Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы
1.1. Современные взгляды на этиопатогенез и лечение ограниченной склеродермии 13
1.2. Применение ультрафиолетового излучения при ограниченной склеродермии 23
Глава II. Материалы и методы исследования 31
Глава III. Эффективность фотохимиотерапии больных ограниченной склеродермией
3.1. Клинические результаты общей и локальной фотохимиотерапии 44
3.2. Динамика гематологических и биохимических показателей крови в процессе длительных курсов фотохимиотерапии ... 62
Глава IV. Изменения структуры кожи и пролиферации клеток в очагах склеродермии после фотохимиотерапии
4.1. Изменения гистологической картины и ультраструктуры кожи 67
4.2. Изменения пролиферативной активности клеток 85
Глава V. Влияние фотохимиотерапии на состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы больных
5.1. Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов в периваскулярных инфильтратах кожи 95
5.2. Динамика субпопуляционного состава лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови 105
5.3. Динамика уровня сывороточных иммуноглобулинов 121
Глава VI. Характеристика изменений цитокинового профиля и интерферонового статуса больных в процессе фотохимиотерапии
6.1. Характеристика изменений цитокинового профиля 127
6.2. Характеристика изменений интерферонового статуса 132
Глава VII. Динамика экскреции с мочой метаболитов соедини тельной ткани больных под действием фотохимио терапии 141
Заключение 154
Выводы 175
Практические рекомендации 177
Указатель литературы 179
- Современные взгляды на этиопатогенез и лечение ограниченной склеродермии
- Материалы и методы исследования
- Клинические результаты общей и локальной фотохимиотерапии
Введение к работе
Ограниченная склеродермия - хроническое заболевание, характеризующееся очаговыми воспалительно-склеротическими изменениями кожи и подлежащих тканей без вовлечения в патологический процесс внутренних органов. Развивающиеся поражения могут значительно нарушать качество жизни больных, а в ряде случаев приводить к ограничению трудоспособности и ин-валидизации. Заболеваемость ограниченной склеродермией постоянно растет (Peterson L. S. et al., 1997; Mayes M.D., 1998), этиология и патогенез остаются невыясненными, а лечение представляет собой трудную задачу, поскольку существующие терапевтические средства недостаточно эффективны (Гусева Н.Г., 1993; Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н., 1999; Hunzelmann N. et al., 1998; Salmon-Ehr V. et al., 1998). Неясность этиопатогенеза заболевания, длительное течение, отсутствие надежных методов лечения обусловливают необходимость дальнейших исследований и поиска новых терапевтических подходов.
В последнее десятилетие появились публикации об успешном применении у больных ограниченной склеродермией фотохимиотерапии, основанной на сочетанном использовании псораленовых фотосенсибилизаторов и длинноволнового ультрафиолетового излучения (Kerscher М. et al., 1994; Morison W. L, 1997; Garcia-Bustinduy M. et al., 1998), однако они касаются небольшого числа наблюдений и не всегда однозначны. Всестороннего изучения эффективности и механизмов действия данного вида лечения у больных ограниченной склеродермией ранее не проводилось.
В литературе имеются лишь единичные работы, посвященные изучению динамики гистологической картины кожи после фотохимиотерапии ограниченной склеродермии, а ультраструктурные исследования вообще отсутствуют. Развитие склероза в очагах склеродермии связывают с избыточным образованием в коже коллагена и других компонентов соединительной ткани (Se-rup J., 1986; Hunzelmann N. et al., 1998; Black СМ., 1999; Passos CO. et al.,
2003). В отдельных зарубежных работах показана способность длинноволнового ультрафиолетового излучения, в том числе при сочетанном воздействии с псораленами, стимулировать синтез фибробластами кожи интерстициальнои коллагеназы - матричной металлопротеиназы 1 (Scharffetter К. et al.,1991; Petersen М. J. et al.,1992; Gruss С et al., 1997; 1998), играющей важную роль в регуляции обмена коллагеновых белков при склеродермии (Brady А.Н. 1975; Та-keda К. et al., 1994). Тем не менее, сведений об исследовании метаболизма самого коллагена и других компонентов соединительной ткани в процессе фотохимиотерапии нам не встретилось.
