Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. CLASS Обзор литератур CLASS ы 15
1.1. Состояние гемостаза у больных раком матки до и после оперативного лечения 15
1.2. Гемостазиологические сдвиги при миоме матки и ее оперативном лечении 24
1.3.. Профилактика послеоперационных тромбогеморрагических осложнений 38
ГЛАВА 2. CLASS Материалы и методы исследовани CLASS й 50
2.1. Общая характеристика клинического материала 50
2.2. Методы клинико-лабораторных исследований 52
2.3. Методы статистической обработки 59
ГЛАВА 3. CLASS Результаты исследовани CLASS й 61
3.1. Клиническая характеристика, состояние гемостаза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови у больных раком матки до и после оперативного лечения 61
3.1.1. Кпинико-анамнестическая характеристика больных злокачественными заболеваниями матки 61
3.1.2. Состояние гемостаза у больных злокачественными заболеваниями матки до и после оперативного лечения 66
3.1.3. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови у больных злокачественными заболеваниями матки до и после оперативного лечения 72
3.2. Клиническая характеристика, состояние гемостаза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови у больных миомой матки, подвергшихся гистерэктомии лапаротомическим доступом 76
3.2.1. Кпинико-анамнестическая характеристика больных миомой матки, подвергшихся гистерэктомии лапаротомическим доступом 76
3.2.2. Состояние гемостаза у больных миомой матки, подвергшихся гистерэктомии лапаромическим доступом 81
3.2.3. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови у больных миомой матки, подвергшихся гистерэктомии лапаротомическим доступом 88
3.3. Клиническая характеристика, состояние гемостаза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови женщин, подвергшихся лапароскопической консервативной миомэктомии . 92
3.3.1. Клинико-апамнестическая характеристика больных миомой матки, подвергшихся консервативной миомэктомии 92
3.3.2. Состояние гемостаза у больных миомой матки, подвергшихся консервативной миомэктомии 97
3.3.3. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови больных миомой матки, подвергшихся консервативной миомэктомии 101
3.4. Клиническая характеристика, состояние гемостаза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови у больных миомой матки, подвергшихся лапароскопической гистерэктомии 106
3.4.1. Клинико-анамнестическая характеристика больных миомой матки, подвергшихся лапароскопической гистерэктомии 106
3.4.2. Состояние гемостаза у больных миомой матки, подвергшихся лапароскопической гистерэктомии 111
3.4.3. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови у больных миомой матки, подвергшихся лапароскопической гистерэктомии 117
Обсуждение результатов и заключение 121
Выводы 139
Рекомендации к практическому применению 141
Список литературы 142
- Состояние гемостаза у больных раком матки до и после оперативного лечения
- Кпинико-анамнестическая характеристика больных злокачественными заболеваниями матки
- Кпинико-анамнестическая характеристика больных миомой матки, подвергшихся гистерэктомии лапаротомическим доступом
- Клиническая характеристика, состояние гемостаза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови женщин, подвергшихся лапароскопической консервативной миомэктомии
Введение к работе
Актуальность исследований
В последнее десятилетие отмечается значительный рост заболеваемости доброкачественными и злокачественными новообразованиями тела матки. С 1997 года в России рак тела матки занял первое место в структуре злокачественных новообразований женских половых органов [Я.В. Бохман, 2002; Е.А. Ульрих и др., 2008].
Хорошо известно, что в структуре смертности онкологические заболевания занимают одно из первых мест, однако, менее известно, что тромбоз, является второй по частоте причиной смерти онкологических больных [А.Д. Макацария и др., 2008; В.В. Петрушкин, 2008; О.В. Сомонова и др., 2008; M.B.Donati, 1994].
Данные современной литературы позволяют говорить об активации системы гемостаза с развитием хронического ДВС-синдрома у онкологических больных. Активация реализуется преимущественно через внешний механизм свертывания крови, т.е. за счет воздействия тканевого фактора — TF (ранее использовали термин «тканевой тромбопластин») и- так называемых раковых прокоагулянтов на фф. VII и X. Тканевой фактор, представляющий собой комплекс апопротеина III с фосфолипидом [Б.И. Кузник, З.С. Баркаган, 1991, Д.М. Зубаиров, 1988, 2000], является пусковым в этом процессе, образуя комплекс с ф. VII, в котором последний подвергается активации, после чего в соответствии с каскадной схемой свертывания происходит акти-вация ф. X в составе ассоциата TF/VIIa/Xa/Va и Са [Д.М. Зубаиров, 1988, 2000; А.Ш. Бышевский и др., 1993; А.С. Шитикова, 2000; М. Levine е.а., 1997].
