Содержание к диссертации
Список принятых сокращений. 2
Содержание. 4
Актуальность проблемы.
Цель и задачи исследования. * 1
Научная новизна и теоретическая ценность работы. * 2
Практическая значимость работы. * 2
Положения, выносимые на защиту. 13
Апробация диссертационной работы. * 4
Публикации. ^ 4
Структура и объем диссертации. * **
ва 1 Литературный обзор. 16
Психотропные препараты, их классификация
и влияние на физиологические и 16
биохимические процессы.
Влияние психотропных препаратов на
1 некоторые эндокринные процессы в 20
организме человека.
Строение, механизм действия и влияние
2 некоторых психотропных препаратов на 22
физиолого-биохимические процессы.
Глюкокортикоиды: биосинтез, метаболизм,
25 регуляция секреции и механизм действия.
Основные пути биосинтеза и пути
1.2.1 26
метаболизма глюкокортикоидов.
1.2.2 Регуляция секреции глюкокортикоидов. 29
Влияние глюкокортикоидов на метаболизм
1.2.3 31
веществ в организме человека.
Гормон жировой ткани — лептин: строение,
1.3 34
функции и механизм действия.
Строение и функции лептина. 36
Структура ob гена. 39
Рецепторы лептина. 42
Регуляция уровня лептина в крови и
1.3.4 44
транспорт в ЦНС.
Влияние лептина на физиолого-
1.3.5 46
биохимические процессы в организме.
Влияние приема психотропных препаратов на
1.3.6 уровень лептина в сыворотке крови 49
пациентов.
Глава 2 Объекты и методы исследования. 52
Клиническая характеристика пациентов. 52
Методы исследования. 53 Твердофазный иммуноферментный метод
2.2.1 определения концентрации кортизола и 53
лептина.
Определение концентрации общего
2.2.2 61
холестерина.
2.2.3 Определение содержания глюкозы. 63
Определение активности
2.2.4 65
аланинаминотрансферазы.
Определение активности
2.2.5 66
аспартатаминотрансферазы.
Определение уровня альбумина. 67
Определение уровня креатинина. 68
Определение содержания мочевины. 69
Определение содержания билирубина (общего
2.2.9 70
и прямого).
2.3 Методы статистической обработки. 71
Влияние антидепрессантов на уровень
Глава 3 73
кортизола в сыворотке крови человека.
Сравнительное исследование уровня
3.1 кортизола до начала приема антидепрессантов 74
пациентами.
Влияние антидепрессантов на уровень
3.2 кортизола у групп пациентов с разным 75
начальным его показателем.
Влияние нейролептиков на уровень Глава 4 лептнна и динамику массы тела у 81 пациентов.
Влияние уровня лептина на динамику массы
4.1 тела в процессе терапии атипичными 82
нейролептиками у женщин.
Влияние уровня лептина на динамику массы
4.2 тела в процессе терапии атипичными 84
нейролептиками у мужчин.
Изменение уровня лептина и массы тела в
4.3 процессе приема атипичных нейролептиков 88
(оланзашша, клозапина и кветиапина).
Изменения биохимических показателей
Глава 5 сыворотки крови пациентов при 90
применении атипичных нейролептиков. Влияние производного дибензодиазепина
5.1 (кветиапина) на биохимические показатели 93
сыворотки крови пациентов.
Влияние производного дибензодиазепина
5.2 (клозапина) на биохимические показатели 99
сыворотки крови пациентов.
Влияние производного бензизоксазола
5.3 (рисперидона) на биохимические показатели 106
сыворотки крови пациентов.
Заключение. 113
Выводы. 130
Список литературы. 132
Список работ, опубликованных по теме
150 диссертации.
