерматита позволит разработать более обоснованную терапию в зависимости от тяжести и механизмов развития заболевания.
Цель работы: провести изучение клинической эффективности наружных кортикостероидных и нестероидного противовоспалительных препаратов у больных атопическим дерматитом на основании изучения клеточного и гуморального звеньев иммунитета.
Для выполнения цели исследования были поставлены следующие задачи:
Оценить продукцию ИЛ-5 и ИЛ-13 лимфоцитами периферической крови больных атопическим дерматитом до и после лечения.
Оценить пролиферативный ответ лимфоцитов периферической крови больных атопическим дерматитом на ростовые факторы ИЛ-2, 4, 6 и ГМ-КСФ до и после лечения.
Определить уровень IgE в сыворотке крови больных атопическим дерматитом с высокой и низкой продукцией цитокинов;
Оценить клиническую эффективность наружных кортикостероидных (акридерм) и нестероидного (элидел) противовоспалительных препаратов у больных атопическим дерматитом.
5. Разработать на основании изученных иммунологических показателей схему применения наружных кортикостероидных и нестероидного противовоспалительных препаратов у больных атопическим дерматитом в зависимости от формы и степени тяжести заболевания.
Научная новизна
1. Впервые методом полимеразной цепной реакции с обратной
транскрипцией с использованием митоген-индуцированной продукции
лимфокинов было показано, что у 54,5% больных атопическим
дерматитом в стадии обострения происходит активация Т - хелперов
второго типа, особенностью которого у этих больных является
одновременная гиперпродукция ИЛ-5 и ИЛ-13, реализующая участие
иммуноглобулина Е и поздно реагирующих медиаторов в результате
активации эозинофилов в возникновении патологического процесса на
коже. Отсутствие корреляции между индексом, отражающим тяжесть
кожных проявлений (SCORAD) и продукцией цитокинов скорее всего
объективизирует долю участия продуктов активации Т- хелперов второго
порядка в развитии воспаления кожи у обследованных больных.
Показано, что повышение уровня иммуноглобулина Е отмечается как у больных с повышенной, так и нормальной продукцией цитокинов.
Впервые на основании изучения пролиферативного ответа лимфоцитов на основные провоспалительные цитокины ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и ГМ-КСФ установлено, что у больных атопическим дерматитом снижение чувствительности лимфоцитов к цитокинам, полиморфизм рецепторов к ним, не коррелирующие с индексом SCORAD, по всей видимости, не являются факторами генетической предрасположенности.
Впервые проведено изучение клинической эффективности применения топических кортикостероидных и нестероидного препаратов на основе введения балльной системы оценки клинического эффекта.
Практическая значимость
1. Впервые произведена оценка клинической эффективности топических
кортикостероидных (Акридерм) и нестероидного (Элидел)
противовоспалительных препаратов у больных атопическим дерматитом.
2. Разработана схема применения наружных кортикостероидных и
нестероидного противовоспалительных препаратов у больных
атопическим дерматитом в зависимости от формы и степени тяжести
заболевания.
Апробация работы Материалы диссертации доложены и
обсуждены на заседаниях кафедры кожных и венерических болезней
лечебного факультета РГМУ и совместных научно-практических
конференциях кафедры кожных и венерических болезней лечебного
факультета РГМУ и КВКД №1 КЗ г. Москвы (2002-2005гг.), 1-м
Российском конгрессе дерматовенерологов в г.Санкт-Петербурге (23-
26.09.2003), Научно-практической конференции «Актуальные проблемы
уретрогенных инфекций, передаваемых половым путем. Новые
лекарственные препараты в дерматовенерологической практике»
(г.Москва, 27-28.11.2003), Всероссийской конференции
дерматовенерологов «Современные направления диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов» (г. Нижний Новгород, 27-28.05.2004), Юбилейной научно-практической конференции памяти профессора М.М.Желтакова «Хронические дерматозы: новые аспекты патогенеза и терапии. Инфекции, передаваемые половым путем» (г. Москва, 7.11.2004), IX-M Всероссийском съезде дерматовенерологов (г. Москва, 7-10.06.2005).
Внедрение в практику Результаты настоящего исследования внедрены в практику работы кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета РГМУ и КВКД №1 Комитета здравоохранения г. Москвы.
Публикации результатов исследований
По теме диссертации опубликовано II научных работ в «Вестнике дерматологии и, венерологии», Международном Медицинском Журнале, материалах российских и зарубежных научно-практических конференций и съездов, из цих 4 - в центральной печати.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 136 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов; иллюстрирована 30 таблицами, 11 рисунками. Указатель литературы содержит 242 источников: из них 144 отечественных и 98 зарубежных.
iyjABA 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные представления об этиопатогенезе, классификации и клинике атомического дерматита
Атопический дерматит (АД) остается важной медико - социальной проблемой, значимость которой определяется широким распространением заболевания. По данньщ ряда авторов, им страдает от 5 % до 30 % всех больных дерматитами (Скрипкин Ю.К., 1995; Родионов А.Н., 1996; Трофимова И.Б., 2001; Сапунцова С.Г., 2004).Ежегодно в России интенсивный показатель составляет 240-250 больных на 100 тыс. населения (Кунгуров Н.В., 2000). В последние годы отмечается тенденция к увеличению удельного веса АД в структуре аллергических заболеваний до 50. - 60 %, причем эта цифра неуклонно растет (Бутов Ю.С., 2000; Сапунцова С Г., 2004).
Согласно современным представлениям, атопический дерматит - это генетически обусловленное, хроническое, рецидивирующее заболевание кожи, клинически проявляющееся первично возникающим зудом, воспалением, лихеноидными папулами (в младенчестве -папуловезикулами) и лихенификацией. В основе патогенеза АД лежит измененная реактивность организма, обусловленная иммунологическими и неиммунологическими механизмами (Кубанова А.А. и соавт., 1990; Романенко Г.Ф. и соавт., 1997; Короткий Н.Г. и соавт., 1998, 2001; Кочергин Н.Г., 1998; Скрипкин Ю.К., 1999, 2001; Торопова Н.П. и соавт. 2001; Williams Н. et al., 1990, 2001; Hanifin J. M. et al. 1996, 2001; Darson U. et al., 2001; Zollner T. et al., 2001, 2002). Термин «атопия» (от греч. atopos -необычный, чуждый) впервые введен Coca в 1922г. для определения наследственных форм повышенной чувствительности организма к различным воздействиям внешней среды. По современным представлениям под термином «атопия» понимают наследственную форму аллергии, которая характеризуется наличием реагиновых антител класса Ig
Е. «Атопический дерматит» - термин, наиболее распространенный в мировой литературе. Используются также следующие синонимы: конституциональная экзема, пруриго Бенье и конституциональный нейродермит (Сергеев Ю.В., 2002). Отечественные дерматологи до сих пор широко пользуются названием «диффузный нейродермит», в то время как в англо-американской литературе с 30-х годов нашего столетия получил распространение термин «атопический дерматит» (Кочергин Н.Г., 1998).
