Введение к работе
Актуальность проблемы
Артериальная гипертензия - распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы имеющее две формы первичную, причины которой до сих пор не выяснены и вторичные, причины которых достаточно хорошо известны Первичная гипертензия человека проявляется в основном как «беспричинное» стойкое повышение артериального давления, могущее привести к тяжелым осложнениям таким как инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения (кровоизлияние в мозг), сердечная или почечная недостаточность О значении гипертензии говорит тот факт, что по данным ВОЗ в мире насчитывается до миллиарда больных АГ разной степени тяжести
Первичная (эссенциальная) гипертензия человека является прототипом спонтанной, генетически детерминированной гипертонии крыс SHR (Spontaneously Hypertensive Rats) Для вторичных форм гипертонии, экспериментальными аналогами являются циклоспориновая, ДОКА солевая (стероидная) гипертония, почечная и гипертиреодиная (тиреотоксическая) гипертензии Всем этим формам экспериментальной патологии присущи основные черты их клинических прототипов Именно эта схожесть экспериментальных форм с клиническими делает исследование на экспериментальных моделях правомерным и вполне обоснованным, давая возможность использовать экспериментальные формы для исследований патогенеза и этиологии различных клинических форм гипертензии
Отправным пунктом настоящего исследования были ранее полученные нашей
лабораторией данные о наличии при первичной гипертензии нарушений ион
транспортной функции клеточных мембран и нарушений распределения
внутриклеточного кальция и появлении избытка свободного кальция в цитозоле клеток и
кальциевой перегрузке энергообразующих структур - митохондрий клеток (открытие по
медицине, зарегистрированное под № 183 в Реестре Открытий СССР за 1983 г)
Выявленная при этом секвестрация кальция в митохондриях клеток при гипертензии
позволила, по инициативе Постнова Ю В и в последующем Постнова А Ю , обратиться к
изучению их энергообразовательной функции Предполагалось, что кальциевая
перегрузка митохондрий, вызывая недостаточность митохондриального
энергообразования, может быть причиной повышения системного артериального давления, как меры коррекции нарушений метаболизма, вызванного дефицитом образования АТФ Указанные отношения могут приобретать патогенетическую значимость, присутствуя в ткани головного мозга, очень чувствительного к недостатку
энергии, что проявляется, в частности, известным рефлексом Кушинга (повышение системного АД при ограничении кровоснабжения стволовой части мозга)
Описанные выше положения послужили обоснованием необходимости детального изучения функционирования митохондриального аппарата клеток при различных экспериментальных формах АГ, моделирующих АГ человека Выполнению именно этой задачи посвящено настоящее исследование
Цель и задачи исследования
Цель настоящего исследования - оценить функциональное состояние изолированных митохондрий печени и мозга крыс при спонтанной гипертензии крыс (SHR) и ее вторичных формах (циклоспориновая и ДОКА-солевая) и изучить влияние внемитохондриального Са2+ на образование АТФ при этой патологии
В работе были поставлены следующие задачи
Изучить скорость синтеза АТФ изолированными митохондриями печени и мозга крыс, с помощью люциферин-люциферазного метода и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) при первичной гипертензии
Оценить сопряжение окисления и фосфорилирования в митохондриях при первичной гипертензии крыс и ее вторичных формах (циклоспориновая и ДОКА-солевая) в зависимости от внемитохондриального кальция
Определить скорость поглощения и выведения кальция из митохондрий печени крысы при спонтанной гипертонии и в норме с помощью ион селективного электрода.
Научная новизна и практическая значимость работы
Впервые в данной работе анализируются три вида артериальных гипертензии (спонтанная, циклоспориновая, ДОКА-солевая) с позиции энергетического дефицита, наблюдаемого при этой патологии Впервые делается попытка найти возможное соответствие между повышением артериального давления при АГ и функциональной недостаточностью митохондрий (недостаток синтеза АТФ) Впервые оценивается влияние ионов кальция на выделенные митохондрии при данных видах гипертензиий и сравнения их с нормотензивным контролем Впервые из всего вышеперечисленного делается попытка оценить АГ с позиции недостатка митохондриального дыхания и окислительного фосфорилирования, а также связать это с развитием артериальной гипертензии у крыс
Результаты, полученные в ходе этой работы позволяют лучше понять патогенез эссенциальной гипертензии человека и связать его с функциональной недостаточностью митохондрий Полученные данные дают возможность рассматривать новые механизмы, которые участвуют в повышении и поддержке артериального давления у животных, а в
перспективе и у человека, при спонтанной (первичной) и вторичных системных гипертензиях По результатам этой работы может сформироваться новое понимание гипертонии как болезни при которой основную роль играет недостаток митохондриального энергообразования (синтез АТФ), что впоследствии может привести к новым взглядам на профилактику и терапию артериальной гипертензии и к созданию новых классов гипотензивных препаратов
Апробация работы
Материалы исследования были представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии» (22-24 апреля 2003 г, Москва), Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ (18-19 сентября 2003 г, Санкт-Петербург), на XIVom Международном конгрессе по артериальной гипертензии (13-17 июня 2004 г, Париж, Франция), а также 27 сентября 2007 г на межлабораторном семинаре НИИ экспериментальной кардиологии
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 9 работ
Структура и объем диссертации
