Морфогенез и клинические особенности истинной акантолитической пузырчатки в современных условиях и некоторые аспекты дифференциальной диагностики буллезных дерматозов Лыкова, Софья Григорьевна

Данная диссертационная работа должна поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Лыкова, Софья Григорьевна. Морфогенез и клинические особенности истинной акантолитической пузырчатки в современных условиях и некоторые аспекты дифференциальной диагностики буллезных дерматозов : автореферат дис. ... доктора медицинских наук : 14.00.11.- Новосибирск, 1991.- 34 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность проблемы. В последние годы отмечен значительный рост различных кожных болезней, что в значительной степени объясняется воздействием большого числа вредных экологических факторов, для которых пограничные ткани, в том числе и кола, являются своеобразным барьером на границе енєшнєй и внутренней среды организма. К наиболее распространенным заболеваниям кожи относятся буллезные дерматозы.

В течение последних лет достигнут определенный прогресс в понимании сущности пузырных заболеваний кожи. Применение методов гистопатологии, иммунофлуоресцентной и электронной микроскопии позволило получить новую информацию о большой группе пузырных дерматозов. Эти методы дали возможность выделить клинические формы этих заболеваний, изучить некоторые важные стороны патогенеза, а также получить большое число факторов, отражающих патофизиологическую роль иммуноглобулинов и комплемента в патогенезе различных буллезных дерматозов (Шеклаков Н.Д., 1961; Машкиллейсон А.Л., Путин С.А., 1978; Каламкарян А.А. и др., 1979; Тсрсуев Н.А. и др., 1979; Скрипкин D.K. и др., 1985; Цветкова Г.М., Мордовцев В.Н., 1986; Потекаев Н.С. и др., 1985; Ahned et al., 1980; Singer et al., 1980; Ahmed et al., 1983; ыоу, Jordon,I983; streilein, 1983; Zone, Provost, 1985; Diaz et al,I986; Bergstresser, 1988).

К самой тяжелой форме буллезнык дерматозов относится истинная пузырчатка, летальность при которой до применения кортикостеро-идных препаратов составляла 100 %. Применение кортикостероидных препаратов улучшило прогноз болезни, но высокие дозы гормонов, обладая морбидостатичееккм эффектом, вызывают тяжелые побочные явления. В связи с этим разрабатываются различные ком^.Чзксные методы терапии истинной пузырчатки, позволяющие уменьшать как величину суточной дозы, так и длительность введения гормональных препаратов (Машкиллейсон Н.А., 1981; Вирабова А.Р., 1985).

Ис «і иную пузырчатку (пемфигус! относят к аутоиммунному заболеванию, в основе патогенеза которого лежит выработка антител, направленных против антигенов, присутствующих в межклеточном веществе эпидермиса. Методом непрямой иммунофлуоресценции в биопта-тах кожи больных выявлены антитела класса igG, локализующиеся в межклеточных промежутках эпидермиса. Антитела связываются с меж-

клеточным веществом 1л vivo и обнаруживаются в сыворотке 60 -85 % пациентов методом непрямой иммунофлуорёсценции. В ряде исследований была показана связь между тяжестью болезни, ее активностью и титром антител к межклеточному веществу (Beutner et al., 1970; Sams.Jordoa, 1971; Honingsmann et al., 1975; Judd, Lever, 1978; D'Loughlin e-t al., 1978; Fitzpatricfc,Newcomer, 1980).

Обращает на себя внимание то обстоятельство, что все исследования по патогенезу истинной пузырчатки ограничиваются аутоиммунной концепцией (Машниллейсон А.Я. и др., 1977; Машкиллеисон А. Л., Голоусенко М.Ю., 1984; Кормейн Р.Х., АсгарС.С, 1983; Diaz et al., 1986). Суть ее заключается в признании ведущим моментом патогенеза болезни разрушение межэшздермальных контактов и последующее развитие акантолиза в связи с появлением антител к межклеточному веществу эпидермиса. В соответствии с данной концепцией практически все исследования, касающиеся пузырчатки, основаны на иммунологических методах. Другие методологические подходы развития не получили.