Помимо дефектов коллагенообразования, в патогенезе ограниченной склеродермии важное значение имеют иммунные механизмы (Сучкова Т. Н. с соавт., 1989; Бутов Ю.С., Тогузов Р.Т., 2002; Laxer R.M., Feldman В.М., 1997; Vierra Е., Cunningham В.В., 1999). Данных о влиянии фотохимиотерапии на иммунную систему больных ограниченной склеродермией в доступных нам источниках литературы мы не обнаружили.
Таким образом, углубленные исследования эффективности и механизмов действия фотохимиотерапии больных ограниченной склеродермией представляют очевидный интерес и являются актуальными (Hunzelmarm N. et al., 1998; Connolly M.K., 2001; Sapadin A.N., Fleischmajer R., 2002). Учитывая вышесказанное, в работе поставлены следующие цель и задачи.
Цель исследования. Разработка методов общей и локальной фотохимиотерапии больных ограниченной склеродермией и выяснение механизмов её действия на морфологические изменения кожи, клеточный и гуморальный звенья иммунной системы, метаболизм коллагена, гликозаминогликанов и гликопротеинов.
Задачи исследования:
Разработать методы общей и локальной фотохимиотерапии больных ограниченной склеродермией и изучить их клиническую эффективность.
Определить целесообразность проведения при ограниченной склеродермии длительного курса фотохимиотерапии. Провести анализ динамики показателей гемограммы (гемоглобин, эритроциты и лейкоциты, лейкоцитарная формула, СОЭ) и биохимических показателей крови (общий белок, билирубин, креатинин, мочевина, АЛТ, ACT) в процессе длительного курсового лечения.
Изучить пролиферативную активность клеток и субпопуляционный состав лимфоцитов в периваскулярных инфильтратах пораженной кожи, содержание циркулирующих субпопуляций лейкоцитов и лимфоцитов, уровень иммуноглобулинов, цитокинов и интерферонов в периферической крови больт ных.
Изучить характер действия фотохимиотерапии на гистологическую картину и ультраструктуру дермы, содержание пролиферирующих клеток и субпопуляций лимфоцитов в периваскулярных инфильтратах пораженной кожи. Исследовать в процессе лечения динамику субпопуляционного состава циркулирующих лейкоцитов и лимфоцитов, уровня в крови иммуноглобулинов, цитокинов и интерферонов, а также экскрецию с мочой метаболитов соединительной ткани.
Дать оценку влияния фотохимиотерапии на пролиферативную активность эпителиоцитов и структуру эпидермиса в очагах склеродермии.
Научная новизна
Впервые:
- Установлена важная роль в механизмах иммунного воспаления при ограниченной склеродермии активной пролиферации клеток периваскулярных
инфильтратов, увеличенного количества в них CD4+ и СВ8+-лимфоцитов со значительным преобладанием CD8+-ioieTOK, повышенного содержания в крови активированных CD23+, CD25+ и СБ95+-лимфоцитов, цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-8, общего сывороточного интерферона.
Разработаны новые эффективные методы лечения больных ограниченной склеродермией с применением локальной и общей фотохимиотерапии, приводящие к уменьшению эритемы и индурации кожи. Показана целесообразность проведения длительных курсов терапии (40 процедур и более).
Вскрыты не известные ранее механизмы действия фотохимиотерапии на структуру кожи в очагах склеродермии. В эпидермисе обнаружено уменьшение отека, восстановление нормального количества и структуры десмосом, тонофиламентов и органелл клеток. В дерме выявлено частичное разрешение отека и клеточных инфильтратов, уменьшение толщины и плотности расположения коллагеновых волокон, нормализация периодичности и диаметра коллагеновых фибрилл.