Разнообразие клинических проявлений атопического дерматита послужило основанием для выделения различных типов течения болезни (Kissling S. et-'ali; 1993; Карр A. et al.; 1994; Кунгуров Н.В., 2000). Однако подобные исследования представлены отдельными сообщениями и до сих пор отсутствует единая классификация, позволяющая определить основные типы течения заболевания (Лисукова Е.В., 2003). Одной из характерных особенностей АД является клинический полиморфизм, определяющий разнообразие клинических форм заболевания. По мнению А.А. Антоньева и К.Н. Суворовой, АД характеризуется «двойной» клинической картиной (экзематизацией и лихенификацией), в связи с чем и возникают определенные трудности в трактовке его диагноза (Антоньев А. А.,СувороваК.Н.,1988).
Несмотря на существование до настоящего времени некоторых терминологических разногласий, исследователи единодушны в том, что АД начинается в раннем детском возрасте, имеет стадийность течения с возрастными особенностями клинических проявлений (Ревякина В.А., 1993). Классическое течение атопического дерматита отличается рядом закономерностей: АД возникает в раннем детстве, чаще всего во второй половине первого года жизни или чуть позже, заболевание протекает долгие годы, характеризуясь периодами ремиссий и рецидивов, различных по продолжительности и интенсивности (Кочергин Н.Г.,1998). Клинические проявления атопического дерматита разнообразны и зависят от возраста больного (Иванов О.Л., 1997; Маркин И.Я., 1997; Ситкевич
A.E., 1997; Пьдикий В.И. и соавт., 1999; Halbert A.R. et al., 1995; Krabchik, 1995). В течении АД выделяют три возрастных периода (стадии или фазы): младенческую (с возникновения заболевания до 1,5-2 лет), детскую (с 2 до 10 лет) и подростково-взрослую (Скрипкин Ю.К., 1995; Скрипкин Ю.К., Машкиллейсоц А.Л., 1995). В младенческом возрасте заболевание носит острый и подострый характер, наблюдаются явления гиперемии, отечности, мокнутия и коркообразования. В этой стадии частой причиной возникновения обострения АД является сенсибилизация организма к пищевым аллергенам (Воронцов ИМ., 1990; Веркович Н.В., 2000; Burks A.W. et al., 1992; Businco L. et al, 1993; Urisi A. et al., 1994; Tsubaki K. et al., 1995; Sampson H.A., Ho D.G., 1997; Sutas Y. et al., 1997). В период от 2-х лет до полового созревания болезнь носит характер хронического воспаления с элементами лихенизации. В этой стадии преобладают явления эритемы и шелушения, кожа гиперпигментирована, отмечается появление множественных экскориаций из-за сильного постоянного зуда, наблюдаются признаки вегетососудистой дистонии. У подростков и взрослых на фоне эритемы застойного характера преобладают явления инфильтрации с лихенизацией. На коже могут наблюдаться зудящие папулы, сливающиеся в очаги сплошной папулезной инфильтрации (Беренбейн Б.А., 1981; Скрипкин Ю.К., 1995; Машкиллейсон А.Л., Шарапова Г.Я., 1995). Во взрослой стадии доминируют эритематозно-лихеноидные изменения колот с приуроченностью к сгибательным поверхностям («сгибательная лихенизация») (Кочергин Н.Г., 1998).
С учетом возрастной стадийности патологического процесса на коже Гребенюк В.Н., Акимов В.Г. (1989) и Балаболкин ИИ. (1991) выделяют 5 форм атопического дерматита: экссудативную, эритематозно-сквамозную, эритематозно-сквамозную с лихенификацией, лихеноидную и пруригинозную. В соответствии с модифицированной классификацией Антоньева А.А. и соавт. (1986) Сергеев Ю.В. (1990) распределил больных АД по клиническим формам, степени вовлечения кожного покрова и
степени активности процесса и выделил следующие клинические формы заболевания: эритематозно-сквамозная (обычно при легких начальных проявлениях); дихеноидная, с резко выраженной лихенификацией и большим количеством лихеноидных папул; пруригоподобная, при которой наряду с воспалительным поражением и лихенификацией имеются пруригинозные папулы, геморрагические корочки; экзематозная. Кунгуров Н.В. (1998) среди больных с локализованными и диффузными формами атопического дерматита выделил 4 группы по типу течения процесса, исходя из типа реагирования и патогенетических особенностей условно названы: гиперергический, инфекционный, пролиферативный и неуточненный. Каждый из первых трех выделенных типов течения характеризовался своеобразным сочетанием повторяющихся признаков, являющихся референтными и позволяющих проводить ориентировочную автоматизированную диагностику течения дерматоза. Неуточненный тип сочетал в себе признаки, присущие всем типам, и набор новых, что позволяло отнести его к смешанному или не дифференцированному типу течения атопического дерматита.
Причины возникновения атопического дерматита до конца не изучены. На различных этапах учения об АД было предложено множество концепций развития заболевания. В основном они отражают три гипотезы: конституциональной предрасположенности, психосоматическую и аллергическую (иммунологическую). Различные аспекты патогенеза АД отражены во многих крупных обзорах, руководствах, монографиях и диссертациях (Скрипкин Ю.К., 1967; Шахтмейстер И.Я., БеренбейнБ.А., 1971; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1983; Самсонов В.А., 1984; Потоцкий И.И. и соавт., 1986; Торопова Н.П. и соавт., 1986; Кочергин Н.Г., Севидова Л.Ю., 1987; Писаренко М.Ф., 1988; Суворова К.Н. и соавт., 1989; Rajka, 1975; Dahl, 1981; Hanifm, 1984,1988; Roth, 1987).