Считая нелогичным возможность изолированного повреждения межклеточных контактов без клеточной и тканевой дезинтеграции в целой, мы сочли целесообразным проведение комплексного структурно-функционального исследования тканевых, клеточных, межклеточных, внутриклеточных реакций, кожи у больных истинной акантолитической пуаырчаткой. Структурный анализ основывался на светооптическом, электронно-микроскопическом и морфо-стересиетрическом изучении. В качестве ведущей функциональной характеристики введена оценка синтеза белка и способность к пролиферации. Структурно-Функциональное исследование биоптатов кожи сочеталось с клиническим и иммунологическим анализом наблюдений.

Цель и задачи исследования. Цель работы - проведение комплексного клинического, иммунологического и патоморфологического анализа истинной акантолитической пузырчатки, позволяющего сформулировать современную концепции патогенеза этой болезни.

Решались следующие задачи:

Изучение клинических особенностей различных форм и стадий истинной акантолитической пузырчатки в современных условиях.
Изучение иммунологических особенностей истинной акантолитической пузырчатки по данным клеточного и гуморального іазіуни-тета.

Изучение патоморфологических особенностей истинной акантолитической пузырчатки по данным качественного и количественного ст-¹ руктурного анализа биоптатов коки.
Исследование структурно-функциональных характеристик хлето-чных элементов стремы и паренхимы (эпидермоцитов) кожи при истин» ной акантолитической пузырчатке по данным радиоавтографии.
Интеграция данных комплексного клинико-ыорфологического исследования истинной акантолитической пузырчатки и создание концепции патогенеза болезни в современных условиях.

Научная новизна. Представлена новая концепция патогенеза истинной акантолитической пузырчатки, основу которого, .по данным свете— оптического, электронно-микроскопического, морфо-стереометрическо» го и радиоавтографического исследования кожи, составляет синдром регенераторно-пласгического дефицита. Сущность синдрома в несосто- ' ятельности пластического обеспечения функции и снижении регенера* торных реакций. Морфология синдрома на светооптичеокоы уровне имеет фенотип дистрофии. Основу процесса составляет редукция белок-синтезирующих структур в целом, свидетельствующая о снижении пла-' стического обмена в клетках, а следовательно и регенераторных реакций, что подтверждено радиоавтографическим анализом с ^эН-уркди-нои.

Ультраструктурний анализ динамики процесса показал, что первично изменяется ядерный аппарат эпидермоцитов, вторично происходит альтерация цитоплазматических органелл, и в последнюю очередь разрушаются межклеточные контакты. Радиоавтографическое исследование синтеза нуклеиновых кислот расшифровало причину альтеративних изменений клеток эпидермиса - подавление ДНК-зависимого синтеза РНК и, как следствие, прекращение или резкое снижение физиологического обновления структурных белков.

Полученные данные не подтверждают общепринятое представление о том, что в основе истинной пузырчатки лежит первичный акантолиз, то есть акантолиз, связанный с разрушением межклеточных контактов без поражения самой клетки.

Впервые проведен комплексный структурно-функциональный анализ биоптатов кожи больных истинной акантолитической пузырчаткой, включающий световую микроскопию, электронную микроскопию, морфо-метриго, стереологию и радиоавгографию in vitro,сыгравший ключевую роль в формировании представлений о патогенезе болезни.

Иммунологическое исследование больных истинной акантолитической пузырчаткой выявило признаки активации Т-звена иммунной системы, сопровождающейся изменением соотношений различных субпопуляций Т-клеток. Анализ состояния гуморального иммунитета подтвердил описанное в литературе появление в сыворотке больных, а также in situ (межэпидермально), иммуноглобулинов класса G. В целом эти факты свидетельствуют об определенной роли иммунной системы в патогенезе болезни, но не доказывают ее аутоиммунный характер. В работе показано, что исчезновение признаков активации Т-клеточного звена иммунитета и достоверное увеличение в сыворотке крови иммуноглобулинов класса G свадегельствуют о наступлении стадии ремиссии болезни.

Впервые проведено исследование качественного состава коллагена коки больных истинной пузырчаткой. Отсутствие существенных изменений в соотношениях типов коллагеновых белков (отмечено лишь увеличение содержания фибронектина) позволяет сделать важный вывод,о преимущественном и первичном поврелщеним паренхиматозных элементов кожи.

Выводы диссертационной работы основаны на длительном динамическом клиническом наблюдении за 153 пациентами с истинной пузырчаткой, что позволило выделить некоторые особенности истинной аканто-ллтической пузырчатки в современных условиях, в частности, тенденцию к "смолскения',' увеличение общего числа больных, а также увеличение количества больных среди сельских жителей, появление резистентных к традиционной терапии форм болезни. Отмечено также появление "стертых" вариантов истинной пузырчатки, вызывающих значительные трудности в дифференциальной диагностике с другими формами бу-ллезнах дерматозов.