Обнаружено подавление в процессе разработанного лечения пролиферации клеток в дермальных инфильтратах пораженной кожи и отсутствие угнетения пролиферативной активности эпителиоцитов.
Показано, что в реализации действия фотохимиотерапии у больных ограниченной склеродермией принимают участие иммунные механизмы. Положительная динамика клинических симптомов заболевания после лечения сопровождается уменьшением исходно повышенного содержания CD8+-лимфоцитов и нормализацией соотношения С04+/СВ8+-лимфоцитов в инфильтратах кожи, увеличением содержания циркулирующих CD 16+-лимфоцитов, снижением количества иммуноглобулинов класса М, цитокинов ИЛ-4 и ФНО-а, уровня общего сывороточного интерферона и интерферона-гамма в периферической крови.
- У больных с наличием распространенных поражений наряду с уменьшением интенсивности и площади индурации кожи в процессе фотохимиотерапии выявлено увеличение экскреции с мочой метаболита коллагена окси-пролина, что свидетельствует об антифиброзном действии проводимого лечения. Установлено положительное влияние комплексной фотохимиотерапии в комбинации с медикаментозными средствами на метаболизм гликозаминогли-канов и гликопротеинов, проявляющееся в снижении экскреции с мочой гек-суроновых кислот и гексоз гликопептидов.
Практическая значимость.
В клиническую практику предложены методы общей и локальной фотохимиотерапии, позволяющие повысить эффективность лечения больных бля-шечной и линейной склеродермией, а также экстрагенитальным склероатро-фическим лихеном, особенно в случаях торпидного течения заболевания, резистентности к другим терапевтическим средствам или их непереносимости.
Разработаны показания к применению общей и локальной фотохимиотерапии ограниченной склеродермии, а также рекомендации по обследованию и наблюдению больных в процессе лечения. Внедрение указанной терапии в практику здравоохранения улучшит результаты лечения, увеличит продолжительность ремиссий, уменьшит медикаментозную нагрузку на больных.
Основные положения, выносимые на защиту.
Общая и локальная фотохимиотерапия способствуют уменьшению основных симптомов заболевания - эритемы и индурации кожи у больных бля-шечной и линейной склеродермией, а также экстрагенитальным склероатро-фическим лихеном.
Разработанная терапия приводит к улучшению структуры кожи в очагах склеродермии: в эпидермисе уменьшается отек, нормализуется строение
десмосом, тонофиламентов и клеточных органелл; в дерме частично разрешаются отек и клеточная инфильтрация, уменьшаются толщина и плотность коллагеновых волокон, нормализуются периодичность и диаметр коллагеновых фибрилл.
Фотохимиотерапия у больных ограниченной склеродермией оказывает антипролиферативное действие на активно пролиферирующие клетки дер-мальных инфильтратов и не угнетает исходно сниженную пролиферацию эпи-телиоцитов в очагах поражения.
При ограниченной склеродермии имеются признаки активации Т- и В-клеточного звена иммунной системы, характеризующиеся повышенной инфильтрацией очагов склеродермии CD4+ и СБ8+-лимфоцитами с преобладанием СБ8+-клеток, увеличенным количеством циркулирующих лимфоцитов, экспрессирующих маркеры активации CD23, CD25, CD95, повышенным содержанием в крови цитокинов ИЛ-4, ИЛ-8 и общего сывороточного интерферона.
В реализации лечебного действия фотохимиотерапии у больных ограниченной склеродермией принимают участие иммунные механизмы, проявляющиеся в уменьшении инфильтрации пораженной кожи цитотоксическими С08+-лимфоцитами, увеличении количества циркулирующих CD 16+-лимфоцитов, снижении в периферической крови содержания иммуноглобулинов класса М, цитокинов ИЛ-4 и ФНО-а, общего сывороточного интерферона и интерферона-гамма.