Механизмы, участвующие в патогенезе АД, многогранны. Наследственная предрасположенность, нарушения деятельности
16 центральной и вегетативной нервной систем, нарушения иммунной системы, обменные, нейроэндокринные и нейрососудистые расстройства, нарушение работы желудочно-кишечного тракта, нерациональное питание, различные интоксикации, влияние неблагоприятных факторов окружающей среды — все это в совокупности обусловливает начало заболевания, хроническое течение АД или усугубляет его течение (Беренбейн Б.А., 1981; Скрипкин Ю.К., 1995; Шеклакова М.Н., Масюкова С.А., 1999).
Патогенез атопического дерматита до сих пор является дискуссионным. Наибольшее количество исследований касающихся патогенеза, посвящено иммунологическим механизмам этого заболевания (Wollenberg A. et al., 1996; Zheng М. et al., 1996; Nikol N.H., 2000 и др.).
Таким образом, значительный рост этого заболевания в последние годы, хроническое течение с частыми рецидивами, неопределенность в терминологии, недостаточная эффективность существующих методов лечения и профилактики ставят атопический дерматит в ряд наиболее актуальных проблем современной клинической медицины (Ревякина В.А., 1993; Суворова КН., 1996; Балаболкин И.И., 1998; F. Schutz- Larsen, 1993; СапігЕ.М., CapulogM.C. et al., 1996; Kratmann J., Grewe. M., 1996; Olesen A.B. et al., 1997).
1.2. Иммунные механизмы формирования атопического дерматита
В настоящее время считается общепризнанным, что атопический дерматит является мультифакториальным заболеванием (Суворова К.Н. и др., 1989; Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., 1999; Hoedemaekers Н.С.М., 1971; Schop S. Е., Карр А., 1987; Kiisten W. et al., 1990). Мультифакториальная природа атопического дерматита предполагает участие в его развитие не только многих генов, действующих совместно,
но и средовых факторов, на долю которых, по данным П.М. Алиевой (1993), приходится 40% случаев. Природа развития АД комплексна и включает взаимодействие как генетических, так и внешне-средовых факторов. Известны три группы причин, вызывающих развитие атопии вообще и АД в частности. К ним относятся аллергены, ирританты (псевдоаллергены) и возбудители инфекционных процессов (бактерии, вирусы, грибы). (Короткий Н.Г. и соавт., 2003). В качестве основных факторов внешней среды выделяют неблагоприятное течение беременности и родов, срыв иммунологической толерантности к пищевым аллергенам в результате нерационального вскармливания на первом году жизни, массированный контакт с сенсибилизаторами при нарушении микро- макроэкологических условий среды обитания, сопутствующую патологию желудочно-кишечного тракта, психотравмирующие ситуации (Зеленцова В.Л., 1983; Лесик Н.В., 1988; Ямова Л.А., 1990; Торопова Н.П., Синявская О.А., 1993; Мусаев К.А., 1993; Прохоренков В.И., .Яковлева Т.А., 1994; .Шамов Б.А., 1997; Хаитов P.M. и соавт., 1998; Кунгуров Н.В., 1998; Somos S. et al., 1984; Ruzicka Т., 1991).
В основе этиопатогенеза атопического дерматита лежит генетическая предрасположенность к его развитию, которая в различные моменты жизни больного реализуется через разнообразные триггерные механизмы и факторы. Эта предрасположенность визуализируется в основном сниженной Т-супрессией, которая обеспечивает гиперактивность Т-хелперов, имеющих тенденцию дифференцироваться при антигенном раздражении больше в сторону Т-хелперов второго типа, которые в итоге приводят к одному из основных признаков атопии - гиперпродукции IgE-антител. Все это в целом лежит в основе формирования в коже при антигенном воздействии экзогенного и эндогенного происхождения воспалительной реакции иммунного типа с типичными клиническими характеристиками (Рис.1) (Кочергин Н.Г., 2004).
Эпителий слизистых оболочек
Аллерген
АТТК
Ig6.
Цитокины ИЛ-4Д5, 13
\
ЭидотелИр сосудов
Из циркуляции
^^L Костный мозг
В-КЛЕТКИ
Лм/ЛфСІТИЧЄСКМН уЗвЛ
Рис.1. Механизмы активации клеточного и гуморального адаптивного иммунитета при атопическом дерматите. Аллергены и патогены поступают через слизистые оболочки ЖКТ или БЛС в подслизистый слой, где захватываются резидентными макрофагами. Резидентные макрофаги могут одновременно выполнять функцию преставления антигена Т и В клеткам, для чего требуется их миграция в ближайший лимфатический узел, дренирующий ткань. После активации Т-клетки из ТхО дифференцируются в Тх2 и мигрируют в кожу, где начинают продуцировать цитокины. Активированные В-клетки переключаются на синтез IgE, дифференцируются в плазматические клетки и мигрируют в костный мозг. Секретируемые ими IgE распространяются через плазму крови по организму и связываются тучными клетками кожи, которые находятся под слизистым слоем и эндотелием сосудов.
Таким обазом, механизмы генетической предрасположенности не вполне ясны. Считается, что к развитию атопии могут приводить следующие особенности иммунной системы: прямое переключение В-клеток на синтез IgE-антител, гиперпродукция Т-клетками ключевых цитокинов, особенности строения рецепторов к этим цитокинам и нарушение формирования клеток-регуляторов. Насколько значимо участие каждого из этих механизмов, пока остается малоизученным (Свирщевская Е.В.,2005).
Клеточное звено врожденного иммунитета включает мононуклеарные фагоциты (моноциты, тканевые макрофаги), гранулоциты - нейтрофилы, эозинофилы, базофилы (периферической крови и тканевые, или тучные клетки), а также киллерные клетки — естественные (ЕК- клетки), просто киллерные (К-) и лимфокинактивированные киллерные клетки (ЛАК -клетки). Клетки системы мононуклеарных фагоцитов (моноцитарно-макрофагальной системы) выполняют в организме следующие функции: участвуют в непосредственной защите организма от чужеродных веществ за счет фагоцитоза и антителозависимого киллинга; клетки моноцитарно -макрофагальной системы способны взаимодействовать с лимфоидными, «включая» и регулируя механизмы специфического адаптивного иммунитета. Эти функции моноцитарно-макрофагальные клетки выполняют за счет способности презентировать (представлять) чужеродный антигенный материал для распознавания Т-лимфоцитам и продуцировать цитокины (Дранник Г.Н., 2003).