Впервые использованы новые методы комплексной терапии истинной акантолитической пузырчатки, включащие, кроме гормональных и ци-тостатических препаратов, дезоксирибонуклеазу, тактивин, знкад. Предложенные методы лечения (сочетание гормональных и цктостатиче-ских препаратов с иммуномодуляторами и куклеотидсодержащкми веществами) в соответствии с новой концепцией патогенеза истинней акантолитической пузырчатки глгегат патогенетическую основу действия, с чем связан, вероятно, их пояснительный зф$ект, нередко в самых тяжелых, резистентных к традиционной терапии,случаях.

Практическая значимость. Выполненное исследование обосновывает

принципиально новый подход к диагностике и терапии истинной акан-толитической пузырчатки. Этот подход должен основываться на клинической картине болезни и оценке важнейших интегральных маркеров состояния эпидергоцитов - уровне синтеза отруктурных белков и способности к пролиферации. Резкое угнетение ДНК-зависимого синтеза РНК в клетках эпидермиса является патогномоничным признаком истинной акантолиткческой пузырчатки. Особую ценность эти критерии приобретают при нетипичной, неясной клинической картине заболевания. Новая концепция патогенеза подтверккдена в работе использованием новых методов терапии, включающих нуклеотидсодержаїцие препараты и кммуномодуяяторы. Важным преимуществом этих методов терапии является возможность быстрого перехода с высоких доз гормональных препаратов на низкие в более короткие сроки. Впервые при лечении истинной акантолиткческой пузырчатки использован энкад. Препарат разработан в лаборатории клеточной иммунопатологии и биотехнологии Института морфологии человека АМН СССР и представляет собой смесь продуктов ферментативного гидролиза дрожжевой РНК. Высокая эффективность энкада при поранении слизистых оболочек определяет его большую практическую ценность. Полученные данные по изменений иммунной системы у больных истинной акантолитической пузырчаткой (изменение Т-звена иммунитета и соотношения субпопуляций Т-клеток, выявление IgG ) могут служить дополнительными критериями в определении активности процесса и тактике терапии.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуадены на Всесоюзной конференция "Адаптация человека к климато-географи-ческим условиям и первичная профилактика" (Новосибирск, 1986), на заседании проблемной комиссии "Инфекционные и паразитарные болезни" СНовосибирск, 1985, 1987, 1988), на заседаниях Новосибирского областного научно-практического общества дерматовенерологов (1987, 1988), на областной конференции дерматовенерологов (Новосибирск, 1987, 1989, I991), ка конференции "Эпидемиологические, биохимические и социальные аспекты долгожительства в Сибири" (Новосибирск, 1987), на У Всесоюзном съезде геронтологов и гериатров (Тбилиси, 1988), на Всесоюзной научной конференции "Ультраструктурные основы повреждения органов и тканей" (Тбилиси, 1988), на конференции Отдела патоморфологии и морфометрии Института клинической и экспериментальной медицины СО АМН СССР (1990), на советско-американском семинаре (Новосибирск, 1990).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 работы.

Структура и объем работы. Содержание диссертации изложено на 160 стр.машинописного текста. Конструктивно диссертация состоят из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, указателя литературы.

Текст иллюстрирован 12 таблицами и 68 рисунками (микрофотографии). Указатель литературы включает 334 источника.

Результаты научных исследований по теме докторской диссертации внедрены:

В практику здравоохранения ~ Методические рекомендации "Клиника, патогенез, патоморфология и лечение истинной акантолитической пузырчатки". - Новосибирск, 1991;
Метод радиоавтографического исследования биоптатов коли у больных истинной акантолитической пузырчаткой внедрен в клиниках Института клинической и экспериментальной медицины СО АМН СССР я Новосибирского медицинского института МЗ РСФСР;
Результаты исследований по теме докторской диссертации вклачены в лекционный курс для студентов по кафедре кожных и венерических болезней Новосибирского медицинского института U3 PCSCP и Московской медицинской академик им. И.М.Сеченова; в учебный процесс по кафедре ножных и венерических болезней Томского медицинского института МЗ РСЇСР;
Результаты исследования внедрены в лечебные учреждения г. Томска и Томской области, областной кожно-венерологический диспансер.