У больных ограниченной склеродермией с наличием распространенных поражений наряду с уменьшением интенсивности и площади индурации кожи в процессе фотохимиотерапии отмечается увеличение выделения с мочой метаболита коллагена оксипролина, что свидетельствует об антифиброзном действии проводимого лечения.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на пленарном заседании Московского областного общества физиотерапевтов (Москва, 1999), семинаре Российского фотобиологического общества по фото дерматологии (Москва, 1999), пленарном заседании Московского научного общества дерматологов и венерологов имени А.И. Поспелова (Москва, 2000), III съезде фотобиологов России и школе молодых ученых (Воронеж, 2001), VIII Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2001), научно-практической конференции «Светотерапия 2001» (Москва, 2001), конференциях ЦКВИ (Москва, 2001, 2003), XIX научной конференции «Современные проблемы склеродермии в дерматологической практике», посвященной памяти профессора В.А. Рахманова (Москва, 2002), V Всероссийском съезде физиотерапевтов и курортологов (Москва, 2002), IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), I Российском конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2003).
Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в работу и учебный процесс кафедры кожных и венерических болезней Российской медицинской академии последипломного образования, кафедры кожных и венерических болезней факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, в практику работы детского кожно-венерологического отделения ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко г. Москвы. Полученные данные используются в лекционных курсах и практических занятиях для врачей-ординаторов, а также сертификационном цикле в ГУ «ЦНИКВИ МЗ РФ». По материалам диссертации получен патент на изобретение РФ «Способ лечения ограниченной склеродермии» № 2147896 от 27.04.00 г. Разработано пособие для врачей «Фотохимиотерапия больных ограниченной склеродермией».
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 22 работы.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 7 глав с описанием данных литературы и результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 78 отечественных и 143 зарубежных источников. Диссертация изложена на 200 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 44 таблицами и 25 рисунками.
Материалы, представленные в диссертации, получены, обработаны и проанализированы лично автором. Диссертация является обобщением научных работ автора, выполненных в отделении физиотерапии ГУ «ЦНИКВИ МЗ РФ».
Современные взгляды на этиопатогенез и лечение ограниченной склеродермии
Ограниченная склеродермия (ОС) остается одной из актуальных проблем современной медицины. До сих пор не установлена этиология заболевания, недостаточно изучен патогенез, не разработаны надежные методы лечения и профилактики.
Возникновение ОС связывают с воздействием инфекционных агентов, химических веществ, лекарственных средств и пищевых добавок, повышенной инсоляцией, травмой, радиацией и некоторыми другими факторами.
Определенное значение уделяется генетической предрасположенности к развитию заболевания. Описано развитие ОС у родственников больных, однако семейные случаи сравнительно редки (Довжанский СИ., 1979; Яговдик Н.З., Качук М.В., 1992; Мордовцев В.Н. с соавт., 2002; Iranzo P. et al., 2001). Обнаружена ассоциация ОС с наличием антигенов HLA DR2 A3 и В7 (Долбин А.Г. с соавт., 1978; Главинская Т. А. с соавт., 1987,1989).
Ряд авторов считает основной инфекционную природу заболевания. Согласно данным М.Н. Никитиной (1980), в цитоплазме эндотелиальных клеток капилляров и видоизмененных органоидах периваскулярных клеток кожи больных прогрессирующей ОС обнаруживаются тубулоретикулярные структуры, морфологически идентичные тяжам РНК парамиксовирусов. Кроме того, в ядрах различных клеток дермы выявляются так называемые «ядерные тельца», что также является косвенным доказательством вирусной этиологии склеродермии. К возможным этиологическим агентам относят также вирус Эпштейн-Барра (Longo F. et al., 1993).