При изучении иммунопатогенеза атонического дерматита, помимо повышенного уровня IgE, обнаружены изменения показателей клеточного звена иммунитета. Отмечено уменьшение количества Т-лимфоцитов, их функциональной активности: снижение ответа лимфоцитов в культуре на митогены и антигены, продукции цитокинов и др. (Скрипкин Ю.К., 1980; Горланов И.А. и др., 1987: Глухенький Б.Т., Грандо С.А., 1990; Матушевская Е.В., и др., 1990; Hanifin J.M. et al., 1986; Карр A. et al., 1990;
Cabon N. et al., 1996). Во многих исследованиях указывается на снижение общего количества Т - лимфоцитов с супрессорной функцией (Шамов В.Н. и др., 1999; Веркович КВ., 2000; Феденко Е.С., 2000; Кочергин Н.Т., 2001). По данным СЮ. Петровой (2001) обнаружено снижение абсолютного и процентного содержания CD4 клеток, а в работах И.В. Мельник (2000), при тяжелом течении атонического дерматита отмечается достоверное повышение количества CD8 Т-клеток.
Основную роль в патогенезе АД играют IgE-опосредованные аллергические реакции, т.е. иммунные реакции 1 типа. Они составляют суть иммунных механизмов развития АД, хотя нельзя исключить участие и других компонентов патогенеза (Хаитов P.M., 2002.,Kapsenberg М. et al., 1992, Leung D., 1983, и др.).
Одновременно двумя учеными - К. Ишизака в Америке и Г. Йоханссоном в Швеции было установлено, при реакции гиперчувствительности немедленного типа в организме выявляются специфические антитела (реагины), обладающие способностью сенсибилизировать собственные ткани и не относящиеся ни к одному из известных к тому времени классов иммуноглобулинов. Выделенный ими белок, который имел активность^ реагинов, был назван IgE. Концентрация IgE в сыворотке крови здоровых людей составляет в среднем 0,25 мг/л, а у больных с атопическими заболеваниями - в десятки и даже в сотни раз больше. Способность к образованию IgE в большей степени связана с наследственными факторами. Принято считать, что условием развития атопического заболевания является наследственно передающаяся предрасположенность к повышенной продукции IgE. Повышение уровня IgE не обязательно свидетельствует о наличии аллергического заболевания. Повышенный уровень IgE к наиболее распространенным антигенам обнаружен у 15% вполне здоровых лиц (Дранник Т.Н., 2003).
По мнению Ishisaka (1984), Suemura (1981) регуляция IgE осуществляется за счет продукции Т-лимфоцитами, ответственными за
регуляцию данного класса иммуноглооулинов, факторов, стимулирующих продукцию IgE В-клетками. Т-клетки могут синтезировать ряд цитокинов, таких как интеплейкины (ИЛ) 4 и 13, которые стимулируют продукцию IgE, но также Т-клетки могут синтезировать и цитокин с оппозитным действием - интерферон гамма, который способен подавлять продукцию IgE, активность присутствует как в IgE- потенциирующем, так и в IgE-ингибирующих факторах. Существуют данные, что IgE- связывающая активность и супрессирующая активность определяются различными молекулами, выделяемыми различными Т лимфоцитами. Основную роль в патогенезе атопических заболеваний отводят IgE. По данным ряда авторов выявленные высокие уровни IgE при АД варьируют от 43% до 80% (Jones, 1975; Ogawa и соавт., 1971; Wittig и соавт., 1980). Существование больных АД с нормальными или пониженными концентрациями IgE (по данным ряда авторов от 20% до 57%) ставило под сомнение роль IgE на определенном этапе изучения зтого заболевания (Johansson, 1970; Rajka, 1975; Juhlin, 1969; Gurevitch, 1973; Jones, 1975; Juhlin и соавт., 1969; Gurevitch и соавт., 1973 и др.). Степень повышения IgE в сыворотке больного коррелирует с тяжестью и степенью распространенности кожного процесса (Шатилова Н.В. и соавт., 1980; Румянцева Е.Е. и соавт., 1985; Rajka, 1974; Ogawa и соавт., 1971; Stone и соавт., 1976; Gurevich, 1973; Jones, 1975 и др.) Наиболее высокие уровни IgE отмечаются у лиц с респираторными проявлениями атопии (Скрипкин Ю.К., 1980; Самсонов В.А., 1984; Berg, 1981; Witting и соавт., 1980; Atherton, 1981; Hanifin, 1989; Friedmann и соавт., 1985). Ю.В. Сергеев (1990) в своих работах подчеркнул, что определение IgE при АД не несет абсолютной диагностической ценности и не является основным критерием оценки эффективности специфической гипосенсибилизации. Определение IgE важно для установления патогенетического варианта заболевания, а следовательно его прогноза и назначения терапии.
В развитии специфического иммунного ответа принимают участие три основных клеточных типа: В-лимфоциты, Т-лимфоциты и антигенпрезецтирующие клетки (макрофаги, дендритные клетки) (Рис.1). Основная эффекторная функция В-лимфоцитов - участие в формировании гуморального иммунного ответа посредством активной продукции специфических иммуноглобулинов. Т-лимфоциты — основной участник клеточной формы иммунного реагирования. В отличие от В-лимфоцитов, функция которых реализуется через гуморальные продукты-антитела, Т-лимфоциты разрушают чужеродные клетки (трансплантанты, опухолевые клетки, вирустрансформированные клетки) при непосредственном контакте с мишенями.
На основании комплексного клинико- иммунологического обследования больных атопическим дерматитом Ю.В. Сергеев (1990) пришел к выводу об иммунологической гетерогенности заболевания и предложил классификацию атопического дерматита, включающую четыре иммунологических варианта: для первого (17% больных) характерно повышение уровня Т-лимфоцитов с супрессорной функцией при нормальном уровне IgE; для второго (35% больных) - высокие средние значения концентрации IgE при нормальных количествах CD4 и CD8 лимфоцитов, для третьего варианта (39% обследованных больных) -вариабельные уровни IgE при повышении количества Т-лимфоцитов с хелперной функцией, для четвертого (9% больных) - значительная вариабельность концентрации IgE при сниженных количествах CD4 и CD8 лимфоцитов (Есенгараева З.Б., 2002).
В основе иммунологических нарушений при АД лежат дисбаланс Txl- и Тх2-лимфоцитов, повышенные дегрануляция тучных клеток и антигенпрезентирующая активность клеток Лангерганса, приводящие к увеличению продукции IgE-антител и изменению иммунологической реактивности кожи. Активация синтеза IgE- антител - это ведущее патогенетическое звено возникновения клинических проявлений АД.
