Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
ГЛАВА 2. Материалы и методы.
2.1.Характеристика больных по полу, возрасту и стадиям сифилиса.
Методики определения концентрации цефтриаксона в сыворотке крови и ликворе.
Методики обследования, лечения и длительность клинико-серологического контроля.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
ГЛАВА 3. Результаты исследования концентрации цефтриаксона в сыворотке
крови и в ликворе больных.
Динамика концентрации цефтриаксона в сыворотке крови больных.
Концентрация цефтриаксона в ликворе больных.
ГЛАВА 4. Результаты ликворологического обследования больных и их лечения при патологии в СМЖ.
Результаты ликворологического обследования больных.
Отдаленные результаты лечения больных, имевших патологию в ликворе. ГЛАВА 5. Ближайшие и отдаленные результаты лечения больных.
Скорость исчезновения бледных трепонем из отделяемого сифилидов.
Реакция обострения Яриша-Герксгеймера.
Переносимость лечения.
Сроки регресса сифилидов.
5.5. Результаты клинико-серологического наблюдения больных после
окончания лечения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ
ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ И АББРЕВИАТУРЫ
Введение к работе
Пенициллин был и остается препаратом выбора при лечении больных всеми формами сифилиса. Однако, эффективность его ограничена определенными пределами и, кроме того, все большее число пациентов дают аллергические реакции на пенициллин. Имевшиеся в распоряжении дерматовенерологов до 90х годов препараты резерва (тетрациклины, макролиды) отличаются существенно более низкой противосифилитической активностью. Все это, особенно на фоне эпидемии сифилиса 90х годов, не завершившейся поныне, делает весьма актуальными поиски новых альтернативных антибиотиков, близких по эффективности к пенициллину.
С 80х гг. привлек к себе внимание цефтриаксон как препарат, обладающий выгодными для лечения сифилиса фармакокинетическими параметрами [53]. Цефтриаксон является представителем третьего поколения цефалоспоринов, содержащих метоксииминовую группу в позиции 7 цефалоспоринового ядра [20]. Высокая антимикробная активность цефтриаксона обусловлена его способностью подавлять синтез клеточных мембран, ингибируя мукопептидный синтез в стенке бактериальной клетки [37]. Антибиотик высоко активен в отношении большого числа грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, хорошо проникает в различные ткани и жидкости макроорганизма, в частности, в ликвор. Как показали зарубежные исследователи, цефтриаксон эффективен и в отношении Treponema pallidum [57,65]. Препарат обладает длительным периодом полувыведения (8,3 часа), что дает возможность делать инъекции не чаще 1 раза в сутки. Таким образом, препарат может применяться как в стационаре, так и амбулаторно.
Клинический опыт применения цефтриаксона при различных формах сифилиса пока невелик. Первые сообщения в зарубежной литературе касались эффективности препарата при экспериментальном сифилисе и опытов in vitro
5 по определению минимальной трепонемоцидной концентрации [60,64,65]. За ними последовали клинические исследования, в которых отрабатывались схемы введения цефтриаксона, оценивалась его эффективность в сравнении с препаратами пенициллина при лечении раннего сифилиса [54, 57, 62, 73, 84]. Цефтриаксон в ряде случаев использовался как эффективный альтернативный препарат у больных сифилисом с непереносимостью пенициллина [56]. Отдельные зарубежные сообщения последних лет касаются применения цефтриаксона при нейросифилисе, преимущественно у ВИЧ-инфицированных лиц [45, 70, 81, 85]. Цефтриаксон включен в зарубежные (США) инструкции по лечению сифилиса [22, 96].
Первое отечественное исследование эффективности цефтриаксона в лечении сифилиса первичного и вторичного свежего выполнено в ЦКВИ А.А. Кубановым в 1996-1998гг. Работа ставила своей целью разработку метода лечения больных свежими формами сифилиса цефтриаксоном (роцефином).
Материалом исследования послужили 70 больных сифилисом (42-первичным, 26-вторичным свежим, 1-вторичным рецидивным и 1-скрытым ранним сифилисом). В качестве группы сравнения использовались больные, получавшие лечение бициллином-3 и -5. В процессе работы была изучена фармакокинетика роцефина на 7 здоровых добровольцах, получавших препарат в разовой дозе 1,0, а также на 30 мышах, которым вводили роцефин в дозе, эквивалентной 0,5 для человека.
Поскольку в этом исследовании речь шла о «принципиальной возможности применения цефтриаксона для лечения больных сифилисом», то было решено «использовать его в самых начальных стадиях заболевания». В результате этого исследования была разработана эффективная методика лечения больных первичным и вторичным свежим сифилисом. Проведенная работа позволила включить цефтриаксон в отечественные Методические указания по лечению и профилактике сифилиса 1999г. Автор предполагал ее
последующее развитие и разработку методик лечения для более поздних форм сифилиса.