Имеются данные о роли в развитии ОС Лайм-боррелиоза (Самсонов В.А. с соавт., 1996; Aberer Е. et al., 1985; Buechner S.A., 1993), однако другие исследования не подтверждают связь заболевания с наличием боррелиозной инфекции (Lecerf V. et al., 1989; Wienecke R. et al., 1995; Dillon W.I. et al., 1995).
Развитие ОС и склеродермоподобных заболеваний может быть связано с приемом лекарственных препаратов (Грицюк А.И. с соавт., 1989; Кряжева С.С. с соавт., 1992; Haustein U-F., Haupt В., 1998). К таковым относят пенициллин, сульфаниламиды, D-пеницилламин, блеомицин, винбластин, алкалоиды спорыньи, /3-адреноблокаторы, интерферон-а, кокаин. Наряду с иммуноал-лергическим эффектом для некоторых лекарственных препаратов характерно непосредственное токсическое воздействие на сосудистую стенку и различные компоненты соединительной ткани (Грицюк А.И. с соавт., 1989).
Индуцировать склеродермию могут также травмы (Falanga V. et al., 1986), различные эндогенные состояния: стресс, эндокринопатии, вегето-сосудистые нарушения, менопауза, беременность (VierraE., Cunningham В.В., 1999).
Одним из главных патогенетических механизмов заболевания считается повышенное образование и накопление в коже и подлежащих тканях коллагена и других компонентов соединительной ткани. Показано, например, что фибробласты, выделенные из кожи больных склеродермией, синтезируют повышенное количество коллагена I и III типа (в меньшей степени IV и VI типа), а также протеогликанов и фибронектина (Black СМ., 1999). По мнению ряда авторов, активация фибробластов при склеродермии обусловлена цитокинами, высвобождаемыми лимфоцитами и эндотелиальными клетками (Mauch С. et al., 1993; Amento Е.Р., 1998). В инициацию или поддержание активации фибробластов, возможно через стимуляцию аутокринных или паракринных механизмов, могут быть вовлечены различные медиаторы: трансформирующий фактор роста /3 (TGF/3), факторы роста фибробластов (FGF s), инсулин-подобные факторы роста (IGF s), фактор роста соединительной ткани (CTGF), ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферон гамма (Scharffetter К. et al.,1990). Воздействие медиаторов воспалительных клеток приводит к формированию фиброгенного фенотипа фибробластов, постоянно вырабатывающего повышенное количество коллагена (Гусева Н.Г.,1993; Fleishmajer R., Lebwohl М., 1986; Laxer R.M., Feldman В.М., 1997; Black СМ., 1999).
Следует заметить, что помимо увеличения продукции коллагена в коже больных ОС, изменяются и процессы деградации его. Показано, например, что отложение коллагена в очагах склероза сопровождается снижением продукции и активности матричной металлопротеиназы 1 (интерстициальной коллагена-зы), фермента деструкции коллагена (Brady А.Н., 1975; Takeda К. et al., 1994). Таким образом, отложение незрелого коллагена в экстрацеллюлярном матрик-се происходит вследствие нарушения процессов синтеза и деградации коллагена.
Кроме фибробластов, лимфоцитов и эндотелиоцитов, в формировании фиброза могут принимать участие тучные клетки (Gruber B.L., 2003).
Важное значение в развитии ОС придается иммунной дисрегуляции (Ghersetich I. et al., 1994; Amento E.P., 1998; Vierra E., Cunningham B.B., 1999). В патогенез ОС вовлекаются как клеточные, так и гуморальные механизмы иммунной регуляции, о чем свидетельствуют изменения различных иммунологических показателей в крови и коже больных.
У 23-80% больных ОС выявляют циркулирующие антинуклеарные антитела (AHA), высокий титр которых служит признаком более тяжелого течения заболевания (Scharffetter К. et al., 1990; Mayes M.D., 1998). У части больных ОС находят антимитохондриальные антитела, специфичные к митохондри-альному 2-оксо-ациддегидрогеназному комплексу, антигистоновые антитела (Sato S. et al.,1993), антитела к Th/To рибонуклеопротеину (Yamane К. et al., 2001), U1 рибонуклеопротеинам (Yamane К. et al., 2001). Наличие циркулирующих антител подтверждает аутоиммунную природу заболевания. В то же время, специфичных для системной склеродермии антител к топоизомеразе I или центромерам, как правило, не находят (Laxer R.M., Feldman В.М., 1997).