IgE- антитела обладают способностью сенсибилизировать ткани организма и опосредовать аллергические реакции немедленного типа, играя многофункциональную роль в развитии аллергического воспаления при АД. Механизмами воспаления при АД являются дегрануляция тучных клеток и базофилов, активация макрофагов и моноцитов и стимуляция Тх2-лимфоцитов. В свою очередь, последние инициируют IgE-опосредованный ответ и эозинофилию в периферической крови.
В процесс аллергического воспаления вовлекается целый ряд клеток (тучные клетки, макрофаги, инфильтрирующие ткани эозинофилы, лимфоциты) и цитокинов: интерлейкины (ИЛ-4,-5,-10,-13) и гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ). (Баранов А.А., Ревякина В.А., Короткий Н.Г., 2004).
На современном уровне иммунологических исследований уточнены многие механизмы иммунопатогенеза атопического дерматита. Основное иммунное нарушение, которое с функциональной точки зрения приводит к типичным клиническим проявлениям заболевания, обнаружено на уровне дифференцировки субпопуляций Т-лимфоцитов. Доказано, что антигенная стимуляция ТхО при АД приводит к дифференцировке их больше в сторону Тх2 с их характерным цитокиновым профилем, обеспечивая продукцию аллергенспецифических антител, в частности, IgE (Loertsher R. Et al., 1984, Bruerman W. A., 1986, Coren D. J., Wish J. В., 1986, Никулин H.K., 2003). Необходимо иметь в виду, что процесс переключения на пользу Тх2, что в дальнейшем приводит к В-клеточной стимуляции, имеет место в центральных иммунологических органах, таких как лимфоидная ткань, и находится под влиянием генетического контроля. Аллергенспецифические ТхО, Txl и Тх2 также могут быть обнаружены в периферической крови, как и в случае с аллергенспецифическим Ig Е. Т-клетки формируют основной состав воспалительного инфильтрата при АД, особенно выраженного в сосочковом слое дермы. Кроме того, рецепторы IgE антител выражены на клеточных мембранах дендритических клеток, и
принято считать, что IgE - несущие дендритические клетки приводят к распознаванию антигена. Показано, что на ранних стадиях формирования очага воспалеция при атопическом дерматите имеет место экспансия или инфильтрация Тх2, в то время как позже доминирующими становятся Txl. Оба эти клона стимулируются IgE -несущими и антиген-распознающими дендритическими клетками, что как полагают, приводит к сложному цитокиново-медиаторному воздействию, реализующемуся этими клетками, и соответственно - к воспалению и зуду, которые являются основными клиническими характеристиками атопического дерматита (Кочергин Н.Г., 2004).
Центральная роль в патогенезе АД отводится иммунной системе: заболевание рассматривается как хроническое аллергическое иммунозависимое воспаление с генетической предрасположенностью к атопии и признаками развития вторичного иммунодефицитного состояния (Кунгуров Н.В., 1999; Маннанов A.M., 1987; Федоров СМ., Гура А.Н., 1999; Chiarelli F, Canfora G., 1987; Cooper R., 1986).
В последние годы опубликованы результаты большого количества исследований, посвященных изучению иммунитета (неспецифического, клеточного, гуморального) у больных АД (Алексанян Ф.Х., 1991; Калюжная Л.Д., 1990; Короткий Н.Г., Тихомиров А.А., 2001).
Важную роль в патогенезе атопических заболеваний отводят процессам аллергического воспаления. Выявление механизмов формирования аллергического воспаления позволяет определить объем, характер и длительность противовоспалительной терапии (Пампура А.В. и соавт., 2001). Патогенез АД определяется механизмами неадекватной иммунной реактивности, обусловленной гиперчувствительностью немедленного и замедленного типов (Суворова К.Н. и соавт., 1989, Торопова Н.Н., Синявская О.А.Д993, Вазир Ш.М., 1995).
В основе аллергических реакций лежат несколько механизмов. По классификации Джелла и Комбса иммунологические реакции можно
Современные представления об этиопатогенезе, классификации и клинике атопищского дерматита
Атопический дерматит (АД) остается важной медико - социальной проблемой, значимость которой определяется широким распространением заболевания. По данньщ ряда авторов, им страдает от 5 % до 30 % всех больных дерматитами (Скрипкин Ю.К., 1995; Родионов А.Н., 1996; Трофимова И.Б., 2001; Сапунцова С.Г., 2004).Ежегодно в России интенсивный показатель составляет 240-250 больных на 100 тыс. населения (Кунгуров Н.В., 2000). В последние годы отмечается тенденция к увеличению удельного веса АД в структуре аллергических заболеваний до 50. - 60 %, причем эта цифра неуклонно растет (Бутов Ю.С., 2000; Сапунцова С Г., 2004).
Согласно современным представлениям, атопический дерматит - это генетически обусловленное, хроническое, рецидивирующее заболевание кожи, клинически проявляющееся первично возникающим зудом, воспалением, лихеноидными папулами (в младенчестве -папуловезикулами) и лихенификацией. В основе патогенеза АД лежит измененная реактивность организма, обусловленная иммунологическими и неиммунологическими механизмами (Кубанова А.А. и соавт., 1990; Романенко Г.Ф. и соавт., 1997; Короткий Н.Г. и соавт., 1998, 2001; Кочергин Н.Г., 1998; Скрипкин Ю.К., 1999, 2001; Торопова Н.П. и соавт. 2001; Williams Н. et al., 1990, 2001; Hanifin J. M. et al. 1996, 2001; Darson U. et al., 2001; Zollner T. et al., 2001, 2002). Термин «атопия» (от греч. atopos -необычный, чуждый) впервые введен Coca в 1922г. для определения наследственных форм повышенной чувствительности организма к различным воздействиям внешней среды. По современным представлениям под термином «атопия» понимают наследственную форму аллергии, которая характеризуется наличием реагиновых антител класса Ig Е. «Атопический дерматит» - термин, наиболее распространенный в мировой литературе. Используются также следующие синонимы: конституциональная экзема, пруриго Бенье и конституциональный нейродермит (Сергеев Ю.В., 2002). Отечественные дерматологи до сих пор широко пользуются названием «диффузный нейродермит», в то время как в англо-американской литературе с 30-х годов нашего столетия получил распространение термин «атопический дерматит» (Кочергин Н.Г., 1998).