Для понимания генеза раковых тромбозов- и ДВС-синдрома первостепенное значение имело выяснение того, что многие виды опухолевых клеток продуцируют и выделяют в кровь большое количество TF, а также особых «раковых прокоагулянтов», способных активировать фф-VII, X. Это не исключает и других механизмов продукции TF и образования комплекса
TF/VIIa, в частности в результате воздействия фактора некроза опухоли и других цитокинов на макрофаги и эндотелиальные клетки.
Ведущая роль этого механизма в развязывании «ракового» тромботи-ческого процесса, а затем и ДВС-синдрома, подтверждается закономерным выявлением у многих онкологических больных значительного повышения в плазме крови.как тканевого тромбопластина (терминология авторов), так и ф. Vila [А.К. Kakkar е.а., 1995].
По данным СИ. Чекалиной и соавт. [1989], при раке шейки матки коагулирующая активность плазмы крови повышена, фибринолиз заторможен, функциональная активность тромбоцитов без каких либо особенностей. При опухолевых поражениях женских половых органов различной локализации система гемостаза изменяется однонаправленно в сторону активации [Е.К. Иванов, 1986; Y. Abe е.а., 2008].
Оперативное вмешательство усугубляет эту совокупность нарушений гемостаза у пациенток со злокачественными новообразованиями, тела матки, повышают опасность развития тромботических осложнений в послеоперационном периоде [А.В. Маджуга, 2001; Е.А. Винокурова, 2008]. Ряд авторов отмечает, что тромбозы глубоких вен нижних конечностей, являющиеся основным источником тромбоэмболии легочной артерии, развиваются у 50-60% оперированных онкологических больных и протекают, как правило, бессимптомно [В.И. Маслихова, А.В. Маджуга, 1992; А.Л. Тихомиров, Ч.Г. Олейник, 2006; В.В. Петрушкин, 2008].
По данным Л.А. Озолиня [2000] при проведении ретроспективного анализа за 1990-1997 годы, венозные тромбозы в послеоперационном периоде возникли у 1,5-2,5% больных миомой-тела матки и у 2,5-4,2%) больных раком тела матки. Более того, несмотря на проводимую профилактику, в последние годы отмечается тенденция к постепенному увеличению частоты венозных послеоперационных тромбозов.
В послеоперационном периоде у больных раком тромбоэмболические осложнения возникают в 3-5 раз чаще, чем у оперированных неонкологичес-
ких больных. Хирургические операции, особенно полостные, вызывают значительную активацию системы гемостаза и диссеминированное внутрисосу-дистое свертывание крови. Образуемый при этом фибрин задерживается в сосудах микроциркуляции легких и других органов, и в глубоких венах голени и бедра с замедленным при иммобилизации или гиподинамии в них кровотоком с образованием кровяных сгустков/тромбов. Методом фибри-ногенового теста кровяные сгустки в глубоких венах ног при нормальной фибринолитической активности крови у пациентов подвергаются спонтанному лизису. Однако, при низкой фибринолитической активности крови и стенки сосудов, что характерно для больных раком, и накоплении в кровяном сгустке ингибитора активатора плазминогена PAI—1 кровяные сгустки не лизируются, а превращаются в организованный тромб, который может свободно находиться в вене (флеботромбоз). Такие тромбы представляют опасность возникновения ТЭЛА [М.В. Балуда, 2001].
При злокачественных опухолях, как правило, проводятся длительные операции. Поэтому здесь совмещаются два серьезных фактора риска развития тромбоза — онкопатология и расширенное оперативное вмешательство. Если при гинекологических операциях по поводу доброкачественных новообразований частота венозных тромбозов составляет 20-25%, то при онкоги-некологических заболеваниях этот риск возрастает до 60-65%, что более чем в 2 раза превышает аналогичный показатель в общей хирургии [B.C. Савельев, 1999; В.П. Балуда, М.В. Балуда, 1999; А.Д. Макацария и др., 2008; А.К. Kakkar, R.C. Williamson, 1999]. ТЭЛА является ведущей причиной летальности после гинекологических операций по поводу рака [Е.В. Иванов, 2001; Е.В. Сомонова и др., 2008].