Материалы и методы исследования
Критериями включения больных в исследование являлись возраст старше 7 и моложе 80 лет, наличие типичной картины заболевания, стадия эритемы (отека) и/или уплотнения, отсутствие признаков системной склеродермии и противопоказаний для применявшихся методов лечения.
Под клинико-лабораторным наблюдением находилось 142 больных ОС: 25 (17,6%) мужского и 117 (82,4%) женского пола в возрасте от 7 до 76 лет (медиана 28). У всех пациентов склеродермия была в стадии эритемы (отека) и/или уплотнения, продолжительность заболевания варьировала от 2 месяцев до 42 лет (медиана 3 года).
Длительность последнего рецидива колебалась от 0 до 62 месяцев (за 0 принимали отсутствие рецидива у больного в течение последних 10 лет), медиана 12 месяцев. Бляшечной формой склеродермии страдали 109 больных (76,8%), линейной - 24 (16,9%), экстрагенитальным склероатрофическим ли-хеном — 9 (6,3%). Распространенные поражения кожи с наличием свыше 4 очагов склеродермии и поражением 3 и более анатомических областей тела (голова и шея, правая верхняя конечность, левая верхняя конечность, передняя поверхность туловища, задняя поверхность туловища, правая нижняя конечность, левая нижняя конечность) имелись у 67 пациентов (47,2%).
Среди причин развития ограниченной склеродермии 27 (19%) больных назвали нервный стресс, 20 (14,1%) — травму, 9 (6,3%) - инсоляцию, по 8 (5,6%) - инфекционные болезни или применение лекарственных препаратов, 5 (3,5 %) - беременность и роды, по 4 (2,8%) - оперативные вмешательства или другие факторы (смена климата, ожог, укус насекомого); 57 пациентов (40,1%) не смогли назвать причину.
Сопутствующие заболевания выявлены у 131 больного (92,3%). Патология желудочно-кишечного тракта имелась у 65 больных (45,8%), различные виды аллергии - у 63 (44,4%), болезни носоглотки - у 32 (22,5%), сердечнососудистой системы - у 31 (21,8%), мочевыделительной системы - у 23 (16,2%), щитовидной железы - у 22 (15,5%), суставов - у 19 (13,4%), гинекологические заболевания - у 14 (9,9%), хронические инфекции (вирусный гепатит, рецидивирующий герпес, цитомегаловирусная инфекция) - у 12 (8,5%), патология бронхов и легких - у 10 (7%), сахарный диабет - у 7 (4,9%), фиб-розно-кистозная мастопатия - у 6 (4,2%), анемия - у 4 (2,8%).
Из аллергических заболеваний 45 (31,7%) пациентов отмечали лекарственную аллергию, 14 (9,9%) - пищевую аллергию, 10 (7%) - атопический дерматит, 7 (4,9%) - поллиноз, 4 (2,8%) - бронхиальную астму, 10 (7%) - другие виды аллергии. Из кожных сопутствующих заболеваний у 10 (7%) больных диагностировано витилиго, у 2 (1,4%) - псориаз.
Лечение получали 106 пациентов, остальным проводили тот или иной вид обследования. В зависимости от метода лечения больные были разделены на 3 группы: две основные группы, получавшие общую или локальную фотохимиотерапию (ФХТ), и группу сравнения, которой проводили медикаментозное лечение.