Введение к работе
Актуальность проблемы
Актуальность изучения влияния психоактивных препаратов
на уровень стероидных и пептидных гормонов, биогенных аминов,
а также биохимических показателей сыворотки крови человека
определяется, прежде всего, их широким применением в
психиатрической, неврологической и общесоматической практике
и явно недостаточными сведениями о путях их метаболизма,
критериях безопасности и побочными эффектами,
проявляющимися в процессе психофармакотерапии (Wolkowitz et al., 2001; Green et al., 2000). Патологические состояния центральной нервной системы многочисленны, многообразны и чрезвычайно сложны по механизму возникновения и развития (Ашмарин, 1996).
Значительными достижениями последних лет
молекулярной биологии, нейрохимии и нейроиммунологии
является исследование основных биохимических механизмов ряда
нервных и психических заболеваний, в основе которых лежит
понижение или повышение катехоламинергической,
серотонинергической, пептидергической трансмиссии и др. (Мазо, 2005). Наиболее частой причиной назначения антипсихотических препаратов являются такие заболевания как шизофрения, депрессия, биполярные расстройства, болезнь Альцгеймера и др. (Лин, 2003). Важными элементами нейрохимических механизмов
шизофрении являются: усиление синтеза дофамина, извращение систем удаления и окислительного расщепления монаминов, изменение пептидергической трансмиссии (Ашмарин, 1996). В основе депрессивных состояний, напротив, лежит понижение катехоламинергической (в первую очередь норадренергической) трансмиссии. Определенную роль играет и извращение серотонинергической системы. Факторы, подавляющие обратный захват и распад катехоламинов, препятствуют проявлению депрессий. Антидепрессанты, регулируя концентрацию одного или нескольких биогенных аминов, корректируют механизмы работы мозга, которые были нарушены в результате депрессии.
Применение психотропных соединений при лечении различных заболеваний прямо или опосредованно приводит к изменению титра гормонов в организме пациентов и основных видов обмена веществ (белкового, углеводного, липидного, минерального и др.) и, как следствие этого, к сдвигу в деятельности ключевых энзиматических систем, особенно в печени (Чазова, 2004). Так, отмечено изменение уровня кортизола и лептина при различных депрессивных расстройствах и шизофрении (Бельтикова, 2004; Горобец, 2004; Жмурина, 2004).
Функциональные перенапряжения ЦНС, связанные со
стрессовыми воздействиями, являются патогенетической основой
многих психических заболеваний, поэтому изучение
биохимических основ регуляции функций мозга при стрессовом состоянии, а также поиск способов коррекции, возникающих при этом нарушений является актуальной задачей (Мамалыга Л.М., Мамалыга М.Л., 2004).
В настоящее время особое внимание уделяют новому поколению нейролептиков и антидепрессантов селективного действия, обладающих высокой степенью переносимости и отсутствием и/или редко проявляющихся побочных эффектов (Брызгалина, 2002; Hagg et al., 1998; Green et al., 2000). При антипсихотической терапии одним из побочных эффектов является увеличение массы тела у пациентов, которое имеет мультифакторную природу и связано с уменьшением скорости метаболизма препаратов, их структурой и временем приема, пола пациентов, увеличением потребления калорий, уменьшением физической активности и т.д. (Robinson et al., 1996; Allison et al., 1999). Ряд исследователей указывают на взаимосвязь прибавки веса, в частности, у больных шизофренией, в первую очередь, с гормональными нарушениями, в том числе и с уровнем лептина. Установлено, что в печени лептин обладает способностью тормозить глюконеогенез, путем влияния на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы - фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза. В мышечной ткани он может оказывать тормозящее влияние на фосфорилирование тирозина, входящего в состав инсулинового рецептора. В жировой ткани этот гормон подавляет стимулированный инсулином транспорт глюкозы. При ожирении выявляется повышение секреции лептина, одновременно с этим снижается чувствительность к нему гипоталамических центров (Чазова, 2004).
Дальнейшее комплексное исследование взаимосвязи и взаимозависимости применения психотропных веществ для лечения различных психических заболеваний и изменения уровня
гормонов, мониторинг ряда биохимических показателей сыворотки крови пациентов и скрининг лекарственных препаратов с наиболее безопасными клиническими свойствами являются актуальной задачей.