Повышение внутрибрюшного давления при лапароскопических оперативных вмешательствах приводит к нарушению сердечной деятельности, замедлению артериального кровотока в органах брюшной полости, компрессии нижней полой вены и ограничению возврата из нижних конечностей, расширению венозных сосудов, что в своей совокупности в той
или иной мере повышает риск тромбообразования [В.П. Стрекаловский и др., 1998; В.И. Кулаков и др., 2001; Г.Т. Каиров и др., 2007]. Положение Тренделенбурга еще более усугубляет ситуацию, влияя на перераспределение объемов крови с учетом гравитационных .взаимодействий, и снижает скорость венозного оттока от верхних отделов туловища, что также может стать одной из причин тромбоэмболических осложнений [О.В. Лехова и др., 2001; B.C. Горин и др., 2004].
Для предотвращения послеоперационного венозного тромбоза предложены различные физические (механические) и фармакологические средства. Многие авторы [Л.А. Озолиня, 2000; Л.В. Адамян, 2001; Е.В. Грякалова, 20056; А.Д. Макацария и др., 2008; Е.В. Сомонова и др., 2008; D. Bergqwist, 1992, 2002; S. Haas, 1993; М. Drummond, 1994; Т. Warkentin, 1995; Potzsch В., Madlener К., 2002] используют в этих целях прямые антикоагулянты, такие как гепарин, низкомолекулярные гепарины, отдавая .предпочтение последним. Другие применяют дезагреганты (например, курантил, трентал) [В.Г. Бреусенко, 2000; И.С. Сидорова и др., 2005; J.R. Vane е.а., 1997; S.A. МсКее е.а., 2002], препараты, обладающие антигипоксическими и стрессопротекторными свойствами (бемитил, пирацетам) [С.С. Стебунов, 2000], препараты системной энзимотерапии (вобэнзим, флогэнзим) [М.А. Репина, 2005; H.D. Klimm е.а., 1995], сульфатированные полисахариды, родственные гепаринам по структуре [И.С. Явелов, 2000; З.С. Баркаган, 2005; N. Ansani, 2002; A.G.G. Turpie е.а., 2002; G. Agnelli е.а., 2005].
Ряд исследователей уже указывали на тесную связь между изменением интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состоянием гемостаза [С.Л. Галян 1993; В.А. Полякова, 1994; В.Г. Соловьев; 1997; И.В. Ральченко, 1998; И.А. Мухачева, 1999; А.Ш. Бышевский, 2003, 2006]. В литературе имеются данные, указывающие на связь гипертромбинемии — непосредственной причины ДВС, независимо от его инициатора [З.С. Баркаган, 1988] - с гипероксидацией [В.И. Кулаков, 1995]. Имеются указания на
инициирующую роль ускоренной липидпероксидации в образовании тромбина, на связь между тромбиногенезом и свободнорадикальными процессами [С.Н. Ельдецова, 1990; А.Ш. Бышевский, 1993, 2005, 2008а] .
От интенсивности ПОЛ существенно зависит коагуляционный потенциал крови [С.Н. Ельдецова, 1990; Р.Г. Алборов, 2003, 2004; А.Ш. Бышевский и др., 2005; СВ. Киселев, 2005]. Это связано с высоким содержанием в мембранах фосфолипидов — компонентов тканевого тром-бопластина (тканевого фактора), - легко подвергающихся аутоокислению. Активация свободнорадикального окисления ускоряет синтез индукторов агрегации - эндоперекисей, тромбоксана А2, ограничивает синтез простацик-лина [А.А. Вакулин, 1998; И.В. Ральченко, 1998; Л.С. Лошкарева, 1999; В.А. Садова, 2008], и это сопровождается ростом агрегационной способности тромбоцитов, существенная роль которых в развитии гиперкоагулемии установлена [Г.А. Лобань-Череда, 1992; А.Ш. Бышевский и др., 2004, 20086; И.А. Дементьева, 1998].