ФХТ была назначена 95 больным; из них закончили лечение 92 пациента, трое пациентов по личным мотивам прервали терапию. Общая ФХТ с системным (пероральным) применением фотосенсибилизаторов аммифурина (ПЭЗ «ВИЛАР», Россия) или оксоралена ультра (ICN Pharmaceuticals, США) и облучением УФА всего тела проведена 67 больным, локальная ФХТ с наружным применением 0,3% раствора аммифурина (ПЭЗ «ВИЛАР», Россия) или 0,1% раствора метоксалена (LYKA, Индия) и облучением очагов поражения - 25 больным. В группах ФХТ были выделены подгруппы, в которых лечение проводили в виде монотерапии. В группе общей ФХТ монотерапию получили 39 (58%) больных, в группе локальной ФХТ - 15 (60%) больных. Остальным пациентам ФХТ назначали в комбинации с медикаментозными препаратами (пенициллином, лидазой, сосудистыми и наружными средствами).
Внутрь фотосенсибилизаторы назначали в дозе 0,6-0,8 мг/кг массы тела больного, наружно - из расчёта 6-10 мл раствора на процедуру. Процедуры ФХТ проводили на терапевтических установках Waldmann UV-7001 К (Германия), УУД-1, ОУГ-1, ОУК-1 (Россия). При общей ФХТ начальная доза ульт-рафиолетового излучения составляла 0,2-0,5 Дж/см , последующие дозы по-вышали через каждые 3-8 сеансов на 0,25-0,5 Дж/см до максимального значе-ния 3,5-12 Дж/см . При локальной ФХТ облучения начинали с дозы 0,05-0,3 Дж/см2, последующие разовые дозы увеличивали через каждые 2-4 сеанса на 0,07-0,2 Дж/см2 до максимального значения 0,4-5,8 Дж/см2. Облучения проводили первые 20-40 сеансов 4 раза в неделю, последующие 15-30 сеансов - 3 раза в неделю, остальные - 2 раза в неделю. Длительность лечения была индивидуальна и зависела от чувствительности пациента к лечению и динамики кожного процесса.
В группе общей ФХТ больные получали на курс от 16 до 123 процедур (медиана 65) с суммарной курсовой дозой облучения от 10 до 861 Дж/см (медиана 204 Дж/см2). В этой группе 35 (52%) больным ранее проводилось курсовое медикаментозное лечение, у 22 из них отмечалась резистентность к предшествующему лечению. В группе локальной ФХТ больные получали на курс от 18 до 99 процедур (медиана 58) с суммарной курсовой дозой облучения от 3 до 287 Дж/см (медиана 49 Дж/см ). Семнадцать пациентов (68%) данной группы ранее получали курсовое медикаментозное лечение, у 9 из них отмечалась резистентность к проводимой терапии.
Клинические результаты общей и локальной фотохимиотерапии
В исследование по изучению эффективности ФХТ было включено 128 больных ОС в стадии воспалительного отека и/или индурации: 24 (18,8 %) мужчины и 104 (81,2 %) женщины в возрасте от 7 до 76 лет. Продолжительность заболевания варьировала от 2 месяцев до 42 лет. В зависимости от метода лечения все больные были разделены на 3 группы: две основные группы, получавшие общую и локальную ФХТ, и группу сравнения, которой проводили медикаментозное лечение (табл. 1).
Первой группе (67 больных) проводили общую ФХТ с системным (перо-ральным) применением фотосенсибилизаторов и облучением длинноволновым ультрафиолетом (УФА) всего тела. На курс больные получали от 16 до 123 процедур (медиана 65) с суммарной курсовой дозой облучения от 10 до 861 Дж/см (медиана 204 Дж/см ). В этой группе 35 (52%) больным ранее проводилось курсовое медикаментозное лечение, у 22 из них отмечалась резистентность к предшествующему лечению.