Действительно, способность цефтриаксона достигать в крови высоких концентраций и легко проходить через биологические барьеры делает этот препарат особенно многообещающим именно в лечении сифилиса более поздних стадий - в частности, вторичного рецидивного и скрытого раннего. При этом представляется необходимым иметь более детальное представление об уровнях концентрации препарата, вводимого в различных дозах - 0,25; 0,5; 1,0 - в крови и ликворе больных сифилисом. При вышеуказанных формах сифилиса особенно важны отдаленные результаты лечения, которые ранее не изучались. Представляет также интерес, насколько часто будут встречаться явления «перекрестной» аллергии на цефтриаксон у лиц с непереносимостью пенициллина. Оценивая эффективность цефтриаксона, целесообразно сравнить ее с эффективностью водорастворимого пенициллина на собственном материале, поскольку применение именно водорастворимого пенициллина является наиболее адекватной методикой лечения при вторичном («рецидивном») и скрытом раннем сифилисе. Цель исследования.
Установление эффективности цефтриаксона в лечении больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, оценка существующей методики лечения и ее возможная коррекция. Основные задачи исследования:
Установить скорость исчезновения бледных трепонем из отделяемого сифилидов и скорость регресса сифилидов при лечении цефтриаксоном.
Изучить динамику концентрации цефтриаксона в сыворотке крови больных сифилисом при введении трех различных доз препарата (0,25;
7 0,5; и 1,0) после первого и - выборочно - после последующих его введений.
Определить уровень концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости больных после введения различных доз цефтриаксона.
Оценить отдаленные результаты лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом. Провести сравнение результатов лечения больных цефтриаксоном с аналогичными данными при пенициллинотерапии.
Оценить эффективность существующей методики лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом цефтриаксоном и сделать предложения по ее возможной коррекции.
Научная новизна и практическая значимость
Впервые в отечественной сифилидологии проведено проспективное исследование по оценке эффективности лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом. Исследование проводилось на большой выборке больных, с длительным сроком наблюдения отдаленных результатов (2-2,5 года) и с изучением динамики концентрации цефтриаксона в сыворотке крови пациентов.
Впервые в отечественных исследованиях изучен уровень концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости больных сифилисом после внутримышечного введения различных доз препарата и установлена минимальная доза, обеспечивающая проникновение антибиотика в СМЖ (1,0).
Таким образом, определены необходимые условия санации патологического ликвора при использовании внутримышечного пути введения цефтриаксона,' даже при невозможности ликворологического обследования больного, что особенно важно с учетом высокой частоты асимптомного менингита при изучаемых формах сифилиса. Полученные данные позволяют
8 сформировать новый подход к лечению больных указанными формами сифилиса, с более широким использованием цефтриаксона.
Обоснована необходимость внесения коррекции в методики лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, в отношении разовой дозы и длительности терапии. Проведенная работа служит основой для последующих исследований с целью установления оптимальной дозы цефтриаксона для лечения нейросифилиса.
Установлено, что перекрестная аллергия на цефтриаксон у лиц с непереносимостью пенициллина встречается редко (в настоящем исследовании не имела места). Основные положения, выносимые на защиту.
Уровни концентрации цефтриаксона в сыворотке крови больных после врутримышечного введения препарата в дозах 0,25, 0,5 и 1,0 в десятки и сотни раз превышают МТК, что указывает на высокие трепонемоцидные возможности антибиотика.
Проникновение в спинномозговую жидкость обеспечивается при минимальной дозе цефтриаксона 1,0, вводимой внутримышечно. Данная доза цефтриаксона рекомендуется для лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, у которых высока частота патологии ликвора.
Ближайшие результаты лечения подтверждают высокую эффективность цефтриаксона в лечении вторичного и скрытого раннего сифилиса.
Изучение отдаленных результатов лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом цефтриаксоном при сроках клинико-серологического контроля от 24 до 30 месяцев указывает на недостаточную длительность терапии в 10 дней.
9 Апробация работы.
Полученные результаты изложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях и конгрессах:
- 20-ый Всемирный конгресс дерматовенерологов. Париж. 1-5 июля 2002г.
(стендовый доклад).
Научно-практическая конференция ГУ ЦНИКВИ. Москва. 28 марта 2003г.
Московское общество дерматовенерологов. Москва. 19 июня 2003.
- Первый Российский конгресс дерматовенерологов. Санкт-Петербург. 22-26
сентября 2003г.