Экспериментально показано, что антиоксиданты, ограничивая гипер
оксидацию через торможение свободнорадикальных процессов, благоприят
но влияют на течение ДВС крови, уменьшая его интенсивность и ускоряя
нормализацию гемокоагуляционных сдвигов [В .Г. Соловьев, 1991, 1997]. Эти
данные подтверждены в практике. Так, комплекс витаминов-антиоксидантов,
каждый из которых порознь не влияет в условиях физиологической нормы на
гемокоагуляцию, ограничивает гемокоагуляционные сдвиги при воздейст-
вииях, вызывающих гипертромбинемию. В частности, препарат
"Компливит", содержащий витамины-антиоксиданты, ослабляет
гемокоагуляционные сдвиги, вызываемые прооксидантом [A.M. Мкртумян, 1994], комбинация витаминов А, Е, С, Р, РР и их содержащий препарат селмевит уменьшает частоту тромбогеморрагических осложнений при транспузырной аденомэктомии простаты, сопровождающейся интенсивным тромбиногенезом и развитием ДВС крови [В.М. Шафер, 1989; Э.Н. Согрин, 2005]. То же показано экспериментально при провокации тромбиногенеза
разными приемами [С.А. Ральченко, 1992]. Положительное влияние на гемостаз витаминов-антиоксидантов подтверждается экспериментальными и клиническими работами, в области урологии [В.М. Шафер, 1989; Э.Н. Согрин, 2005], травматологии [С.Л. Галян и др., 1990; А.А. Вакулин, 1998], эндокринологии [И.Е. Попова, 1999, Р.Г. Алборов, 2004; Б.И. Кузник и др., 2008]. Эффективность витаминов-антиоксидантов, как средств неспецифической профилактики тромбогеморрагических осложнений, подтвердилась клиническими наблюдениями у беременных с гестозом, в послеродовом периоде [Ю.И. Цирук, 1998; А.В. Соловьева, 1999, 2007; Е.А. Винокурова, 1999; Т.П. Шевлюкова, 2000], при надвлагалищной ампутации и экстирпации матки, при миоме матки [В.А< Полякова, 1994; Т.П. Шевлюкова, 1995; Винокурова Е.А., 2007], кесаревом сечении [А.Ю. Рудзевич, 2000], после медицинского аборта [И.А. Карпова, 2003].
Защитный эффект витаминов-антиоксидантов реализуется за счет снижения агрегационной активности тромбоцитов, тромбопластической- активности эритроцитов и ограничения степени деструкции эндотелия сосудов [В.Г. Соловьев, 1997], сопровождающей угнетение свободнорадикальных процессов в этих клетках. Это снижает опасность чрезмерной активизации свертывания крови при экстремальных воздействиях (операционная травма, родоразрешение) [А.Ш. Бышевский, В.Н. Кожевников, 1986; А.Ш. Бышев-ский и др., 1999, 2003, 2006, 2008а,б; В.Г. Соловьев, 1991, 1997; A.M. Мкрту-мян, 1994; Т.П. Шевлюкова, 2000].
Данные о перспективности применения антиоксидантов в профилактике тромбогеморрагических осложнений, вызываемых воздействиями, которые инициируют гипертромбинемию, сведения о связи тромбогеморрагий при акушерско-гинекологической патологии с гемокоагуляционными сдвигами, обусловленными тромбинемией, отсутствие противопоказаний к применению витаминов-антиоксидантов, их доступность и возможность применения в амбулаторных условиях побудили нас изучить корригирующее
воздействие этих витаминов на гемостаз у больных раком матки и миомой матки при оперативном лечении.
Выбор витаминно-минерального комплекса селмевит обусловлен его составом - он включает «ловушки» активных радикалов (витамины А, Вь В2, Вб, В12, Е), протекторы HS-групп (витамин С, липоевая кислота) и кофактор ферментов антиоксидантной защиты (селен), что обеспечивает ограничение интенсивности ПОЛ на трёх уровнях [А.В. Кудрин, О.А. Громова, 2007; S. Stranges, J.R. Marshall, 2006; М.А. Beck, 2007].
Прием препарата компенсирует витаминно-минеральную недостаточность, повышает содержание гемоглобина в крови, нормализует другие ее показатели, вызванные дефицитом минеральных веществ и витаминов, длительными физическими нагрузками. Селмевит испытан в качестве неспецифического средства, ограничивающего гемостатические сдвиги при тромбопластинемии, следовательно, и гипертромбинемии (термические, химические и хирургические травмы, осложнения беременности и родов) [А.Ш. Бышевский'И др:, 1997, 2003, 2004; 2008; Ю.Ф. Удалов и др:, 1997; Т.П. Шевлюкова, 2000; В.А. Полякова и др., 2008; A.Sh. Byshevski е.а., 2008].