Второй группе (25 больных) проводили локальную ФХТ в виде местного облучения очагов поражения после наружного нанесения на кожу фотосенсибилизаторов. На курс больные получали от 18 до 99 процедур (медиана 58) с суммарной курсовой дозой облучения от 3 до 287 Дж/см (медиана 49 Дж/см ). 17 (68%) пациентов данной группы ранее получали курсовое медикаментозное лечение, у 9 из них отмечалась резистентность к проводимой терапии.
В первой и второй группах были выделены подгруппы, в которых ФХТ проводили в виде монотерапии (табл. 1). В первой группе монотерапию получили 39 (58%) больных, во второй - 15 (60%) больных. Остальным пациентам ФХТ назначали в комбинации с медикаментозными препаратами (пенициллином, лидазой, сосудистыми и наружными средствами).
Третья группа (36 больных) получала медикаментозное лечение, включавшее внутримышечные инъекции пенициллина и лидазы, вазоактивные препараты, наружные средства. Пенициллин назначали в зависимости от возраста по 300000-500000 ЕД 2-4 раза в сутки, на курс 15-34 миллиона ЕД; лида-зу вводили по 64 УЕ ежедневно или через день, на курс 10-15 инъекций. Вазоактивные средства (трентал или ксантинола никотинат) больные принимали внутрь в возрастных дозировках 3 раза в день в течение 1-1,5 мес. Для наружного лечения применяли аппликации 25-50% водного раствора диметилсуль-фоксида (ДМСО) или гепариновую мазь. Все пациенты получали по 2-3 курса указанной терапии с интервалом в 2-3 мес.
Статистический анализ сопоставимости групп (U-тест Манна-Уитни) показал, что группы общей ФХТ и общей моноФХТ были сопоставимы с группой сравнения по возрасту, полу, длительности, активности и формам заболевания, продолжительности рецидива, числу больных с распространенными поражениями, количеству пораженных областей тела, количеству очагов склеродермии и линейных очагов, исходной интенсивности эритемы и индурации, а также площади поражения и площади индурации (р 0,05) и отличались лишь меньшей длительностью лечения (5 месяцев против 9,5 месяцев в группе сравнения, р 0,001). Группы локальной ФХТ и локальной моноФХТ также были сопоставимы с группой сравнения почти по всем перечисленным признакам и отличались лишь более выраженной исходной интенсивностью индурации (соответственно 1,5 и 1,4 балла в группах ФХТ и 0,4 балла в группе сравнения, р 0,001) и меньшей длительностью лечения (соответственно 5 и 5,5 месяцев в группах ФХТ и 9,5 месяцев в группе сравнения, р 0,001).
В результате проведенных исследований установлена эффективность как общей, так и локальной ФХТ: положительный эффект констатирован соответственно у 73% и 72% больных, выраженный эффект (значительное улучшение и клиническое выздоровление) - у 43% и 52%. При общей и локальной моно ФХТ положительное действие наблюдали соответственно у 82% и 80% больных, выраженный терапевтический эффект - у 54% и 60%. В группе сравнения положительный и выраженный эффект был достигнут соответственно в 44% и 22% случаев. Балл эффективности лечения в группах ФХТ и подгруппах мо-ноФХТ статистически значимо превышал таковой в группе медикаментозного лечения (табл. 2).
ФХТ оказалась эффективной при бляшечной и линейной склеродермии, а также экстрагенитальном склероатрофическом лихене с наличием признаков индурации и склероза кожи. Указанные эффекты проявлялись как при монотерапии, так и при комбинации ФХТ с медикаментозными средствами. Положительную динамику клинической картины наблюдали в том числе и в случаях торпидного течения заболевания и резистентности к ранее проводившемуся лечению. Следует подчеркнуть, что у больных с выраженной индурацией кожи эффект был менее значителен.
![Комплексная терапия хронического урогенитального хламидиоза с учетом изменений иммунологической реактивности [Электронный ресурс]](/i/i/4477/204593.png "Комплексная терапия хронического урогенитального хламидиоза с учетом изменений иммунологической реактивности [Электронный ресурс] Корепанов Александр Робертович")