Разнообразие клинических проявлений атопического дерматита послужило основанием для выделения различных типов течения болезни (Kissling S. et- ali; 1993; Карр A. et al.; 1994; Кунгуров Н.В., 2000). Однако подобные исследования представлены отдельными сообщениями и до сих пор отсутствует единая классификация, позволяющая определить основные типы течения заболевания (Лисукова Е.В., 2003). Одной из характерных особенностей АД является клинический полиморфизм, определяющий разнообразие клинических форм заболевания. По мнению А.А. Антоньева и К.Н. Суворовой, АД характеризуется «двойной» клинической картиной (экзематизацией и лихенификацией), в связи с чем и возникают определенные трудности в трактовке его диагноза (Антоньев А. А.,СувороваК.Н.,1988).
Несмотря на существование до настоящего времени некоторых терминологических разногласий, исследователи единодушны в том, что АД начинается в раннем детском возрасте, имеет стадийность течения с возрастными особенностями клинических проявлений (Ревякина В.А., 1993). Классическое течение атопического дерматита отличается рядом закономерностей: АД возникает в раннем детстве, чаще всего во второй половине первого года жизни или чуть позже, заболевание протекает долгие годы, характеризуясь периодами ремиссий и рецидивов, различных по продолжительности и интенсивности (Кочергин Н.Г.,1998). Клинические проявления атопического дерматита разнообразны и зависят от возраста больного (Иванов О.Л., 1997; Маркин И.Я., 1997; Ситкевич A.E., 1997; Пьдикий В.И. и соавт., 1999; Halbert A.R. et al., 1995; Krabchik, 1995). В течении АД выделяют три возрастных периода (стадии или фазы): младенческую (с возникновения заболевания до 1,5-2 лет), детскую (с 2 до 10 лет) и подростково-взрослую (Скрипкин Ю.К., 1995; Скрипкин Ю.К., Машкиллейсоц А.Л., 1995). В младенческом возрасте заболевание носит острый и подострый характер, наблюдаются явления гиперемии, отечности, мокнутия и коркообразования. В этой стадии частой причиной возникновения обострения АД является сенсибилизация организма к пищевым аллергенам (Воронцов ИМ., 1990; Веркович Н.В., 2000; Burks A.W. et al., 1992; Businco L. et al, 1993; Urisi A. et al., 1994; Tsubaki K. et al., 1995; Sampson H.A., Ho D.G., 1997; Sutas Y. et al., 1997). В период от 2-х лет до полового созревания болезнь носит характер хронического воспаления с элементами лихенизации. В этой стадии преобладают явления эритемы и шелушения, кожа гиперпигментирована, отмечается появление множественных экскориаций из-за сильного постоянного зуда, наблюдаются признаки вегетососудистой дистонии. У подростков и взрослых на фоне эритемы застойного характера преобладают явления инфильтрации с лихенизацией. На коже могут наблюдаться зудящие папулы, сливающиеся в очаги сплошной папулезной инфильтрации (Беренбейн Б.А., 1981; Скрипкин Ю.К., 1995; Машкиллейсон А.Л., Шарапова Г.Я., 1995). Во взрослой стадии доминируют эритематозно-лихеноидные изменения колот с приуроченностью к сгибательным поверхностям («сгибательная лихенизация») (Кочергин Н.Г., 1998).
С учетом возрастной стадийности патологического процесса на коже Гребенюк В.Н., Акимов В.Г. (1989) и Балаболкин ИИ. (1991) выделяют 5 форм атопического дерматита: экссудативную, эритематозно-сквамозную, эритематозно-сквамозную с лихенификацией, лихеноидную и пруригинозную. В соответствии с модифицированной классификацией Антоньева А.А. и соавт. (1986) Сергеев Ю.В. (1990) распределил больных АД по клиническим формам, степени вовлечения кожного покрова и степени активности процесса и выделил следующие клинические формы заболевания: эритематозно-сквамозная (обычно при легких начальных проявлениях); дихеноидная, с резко выраженной лихенификацией и большим количеством лихеноидных папул; пруригоподобная, при которой наряду с воспалительным поражением и лихенификацией имеются пруригинозные папулы, геморрагические корочки; экзематозная. Кунгуров Н.В. (1998) среди больных с локализованными и диффузными формами атопического дерматита выделил 4 группы по типу течения процесса, исходя из типа реагирования и патогенетических особенностей условно названы: гиперергический, инфекционный, пролиферативный и неуточненный. Каждый из первых трех выделенных типов течения характеризовался своеобразным сочетанием повторяющихся признаков, являющихся референтными и позволяющих проводить ориентировочную автоматизированную диагностику течения дерматоза. Неуточненный тип сочетал в себе признаки, присущие всем типам, и набор новых, что позволяло отнести его к смешанному или не дифференцированному типу течения атопического дерматита.
Причины возникновения атопического дерматита до конца не изучены. На различных этапах учения об АД было предложено множество концепций развития заболевания. В основном они отражают три гипотезы: конституциональной предрасположенности, психосоматическую и аллергическую (иммунологическую). Различные аспекты патогенеза АД отражены во многих крупных обзорах, руководствах, монографиях и диссертациях (Скрипкин Ю.К., 1967; Шахтмейстер И.Я., БеренбейнБ.А., 1971; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1983; Самсонов В.А., 1984; Потоцкий И.И. и соавт., 1986; Торопова Н.П. и соавт., 1986; Кочергин Н.Г., Севидова Л.Ю., 1987; Писаренко М.Ф., 1988; Суворова К.Н. и соавт., 1989; Rajka, 1975; Dahl, 1981; Hanifm, 1984,1988; Roth, 1987).
Механизмы, участвующие в патогенезе АД, многогранны. Наследственная предрасположенность, нарушения деятельности центральной и вегетативной нервной систем, нарушения иммунной системы, обменные, нейроэндокринные и нейрососудистые расстройства, нарушение работы желудочно-кишечного тракта, нерациональное питание, различные интоксикации, влияние неблагоприятных факторов окружающей среды — все это в совокупности обусловливает начало заболевания, хроническое течение АД или усугубляет его течение (Беренбейн Б.А., 1981; Скрипкин Ю.К., 1995; Шеклакова М.Н., Масюкова С.А., 1999).
Патогенез атопического дерматита до сих пор является дискуссионным. Наибольшее количество исследований касающихся патогенеза, посвящено иммунологическим механизмам этого заболевания (Wollenberg A. et al., 1996; Zheng М. et al., 1996; Nikol N.H., 2000 и др.).
Таким образом, значительный рост этого заболевания в последние годы, хроническое течение с частыми рецидивами, неопределенность в терминологии, недостаточная эффективность существующих методов лечения и профилактики ставят атопический дерматит в ряд наиболее актуальных проблем современной клинической медицины (Ревякина В.А., 1993; Суворова КН., 1996; Балаболкин И.И., 1998; F. Schutz- Larsen, 1993; СапігЕ.М., CapulogM.C. et al., 1996; Kratmann J., Grewe. M., 1996; Olesen A.B. et al., 1997).