Цель и задачи исследования
Основная цель исследования состояла в изучении влияния некоторых психотропных препаратов на уровень кортизола, лептина и основных биохимических показателей сыворотки крови человека. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
Исследовать гормональные и некоторые биохимические показатели пациентов в процессе терапии различными психотропными препаратами;
Сопоставить уровень кортизола у больных с различными формами депрессии до начала и в процессе терапии антидепрессантами;
Исследовать изменение уровня секреции лептина в процессе терапии атипичными нейролептиками;
Изучить динамику массы тела у больных в процессе терапии нейролептиками и установить корреляцию между уровнем лептина и массой тела пациентов.
Научная новизна и теоретическая ценность работы
Научная новизна и теоретическая значимость исследования непосредственно связаны с основной целью и реализацией поставленных научных задач.
Впервые проведено комплексное исследование
гормональных, биохимических и антропометрических показателей на фоне приема антидепрессантов и нейролептиков. Получены новые данные о специфике влияния психотропных препаратов нового поколения на уровень кортизола, лептина и основных биохимических показателей сыворотки крови пациентов в зависимости от фоновых значений гормонов, полового диморфизма и применяемых психотропных препаратов.
Проведен сравнительный анализ действия различных атипичных антипсихотиков на титр лептина и получены новые данные об изменении его уровня в ходе терапии.
Впервые дана комплексная характеристика изменения биохимических показателей у пациентов под воздействием различных психотропных веществ и проведен скрининг лекарственных веществ с наиболее безопасными клиническими свойствами.
Практическая значимость работы
Проведено детальное исследование воздействия
психотропных веществ на биохимические показатели сыворотки крови пациентов и обосновано применение в практической
медицине наиболее безопасных с биохимической точки зрения препаратов.
Мониторинг изменения уровня кортизола представляется возможным использовать в качестве критерия эффективности терапии депрессии, а уровень лептина в качестве критерия метаболических нарушений при терапии нейролептиками у больных шизофренией. Полученные результаты могут быть использованы для создания новых терапевтических стратегий и разработки рекомендаций к назначению атипичных нейролептиков с целью минимизации прибавки массы тела и стабилизации обмена веществ. Результаты исследований включены в лекционные курсы кафедры органической и биологической химии МПГУ, а также семинарских занятий, спецкурсов, факультативов и дипломных проектов, а также могут быть полезными для студентов биологических, химических, медицинских и педагогико-психологических вузов.
Положения, выносимые на защиту
Под воздействием некоторых антидепрессантов при лечении депрессии в сыворотке крови пациентов может наблюдаться нормализация показателей уровня кортизола.
Применение психотропных препаратов (нейролептиков) при лечении шизофрении может приводить к изменению уровня лептина в сыворотке крови и массы тела пациентов.
Применение психотропных препаратов при лечении шизофрении вызывает широкий спектр биохимических изменений
в сыворотке крови пациентов, на основании которых можно провести скрининг наиболее безопасных препаратов.
Апробация диссертационной работы
Материалы диссертации в виде докладов и тезисов были представлены на заседаниях семинара «Современные проблемы биохимии и молекулярной биологии» кафедры органической и биологической химии МПГУ (Москва, 2004-2007), научных сессиях и студенческих конференциях биолого-химического факультета МПГУ (Москва) и на III Съезде научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики (Москва, 2005).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, две из которых в изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура и объём диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы (Глава 1), освещающего принципы классификации психотропных веществ, современные данные о структуре и функциях гормонов кортизола и лептина, а так же о метаболических нарушениях при ожирении; описания объектов и методов исследования (Глава 2); изложения и обсуждения полученных экспериментальных данных (Главы 3-5); заключения; выводов; списка литературы; списка
работ, опубликованных потеме диссертации. Работа изложена на страницах машинописного текста, иллюстрированного таблицами, рисунками и схемами. Список цитируемой литературы содержит 162 источников (98 отечественных и 62 зарубежных).
