Введение к работе
Актуальность темы
Спонтанные опухоли собак отличаются от таковой патологии у человека значительно больше, нежели опухоли мышей. Наиболее существенные отличия обусловлены анатомо-физиологическими особенностями молочных желез человека и собаки (количество, тип кровоснабжения и лимфообращения), рецепторным статусом, разной частотой эстральных циклов и чрезвычайно низкой чувствительностью к химио- и гормонотерапии РМЖ собак. В то же время, схожая частота заболеваемости, тип рецидивирования и метастазирования, позднее обращение за первичной онкологической помощью даёт основания для исследования возможности переноса наиболее эффективных методик из гуманитарной клиники в ветеринарную с использованием доклинического изучения на опухолевых моделях у мышей [Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002 г.].
Одним из путей достижения операбельное развившегося неоперабельного РМЖ является предоперационное лечение (неоадьювантная терапия), направленная, прежде всего, на уменьшение массы первичной опухоли (циторедукция) с возможным уменьшением объема последующего оперативного вмешательства. Вторичными целями неоадьювантного лечения являются увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных при ингибировании субклинических микрометастазов, а также определение чувствительности опухоли к цитостатикам для выбора схемы адьювантного лекарственного лечения [Тюляндин С.А. 2004 г.]
Схемы с включением антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин) в настоящее время являются одними из наиболее популярных комбинаций неоадьювантной химиотерапии. Применение этих режимов Позволяет добиться циторедуктивного эффекта у 50-75% пациенток, однако частота лечебного патоморфоза IV степени достигает лишь 10-15% [Bear Н. D., Anderson S., Brown A. et al„ 2001]. Основным путем поиска возможностей улучшения результатов лечения является внедрение в классические схемы лечения новых химиопрепаратов [Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Юіепгсель А.Е., 2005 г.]. Цель исследования
Изучить эффективность неоадыовшгпюй химиотерапии с использованием схемы химиотерапии адриамицин+циклофосфамид (АС) и бинарной каталитической системы терафтал + аскорбиновая кислота (БКС) на моделях опухолевого роста с различными биохимическими, иммунологическими и видовыми характеристиками.
Задачи исследования:
1. Изучить чувствительность и прогностическую значимость
экспериментальных моделей РМЖ для выбора тактики неоадьювантной
химиотерапии РМЖ собак по схеме АС.
Исследовать эффективность неоадыовантной химиотерапии по схеме АС+ЬКС на развившейся перевиваемой аденокарциноме молочной железы мышей (РЭ+, Ней?) у иммунокомпетентных мышей.
Определить эффективность неоадьювантной химиотерапии по схеме ЛС+БКС на подкожных ксенографтах рака молочной железы человека (РЭ-, Нег2+) у иммунодефицитных мышей.
4. Изучить эффективность неоадьювантной химиотерапии по схеме ЛС+БКС
на неоперабельном спонтанном раке молочной железы собак (РЭ+/-; Нег2?).
Научная новизна
Впервые в неоадьювантном режиме на различных моделях РМЖ изучена эффективность химиотерапии с использованием комбинации АС и нового противоопухолевого сочетания - бинарной каталитической системы (БКС) терафтал+аскорбиновая кислота (ТФ+АК).
Впервые эффективность комбинированной химиотерапии с использованием БКС изучена на РМЖ животных, отличающихся видовыми, иммунологическими и биохимическими характеристиками, в том числе, статусом рецепторов эстрогенных гормонов (РЭ) и эпидермалыюго фактора роста (Нгг2/пеи).
Впервые на мышах с подкожно перевитой аденокарциномой молочной железы Са755 определены эффективные и переносимые дозы и последовательность применения БКС и АС при комбинированном неоадьювантном лечении.
Впервые на мышах с перевиваемой аденокарциномой молочной железы Са755 (РЭ+, Нег2-) показано, что применение БКС в сочетании с АС в неоадьювантном режиме позволяет достоверно в 1,3 раза повысить общую эффективность лечения за счет усиления циторедукции и достижения значимого лечебного пагоморфоза 3-4 ст. без усиления побочного действия.