Общая характеристика больных. Данные клинических наблюдений и исследований
Под наблюдением находилось 105 больных атопическим дерматитом: 70 (66,7%) мужчин и 35 (33,3%) женщин; мужчины преобладали за счет лиц призывного возраста. Больные были в возрасте от 16 до 40 лет, средний возраст пациентов в анализируемых группах составил: 22, 54 ± 5,7.
Диагноз АД у больных ставился на основании клинических признаков: зуда кожи, типичной морфологии и расположения сыпи, белого дермографизма, тенденции заболевания к хроническому рецидивирующему течению; семейного анамнеза атопического заболевания; иммунологических методов исследований. Помимо основных диагностических критериев учитывали дополнительные признаки: сухость и ихтиозиформное шелушение кожи, гиперлинеарность ладоней, периорбитальная пигментация, дерматит рук.
Эритемато-сквамозная (со слабой или умеренной лихенификацией) форма АД выявлена у 54 больных (52%), лихеноидная у 15 больных (14%), пруригоподобная - у 12 (11%), экзематозная - у 24 (23%) больных. У большинства больных кожный процесс был распространенным - 55 (52%), у 45 (43%) больных - локализованным, у 5% - диффузное поражение кожи. Локализованные поражения сопровождались минимальной степенью активности процесса, распространенные - умеренной и высокой. Белый разлитой стойкий дермографизм определялся у 35 %, смешанный - у 16 % и розовый - у 49 % больных. В зависимости от выраженности клинических проявлений, частоты и длительности обострений, продолжительности ремиссий выявлены больные с относительно легким течением АД (46%), средней тяжести (49%) и тяжелым течением заболевания (5%) (Знаменская Л.Ф., 1994). Продолжительность периода ремиссий у большинства больных (68%) составляла 6-8 месяцев, у 6 % больных заболевание носило торпидный характер с длительностью ремиссий не более 3-4 недель. Прогрессирование заболевания наблюдалось у 12 % больных, стабильное течение болезни - у 68%, а у 24% - регресс колотого патологического процесса.
Субъективные признаки, важнейшими среди которых является кожный зуд, беспокоили всех пациентов. Наблюдался зуд различной интенсивности: сильно выраженный зуд (7-Ю баллов) отмечали 16%, средней интенсивности (4-6 баллов) - 55 %, слабый - 29%.
У наблюдаемых больных установлены следующие сопутствующие заболевания: частые ОРВИ, хронический ринит, хронический гайморит, хронический тонзиллит, аллергический ринит, поллиноз, бронхиальная астма, хронический бронхит, хронический гастрит, хронический гастродуоденит, язвенная болезнь желудка, дискинезия желчевы водящих путей, дисбактериоз кишечника, кариес, врожденный порок сердца, вегето-сосудистая дистония, неврастения, вульгарные угри, хроническая пиодермия, простой герпес. Из таблицы 7 можно отметить, что в структуре сопутствующих заболеваний у больных АД превалируют болезни органов пищеварения (55%), болезни органов дыхания (34%), из них - 28% с аллергическим компонентом, за ними следуют болезни нервной системы (30%), сердечно-сосудистой системы (11 %), эндокринной системы (7%).
В результате изучения анамнеза больных АД детские вирусные инфекции (корь, краснуха, эпидемический паротит, ветряная оспа) установлены у 74%, различные бактериальные инфекции (скарлатина, коклюш, частще ОРВИ, дизентерия) - у 37% больных. Также отмечались сочетанные поражения вирусной и бактериальной природы. Таким образом, в результате изучения анамнеза больных всеми клиническими формами АД показывают превалирование вирусной инфекции.
Большинство пациентов состоят на диспансерном учете, неоднократно получали амбулаторное и стационаррюе лечение, включавшее общепринятую терапию (антигистаминные, гипосенсибилизирующие, седативные, ферментные препараты, витамины, а также наружную терапию). Проводимая терапия приводила к недолговременному эффекту.
Тяжесть кожных проявлений заболевания, оцениваемая по индексу SCORAD, колебалась от 12,3 до 64.5 (38,8 ± 12,7). Из них с легкой степенью клинических симптомов было 49 больных (SCORAD 40), средней - 51 больных (SCORAD равен 40-60) и с тяжелой (SCORAD 60) - 5 больных (таблица 8, рисунок 1).
Таким образом, под наблюдением находилось 105 больных атопическим дерматитом: 70 мужчин и 35 женщин; мужчины преобладали за счет лиц призывного возраста, средний возраст пациентов составил: 22,54 ± 5,7 (от 16 до 40 лет). Наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям выявлена у 45 % больных. Сезонные колебания в течении АД с обострениями в холодное время года наблюдались у 46 %. Среди факторов, провоцирующих очередное обострение заболевания, больные отмечали чаще всего: нарушение диеты (70%); психо-эмоциональное воздействие (55%) и контакт с клещевыми, эпидермальными, пыльцевыми аллергенами (26 %). Эритематозно-сквамозная форма с лихенификацией диагностирована у 52% больных. У 52% больных определялся кожный процесс распространенного характера и отмечалось легкое течение болезни у 46% больных. В структуре сопутствующих заболеваний у больных АД превалировали болезни органов пищеварения (55%) и органов дыхания (34%), из них - 28% с аллергическим компонентом.