Цель работы
Охарактеризовать состояние коагуляционного (биохимического) и тромбоцитарного компонентов гемостаза, состояние липидпероксидации и антиоксидантного потенциала у женщин с миомой или раком матки в зависимости от типа оперативного вмешательства, оценить эффективность применения антиоксидантов для коррекции изменений в системе гемостаза.
Задачи исследования
1. Оценить состояние коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, интенсивность ПОЛ и АОП крови у больных раком матки в зависимости от вида предоперационной подготовки (традиционной или дополненной селмевитом).
Охарактеризовать состояние коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, интенсивность ПОЛ и АОП крови у женщин, страдающих миомой матки, в зависимости от вида предоперационной подготовки (традиционной или дополненной селмевитом).
Наряду с клинической характеристикой, оценить состояние гемостаза, ПОЛ и АОП крови у больных раком матки после гистерэктомии лапаротомическим доступом.
Оценить состояние коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, интенсивность ПОЛ и АОП крови у женщин после лапароскопической консервативной миомэктомии.
Оценить состояние гемостаза, ПОЛ и АОП крови у больных с миомой после удаления матки лапаротомическим и лапароскопическим доступом.
Оценить эффективность применения комплексного антиоксиданта (селмевита), для коррекции гемостазиологических нарушений в послеоперационном периоде у больных миомой матки с различными видами оперативного доступа и объема операции.
Научная новизна
Впервые, в результате комплексного изучения гемостаза, ПОЛ и АОП у больных раком или миомой матки, требующих хирургического вмешательства, выявлены изменения гемостаза, сопряженные с интенсификацией процессов липидпероксидации, и снижением антиоксидантной защиты, характеризующиеся активацией тромбоцитов (ТЦ) и коагуляционного гемостаза, степень которой зависит от выраженности и специфичности патологического процесса, а также объема оперативного вмешательства.
Впервые установлено, что нарушения гемостаза, возникающие при раке или миоме матки, а также при их оперативном лечении, можно ограничить, дополнив обычные терапевтические мероприятия назначением витаминно-минерального комплекса "Селмевит", обладающего антиоксидантными
свойствами.
Основные положения, выносимые на защиту
У больных раком матки ускорено перекисное окисление липидов, что сопровождается активацией ферментного звена антиоксидантной, системы и развитием «переходной» стадии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Оперативное лечение больных миомой матки лапароскопическим доступом сопровождается ростом активности ТЦ, появлением признаков ускорения внутрисосудистого свертывания крови и интенсификацией перекисного окисления липидов.
Оперативное лечение больных миомой матки (гистерэктомия лапаро-томическим доступом) сопровождается снижением общей свертывающей активности крови'на фоне появления признаков активации тромбиногенеза и снижения резерва плазминогена, обусловленных, видимо, ускоренным потреблением' факторов плазмокоагуляции.
При всех изучавшихся нами видах оперативного лечения женщин с миомой матки активация гемостаза сопряжена с интенсификацией перекисного окисления липидов и снижением антиоксидантного потенциала в эритроцитах. Назначение селмевита до и после операции у больных раком матки и миомой матки ограничивает гемокоагуляционные сдвиги, вызванные оперативным вмешательством, и сокращает период восстановления гемокоагуляционных показателей.
Практическое значение работы
Результаты работы позволили рекомендовать применение селмевита для ограничения нарушений гемостаза, возникающих у больных раком или миомой матки при различных видах оперативного лечения. Выявленные нами изменения морфофункциональных свойств ТЦ, коагуляционного звена гемостаза, ПОЛ и АОП у больных раком или миомой матки до и после оперативного лечения позволили рекомендовать их определение как диагностических тестов нарушений гемостаза в акушерско-гинекологической практике.
По результатам исследований в соавторстве с сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии и кафедры биологической химии ГОУ ВПО ТюмГМА разработаны и внедрены для использования в лечебных учреждениях города и области методические рекомендации: «Профилактика витаминами-антиоксидантами тромбогеморрагических осложнений при консервативной миомэктомии лапароскопическим доступом». - Тюмень, 2004 (утверждены Ученым Советом ГОУ ВПО ТюмГМА 17.06.2004 г). Методические рекомендации внедрены в практику работы женских консультаций, гинекологических отделений, акушерских стационаров г. Тюмени и Тюменской области.
Результаты работы внедрены в практическую деятельность акушерских и гинекологических стационаров г. Тюмени и Тюменской области, используются в обучении студентов и клинических ординаторов ГОУ ВПО «Тюменской государственной медицинской академии Росздрава», при проведении курсов «Биологическая химия» и «Акушерство и гинекология».
