Введение к работе
Актуальность проблемы
Меланома кожи (МК) является одним из агрессивных злокачественных новообразований кожи. В последние годы наметилась тенденция к росту заболеваемости МК. Среднегодовой прирост заболеваемости МК в мире составляет 3-7% среди белокожего населения (Diepgen TL 2002). Вместе с тем, в экономически развитых странах отмечается снижение смертности от этого заболевания. Так, выживаемость больных с МК в США составляет 91%, в Европе — 81%, и в развивающихся странах приблизительно — 40% (Parkin DM, 2002).
Прогноз заболевания во многом определяет своевременная диагностика и лечение. Отмечено, что при выявлении опухоли на ранних стадиях (рТ1, рТ2) путём хирургического лечения можно достигнуть 10–летнего безрецидивного периода в 80–90% случаев (Демидов Л.В. 2002). Снижение смертности от МК в развитых странах связано с ранней диагностикой, своевременным лечением, выявлением лиц входящих в группу риска и лечением новообразований, являющихся предшественниками МК. К таким новообразованиям относится, в частности, диспластический невус (ДН). В 1978 г. это заболевание детально описали Reimer R.R, Clark W.H с соавторами, дав ему название FAMMM (familial atypical multiple mole melanoma syndrome) — синдром семейных атипических множественных невусов и меланомы.
По данным ВОЗ около половины случаев МК развивается на фоне меланоцитарных невусов (Avril M.F., 1994), в 20–40% случаев МК возникает на фоне ДН (Benova G., 2003; Rhodes A.R., 1983). В связи с этим выявление пациентов с ДН и их диспансерное наблюдение приобретает важное значение для ранней диагностики и профилактики МК.
Семейная или наследственная предрасположенность — один из главных факторов возникновения ДН, но встречаются и спорадические формы, которые, как правило, имеют менее высокий коэффициент перерождения в МК. Так, риск возникновения МК у пациента, имеющего ДН, в семье которого хотя бы один близкий родственник болен МК, составляет 100%, а в случаях, не ассоциированных с синдромом диспластических невусов (СДН) — 50–60% (Щетинина Л.Н.,1992). При изучении гистологических данных установлено, что в 36% процентах случаев МК возникает на фоне спорадического ДН (Skender–Kalnenas T.M., 1995). По данным Friedman R.J., МК из ДН развивается в 6 раз чаще, чем из простого невуса (Friedman R.J., 1985).
Молекулярно-генетические механизмы, приводящие к озлокачествлению клетки, разнообразны. К ним относятся делеции, потеря гетерозиготности определенных хромосомных районов, аномальное метилирование регуляторных участков и мутации в различных генах. Благодаря последним достижениям молекулярной биологии многое стало понятным в механизмах трансформации нормальной клетки в злокачественную. Тем не менее, причины перерождения доброкачественных невусов в МК до сих пор остаются неясными, что определяет актуальность исследования молекулярно-генетических механизмов трансформации доброкачественных невусов.
В этой связи были определены цели и задачи исследования.
Цель исследования:
Усовершенствовать диагностику и прогнозирование течения диспластического невуса и меланомы кожи на основе молекулярно-генетических исследований.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительную оценку особенностей клинической картины диспластического невуса и меланомы кожи;
2. Провести комплексный молекулярно-генетический анализ структурных и функциональных нарушений при диспластическом невусе и меланоме кожи;
3. Определить диагностическую и прогностическую значимость выявленных онкомаркёров (BRAF, p16, p53) при диспластическом невусе;
4. Разработать диагностические и прогностические алгоритмы при ведении больных с диспластическим невусом и меланомой кожи.
Научная новизна:
Впервые проведено исследование клинико-биологических параллелей диспластического невуса и меланомы кожи.
Впервые проведен комплексный молекулярно-генетический анализ структурных и функциональных нарушений при диспластическом невусе и меланоме кожи, включающий поиск делеций короткого плеча хромосомы 9p21 (район расположения гена р16/CDKN2A), мутаций и аномального метилирования гена р16/CDKN2A, активирующих мутаций протоонкогена BRAF и делеций гена р53.
Практическая значимость работы:
Выявлены особенности клинического проявления ДН и МК, что позволяет совершенствовать дифференциальную диагностику, проводить адекватное лечение и прогнозировать течение заболевания.
По результатам определения метилирования и делеций гена р16 для меланом и активирующих мутаций протоонкогена BRAF при диспластическом невусе разработан подход ведения больных при ДН и МК. Мутации гена р16 необходимо определять в семейных случаях меланомы кожи и диспластического невуса, а также при раннем возникновении и распространенной форме заболевания с другими типами злокачественных новообразований.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Выявлены клинические особенности ДН и МК, позволяют улучшить диагностику этих заболеваний, выявить группу риска и провести адекватное лечение.
2. Исследование образцов опухолевой ткани выделенных у пациентов с ДН и МК выявило молекулярную патологию гена p16 в 62,5% случаев МК и в 25,8% — ДН. Таким образом, нарушения p16 более характерны для МК.
3. Мутации BRAF были обнаружены в 25,8% случаев в образцах ДН и лишь в 6,25% случаев МК, что подтверждает характерность мутаций BRAF для ДН.
4. Рекомендуется определение мутаций BRAF при ДН для оценки риска малигнизации и диспансерного наблюдения. Целесообразно определение структурных нарушений p16 при МК, особенно в семейных случаях заболевания.
Внедрение работы
Результаты работы внедрены в практику на кафедре кожных и венерических болезней ФППОВ Первого МГМУ им И.М. Сеченова, Научно-исследовательского Центра Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, МНИОИ им. П.А. Герцена, кафедра онкологии ИПК ФМБА.
Апробация диссертации:
Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях: «IV международный конгресс эстетической медицины» (Москва, 2004); «V международный конгресс эстетической медицины» (Москва, 2005); «I международное научное собрание Индонезийского Общества Хирургической Онкологии» (Джакарта, 2005), «Международный конгресс по онкохирургии» (Сочи, 2008), I международный форум «Медицины и красоты» (Москва, 2008), международный конгресс «Индустрия красоты: от прикладной эстетики до коррекции патологии» (Москва 2008), «Международное собрание эстетической и реконструктивной хирургии лица» (Миконос, 2009), III конгресс с международным участием «Опухоли головы и шеи» (Сочи, 2009), научно-практическая конференция «Инновации в дерматологии, косметологии и эстетической медицины» (Уфа, 2009).
Публикации:
По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ.
Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста. Содержит: введение, 4 главы, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 15 рисунками.
Похожие диссертации на Клинико-биологические параллели диспластического невуса и меланомы