Анализ продукции ИЛ-5 и ИЛ-13 у больных атопическим дерматитом
В основе всех форм патогенеза АД лежит активация не только В клеток, продуцирующих IgE, но и CD4+ Т клеток, активирующих В-лимфоциты и продуцирующих цитокины, обладающие ирритантным действием в коже такие, как ИЛ-13. Целью данной части работы было изучение активационного статуса CD4+ Т клеток. Анализ активации Т-клеток молено проводить по разным параметрам, одними из которых являются продукция Т-клетками цитокинов и пролиферативный ответ Т-клеток на цитокины. Ранее было показано, что при АД активация Txl наблюдается значительно реже, чем активация Тх2 (Свирщевская, 2004). Причем, практически во всех случаях, если у больного регистрируется активация Txl, то у него также выявляются и Тх2 (Свирщевская, 2004). Поэтому в данной работе проводили анализ только активации Тх2. Среди цитокинов, продуцируемых Тх2, основными являются ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13. ИЛ-4 и ИЛ-13, продуцируемые Тх2, отвечают за активацию и переключение В-клеток на синтез IgE, так как оба этих цитокина связываются с одним и тем же рецептором на поверхности В-клеток - рецептором для ИЛ-4 (ИЛ-4Р). Было показано, что эти два цитокина наблюдаются у больных АД одновременно, причем чаще выявляется не ИЛ-4, а ИЛ-13 (Свирщевская, 2004). Поэтому в данной работе проводили анализ экспрессии матричной РНК гена ИЛ-13 для оценки IgE потенцирующей активности Тх2. Второй цитокин, анализ которого проводили в данной работе - ИЛ-5- является длиннодистантным фактором, отвечающим за активацию созревания эозинофилов в костном мозге. В ряде работ также оценивали уровень продукции ИЛ-5 при АД и показали высокий
уровень корреляции между активацией Тх2 при АД и продукцией ИЛ-5. Нашей задачей являлось определения одновременно ИЛ-13 (IgE звено) и ИЛ-5 (эозицофильное звено) у одного и того же больного с целью выявить есть ли группы больных, у которых наблюдается преимущественно продукция lgE-сцепленных цитокинов (ИЛ-13), преимущественно эозинофилия-сцепленных цитокинов (ИЛ-5) и комбинированная продукция цитокинов (ИЛ-13 и ИЛ-5).
Для сравнения с клиническими проявлениями болезни для каждого больного провели оценку тяжести кожных проявлений по шкале SCORAD. Тяжесть кожных проявлений заболевания оценивали по индексу SCORAD: 40 - легкая степень, от 40 до 60 - средняя, 60 -тяжелая. Анализ продукции цитокинов проводили по оценке экспрессии матричной РНК (мРНК) генов ИЛ-13 и ИЛ-5 методом полимеразной цепной реакции (ПНР) с обратной транскрипцией. Результаты получали полуколичественным методом. Для этого проводили расцикловку (анализ на разных циклах реакции) ПНР реакции: при появлении продукта реакции (ПНР полоса нужного молекулярного размера) на 20 цикле реакцию оценивали как 4+, на 23 цикле -3+, на 26 - 2+, на 29 -1+, на 32 - ±. При отсутствии полосы на 32 цикле - 0. Характерная картина ПЦР реакции, оцененная с помощью гель-электрофореза в агарозном геле в присутствии бромистого этидия для больного с высоким уровнем продукции и при отсутствии продукции приведена на рис.3. Результаты полуколичественного анализа экспрессии мРНК генов ИЛ-13 и ИЛ-5 приведены в таблице 10. Актин использовали в качестве контроля, так как это белок экспрессируется на высоком уровне во всех живых клетках.
В результате проведенной работы было показано не только, что среди 18 обследованных больных не было пациентов, у которых бы наблюдали повышенный ответ на цитокины, но у 66,7% была снижена способность отвечать на один или несколько цитокинов. Чаще наблюдали сочетанное снижение ответа на 2-3 цитокина одновременно. Таким образом, нами были подтверждены ранее опубликованные данные о наличии у больных АД определенного иммунного дефицита, выявляемого по другим тестам. Мы показали, что клетки периферической крови больных АД обладают сниженной способностью отвечать на основные ростовые цитокины пролиферацией.
Сравнение коэффициентов SCORAD, характеризующих клиническую тяжесть течения заболевания с ответом на цитокины показало, что у 67% больных со снюкенным ответом тяжесть заболевания оценивается как легкая. Полученные данные позволяют предположить, что из двух ранее сделанных предположений о механизмах различий активации Т-клеток у разных больных АД (см. выше: Гипотеза 1) предпочтение имеет первое: у больных с более тяжелым течением заболевания активированные клетки накапливаются в ткани дермы и поэтому их меньше в крови. Эти данные также подтверждаются анализом иммунного статуса больных АД. Было показано, что значительного дисбаланса основных популяций лимфоцитов у больных АД не выявляется (Кунгуров Н.В., 1998). На основе полученных результатов можно выдвинуть следующую гипотезу:
Гипотеза 2. У больных с более тяжелыми формами течения заболевания (SCORAD 40) повышена проницаемость эндотелия сосудов, что облегчает миграцию активированных Т-клеток в ткань дермы.
Анализ данной гипотезы не входил в рамки данной работы.
Клиническая часть работы основана на результатах исследования 105 пациентов в возрасте от 16 до 40 лет с целью проведения оценки эффективности лечения больных атопическим дерматитом бетаметазона дипропионатом (I группа) и пимекролимусом (П группа).
В двух группах наблюдения больных АД тяжесть заболевания, оцениваемая по индексу SCORAD, колебалась от 12,3 до 64.5 (38.8 ± 12,7).
При оценке степени тяжести АД учитывали интенсивность кожных проявлений, распространенность процесса, частоту обострений в год, продолжительность ремиссий.
У больных с легкой степенью тяжести заболевания (индекс SCORAD до 40) кожный процесс носил ограниченный характер поражения. Клиническая картина характеризовалась высыпаниями, проявляющимися легкой гиперемией, экссудацией и шелушением, единичными папуло-везикулезными элементами, слабым зудом кожных покровов. Частота обострений - 1-2 раза в год, преимущественно в холодное время года, продолжительностью до 1 мес. Длительность ремиссии составляет 10 и более месяцев. Отмечается хороший эффект от проводимой терапии.
Больные со средней степенью тяжести заболевания (индекс SCORAD равен 40-60) имели распространенный характер поражения кожных покровов. Кожный статус характеризовался более выраженной эритемой, отеком, папулами с элементами острого воспаления, экскориациями и геморрагическими корками, выражена лихенификация и сухость кожи. Зуд и нарушение сна были выражены в большей степени. Частота обострений - до 3-4 раз в год, увеличивалась их длительность, процесс приобретал упорное, торпидное течение с невыраженным эффектом от проводимой терапии.
У больны с тяжелым АД (SCORAD больше 60) кожный процесс носил распространенный или диффузный характер поражения вплоть до развития вторичной эритродермии. Наблюдались множественные и обширные очаги поражения с выраженной экссудацией, стойкой инфильтрацией и лихенификацией, с глубокими линейными трещинами, эрозиями. Отмечался выраженный зуд, нередко с нарушением сна. Частота обострений - 5 и более раз в год, ремиссия непродолжительная - от 1 до 1,5 месяцев. Лечение приносило кратковременное и незначительное улучшение.