Апробация и публикации
Основные положения диссертации доложены на общеврачебных конференциях областного перинатального центра г. Тюмени (2003-2008), на VI и VII Российских форумах «Мать и дитя» (М., 2004, 2005), областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Тюмень, 2007), Всероссийской конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения рака эндометрия» (Томск, 2007), на заседаниях Тюменского регионального отделения РАЕ (2007, 2008), Тюменского областного отделения ВБО (2008).
По материалам исследований опубликовано 10 печатных работ, из них 3 в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикаций результатов, отражающих содержание кандидатских диссертаций. Материалы работы использованы при написании главы в монографии «Гемостаз при оперативных вмешательствах в акушерско-гинекологической практике» (М.: «Медицинская
книга», 2006.-91 с).
Состояние гемостаза у больных раком матки до и после оперативного лечения
В России с 1997 года рак тела матки занимает первое место в структуре злокачественных новообразований женских половых органов [Я.В. Бохман, 2002; Е.А. Ульрих и др, 2008]. Онкологические заболевания в структуре смертности занимают одно из первых мест, однако, менее известно то, что тромбоз — вторая по частоте причина смерти онкологических больных [М.В. Балуда, 2001; Е.В. Сомонова и др., 2008; М.В. Donati, 1994], предрасположенность которых к спонтанному развитию тромбоэмболических осложнений упоминалась еще в 19 веке [A. Trousseau, 1865] описано развитие у больных раком тяжелого тромбоза вен нижних конечностей (т.н. синдром Труссо).
Современные многоцентровые исследования полностью подтвердили, что-риск ранних тромбоэмболии у раковых больных в несколько раз выше; чем у здоровых людей того же возраста [З.С. Баркаган, 1997; А.Л. Тихомиров, Ч.Г. Олейник, 2006; В.В. Петрушкин, 2008]. Немотивированное учащение эпизодов тромбирования вен у лиц с варикозным расширением вен и предшествующими тромбофлебитами обязывает врачей начать поиск опухолевого процесса, так как при раке частота таких эпизодов возрастает с 6-Ю до 35% [G. Dieulafou, 1989]. Данные современной литературы позволяют говорить об активации системы гемостаза, ведущей к развитию хронического ДВС-синдрома у онкологических больных [З.С. Баркаган, 2000; Е.В. Лугинина, 2000; А.Д. Макацария и др., 2008; Е.В. Сомонова и др., 2008; Y. Abe е.а., 2008]. Эта активация реализуется преимущественно через внешний механизм свертывания крови путем воздействия тканевого тромбопластина и так называемых раковых прокоагулянтов на фф. VII и X. Тканевой фактор (TF), представляющий собой комплекс апопротеина III с фосфолипидом [Б.И. Кузник, З.С. Баркаган, 1991; Д.М. Зубаиров, 1988, 2000] является инициатором процесса, образуя комплекс с ф. VII, в составе которого последний активируется, превращаясь в ф. Vila, затем в соответствии с представлением о каскадной схеме свертывания происходит активация ф; X в комплексе TF/VIIa/Xa/Va и Са2+ [Д.М: Зубаиров, 1988, 2000; М. Levine е.а., 1997].
Для понимания генеза. раковых тромбозові и ДВС-синдромов первостепенное значение имело выяснение того обстоятельства, что многие виды опухолевых клеток продуцируют и выделяют в кровь большое количество тканевого фактора, а также, особых «раковых прокоагулянтов», обладающих способностью активировать как ф. VII, так и ф. X. Это не исключает и других механизмов; продукции TF и образования комплекса тканевой TF-VIIa, в частности вследствие воздействия фактора некроза опухоли и других цито-кинов на макрофаги и эндотелиальные клетки. Ведущая-роль этого механизма в развязывании ракового тромботического процесса; а затем и ДВЄ-синдрома, подтверждается закономерным выявлением у онкологических больных значительного повышения в плазме крови как TF, так и ф. Vila [Е.В; Лугинина, 2000; В.В;. Петрушкин, 2008; А.К. Kakkar е.а., 1995].