Впервые на мышах с подкожными ксенографтами рака молочной железы человека SKBR3 (РЭ-, Нег21) и показано, что в неоадьювантном режиме схема АС+ БКС при удовлетворительной переносимости лечения не дает терапевтического выигрыша против схемы АС в терапевтических дозах.
Впервые у собак со спонтанным неорперабельным РМЖ ІІ-ІІІ ст. (Р2Н--, НггТЇ) при неоадьювантном лечении показано, что АС или ЛС+БКС оказывают практически
одинаковое противоопухолевое действие в виде стабилизации процесса без значимой циторедукции опухолевой массы без терапевтического выигрыша для схемы АС+ВКС.
Впервые показана плохая переносимость неоадыовантной химиотерапии у собак по схемам АС и АС+ВКС в терапевтических дозах с характерными для схемы АС побочными эффектами.
Впервые установлена взаимосвязь между эффективностью неоадьювантной химиотерапии по схемам АС или ЛС+БКС и рецепторным статусом опухолей различной природы.
Впервые охарактеризованы терапевтические дозы АС, БКС и ЛС+БКС и переносимость комбинированной неоадьювантной терапии в сравнительном аспекте АС+ВКС на различных моделях РМЖ.
Впервые установлена прогностическая значимость подкожных ксенографтов рака молочной железы человека линии SKBR3 (рецепторний статус РЭ-, Нег2+) у иммунодефицитных Balb/c nude мышей для определения показаний к неоадыовантной химиотерапии спонтанного РМЖ собак. Научно-практическая значимость
Достоверный 30%-ный терапевтический выигрыш, в том числе на уровне лечебного патоморфоза 3-4 ст., схемы АС+ВКС в сравнении со стандартной схемой АС на развившейся аденокарципоме молочной железы Са755 мышей (РЭ+, Нег2-) вляется экспериментальным обоснованием клинического изучения схемы АС+ВКС при IIAXT неоперабельного РМЖ у онкологических пациентов.
Наличие рецепторного статуса (РЭ+, Нег2-) в модели РМЖ мышей Са755, чувствительной к неоадыовантной химиотерапии по схеме АС+ВКС, и отсутствие чувствительности в модели РМЖ человека SKBR3 (РЭ-, Нег2+++) дает основания для страгафикации пациентов по рецепторному статусу опухоли (РЭ+, Нег2-) при включении в Протокол клинического изучения.
Отсутствие чувствительности и плохая переносимость неоадьювантной химиотерапии по схеме АС для лечения РМЖ Н-Ш ст. (РЭ+/-, Ней?) у собак является обоснованием для исключения этого вида лечения из практических рекомендаций к применению.
Данные о различной чувствительности доклинических моделей РМЖ в зависимости рецепторного статуса к новой схеме химиотерапии, модифицированной бинарным воздействием, являются новым научным феноменом, который имеет практическую ценность для экспериментального изучения новых схем
комбинированного лечения злокачественных опухолей, имеющих прогностически значимый рецепторний статус.
Предпринятый методический подход доклинического и клинического изучения новой схемы комбинированной химиотерапии неоперабельного РМЖ на различных видах животных с использованием алгоритма, принятого в гуманитарной практике, позволяющий на доказательном уровне оцеїшть эффективность лечения и прогностическую значимость использованных моделей, может быть рекомендован для подготовки клинической апробации новых схем лечения в онковетеринарии.
Внедрение Полученные в работе положительные доклинические результаты об эффективности новой схемы НПХТ РМЖ с использованием АС и БКС являются обязательным фрагментом Протокола клинического изучения у онкологических пациентов с соответствующей патологией. Отрицательные результаты по изучению стандартной схемы АС при НПХТ РМЖ II—III ст. у собак являются основанием для исключения этой схемы лечения из практических рекомендаций в ветеринарии.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на:
Третьей Всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных, Москва, 2007 г.
VI Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2007 г.
На межлабораторной конференции НИИ ЭДиТО и НИИ КО РОНЦ им.Н.Н.БлохинаРАМН 15 октября 2009 г.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы «обзор литературы», главы «материалы и методы», 2 глав собственных результатов, выводов, списка литературы, списка сокращений. Список литературы включает 281 публикацию, из них 112 отечественных и 169 иностранных источников. Работа иллюстрирована 19 рисунками 12 таблицами и 2 схемами.