Вместе с тем в формировании предрасположенности к, тромбозам у этих пациентов определенную роль играют и другие сдвиги в системе гемостаза; К ним относятся повреждение эндотелия и снижение его тромборезистент-ности из-за воздействия цитокинов (фактора некроза опухоли и др.) и лейкоцитарных протеаз, гиперфибриногенемия и повышение вязкости плазмы, активация тромбоцитов, рост их спонтанной агрегации и способности связываться с фибриногеном и фибрином, повышенная инкорпорация тромбоцитов в фибриновые сгустки и тромбы, что делает последние более резистентными :к фибринолизу и т.д. [З.С. Баркаган, 1997, А.Н. Закарян, 2003; Y. АЬе е.а;, 2008]. Всвою очередь система гемостаза влияет нарост и метастази-рование опухоли. Так, образование онкогенно-тромбогенного эмбола и его задержка В: микроциркуляции зависят от функционального состояния: сосудистой стенки и тромбоцитов [Л.В; Любина, 1989; М.В. Donati, 1994; D;L. Ornstien, 1999; Y.Abe е.а., 2008].
По данным СИ. Чекалиной и соавт. [1989], при раке шейки матки коагулирующая активность плазмы крови повышена, фибринолиз заторможен, функциональная активность тромбоцитов без особенностей. У больных раком яичников обнаружены сдвиги в гемостазе с признаками внутрисосудис-того свертывания крови - гиперфибриногенемия (рост на 40%), резкое (в 13 раз) увеличение содержания ПДФ, рост агрегационной активности тромбоцитов, в частности, - при раке яичников [А.В. Маджуга и др., 2001].
Оперативное вмешательство усугубляет имеющийся комплекс расстройств гемостаза у пациенток со злокачественными новообразованиями тела матки, повышает опасность развития тромботических осложнений после операции [А.В. Маджуга, 2001; Е.А. Винокурова, 2008; Е.В. Сомонова и др., 2008]. Тромбозы глубоких вен нижних конечностей, являющиеся основным источником тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), развиваются у 50-60% оперированных онкологических больных и протекают, как правило, бессимптомно [СЕ. Нодельсон, 1985; В.Иі Маслихова, А.В. Маджуга, 1992; В.В. Петрушкин, 2008].
Кпинико-анамнестическая характеристика больных злокачественными заболеваниями матки
Обследованы 84 женщины с онкологическими заболеваниями матки до и после радикального хирургического лечения (экстирпация матки с придатками). Из них 39 получали традиционное лечение (группа сравнения), 45 - наряду с общепринятой терапией получали селмевит (основная группа). 1 женщин группы сравнения составил 53,6±13,4 лет, основной группы (получавших комплекс витаминов-антиоксидантов) - 52,7±11,5 лет; наиболее часто злокачественными заболеваниями матки страдают женщины в возрасте 51-60 лет (30,1 и 31,0%) и 41-50 (23,1 и 24,5%). Неработающие пациентки составили большинство в группе сравнения - 56,4%, и меньшинство в основной группе - 44,4%. Основная часть пациенток — жители города (76,9 и 75,6%), 1/4 - жители села (23,1 и 24,4%). Пациентки, страдающие злокачественными заболеваниями матки, имели в анамнезе роды (87,1 и 88,9%), аборты (64,1 и 80,0%), самопроизвольные выкидыши (17,9 и 8,9%о). Единичными были указания на внематочную беременность и родоразрешение путем операции кесарева сечения (2,6 и 2,2%). Длительность основного заболевания в группе сравнения — 9,0±2,0 месяцев, в основной группе (получавших комплекс витаминов-антиоксидантов)-7,1 ±1,2 месяцев. Размеры матки у больных, страдающих злокачественными заболеваниями этого органа, составили в группе сравнения 6,8±0,4 недель, в основной группе (получавших селмевит) - 8,0±0,9 недель. По диагнозу и стадии заболевания обе группы были вполне сопоставимы (табл. 3). Таблица 3 Локализация и стадия злокачественного новообразования, n (М±т %) Стадия Группа сравнения, n = 39 Основная группа, n = I стадия II стадия III стадия I стадия II стадия III стадия пациенток группы сравнения выявлена эрозия шейки матки, основной группы — у 24,4% женщин. Хронические воспалительные заболевания придатков матки имели в анамнезе у 20,5% женщин группы сравнения и 13,3% больных основной группы. Миома матки сочеталась со злокачественными заболеваниями матки у пациенток группы сравнения и основной группы (в 12,8 и 17,8%). Доброкачественная патология яичников (кисты и поликистоз) выявлены у 7,7% женщин группы сравнения и у 22,2% пациенток основной группы.
Первичное и вторичное бесплодие - в анамнезе 10,9% женщин группы сравнения и 6,7% больных основной группы. Единичны сообщения о наличии эндометриоза матки, полипов эндометрия, врожденных пороков развития матки (удвоение матки). При анализе соматического анамнеза у женщин с онкопатологией матки (табл. 5) выявлены, сердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипер-тензия, ишемическая болезнь сердца)?в 54,6% случаев среди пациенток группы сравнения и в 62,2% в основной группе. Патология печени, желудочно-кишечного тракта (хронический гепатит, холецистит, гастрит, колит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки) - 30,8% (группа сравнения) и 22,2% (основная группа). Эндокринные заболевания (сахарный диабет, ожирение, патология щитовидной железы) - 23,1% (группа сравнения) и 22,2% (основная группа). Варикозную болезнь нижних конечностей отметили у 17,9% пациенток группы сравнения и у 11,1% в основной группе. Более редкими были указания на анемию, заболевания опорно-двигательного аппарата (остеохондроз позвоночного столба, артриты) и хроническую патологию верхних дыхательных путей (хронический бронхит, трахеит). Все больные поступили для проведения радикального хирургического лечения в гинекологическое отделение областного онкологического диспансера г. Тюмени в плановом порядке. Достоверных отличий в средней продолжительности операции и общей продолжительности пребывания в стационаре при сравнении показателей обеих групп больных выявлено не было (табл. 6). Объем хирургического вмешательства зависел от локализации злокачественного новообразования. Экстирпация матки с придатками выполнена у 76,9% женщин группы сравнения и 80% больных основной группы. Объем операции:- экстирпация матки с придатками- экстирпация матки с придатками и верхнейтретью влагалища- экстирпация матки с придатками и резекциейили экстирпацией большого сальника- операция Операция Вертгейма- (экстирпация матки с придатками, удаление параметральной клетчатки, лимфатических узлов, расположенных по ходу общих и наружных подвздошных сосудов; подчревных сосудов и запирательного нерва, а также удаление верхней трети влагалища) была выполнена 17,9% женщин группы сравнения и 13,3% больных основной группы. Удаление или резекция большого сальника было выполнено 5,1% больных группы сравнения и 6,7% пациенток основной группы. Объем интраоперационной кровопотери составил в основной группе 217,0±94,0 мл, в группе сравнения - 205,1±65,7, р 0,05. Случаев гемотрансфузии не было.
Таким образом, пациентки обеих групп по клинико-анамнестической характеристике статистически достоверных отличий не имели. При гистологическом анализе операционного макропрепарата у пациенток, страдающих онкологическими заболеваниями матки, которым было выполнено радикальное хирургическое лечение, наиболее часто встречается аденокарцинома эндометрия - 71% в, обеих группах. Плоскоклеточный рак шейки матки выявлен у 28,2% и 26,5%. Лейомиосаркома матки была обнаружена в одном случае у пациентки основной группы (табл. 7). заболеваниями матки до и после оперативного лечения У женщин группы сравнения (табл. 8), страдающих онкологической патологией матки, выявлены удлинение АЧТВ (на» 9%), ТВ (на 17,5%), увеличение ПО (на 78,5%) и MHO (на 50%), а также гиперфибриногенемия (на 68%) и высокий уровень продуктов паракоагуляции - РФМК на 34% и ПДФ (на 25%), снижение AT III на 18% и ИРП на 39% (все сдвиги вычислены при сравнении с показателями у здоровых женщин). У пациенток, получавших до операции дополнительно к традиционной терапии селмевит (основная группа), также выявлены удлинение АЧТВ на 42% и АВР на 21,7%, увеличение ПО (на 150%), MHO (на 144%), обнаружена гиперфибриногенемия (на 256%), высокий уровень РФМК (на 34%) и ПДФ (на 52,3%), снижение AT III (на 32%), ИРП (на 39%) в сравнении с показателями у здоровых женщин. Значение ТВ у пациенток основной группы достоверно не отличалось от показателя у здоровых женщин, в отличие от пациенток группы сравнения. Рост концентрации РФМК и ПДФ-в плазме крови больных раком матки до операции — свидетельство тромбинемии. Дефицит AT III обусловлен внутрисосудистой активацией плазменных прокоагулянтов. В результате повышения свертывающего потенциала крови на стадиях, обеспечивающих тромбинообразование и, следовательно, ускоряющих его, AT III расходовался на инактивацию избытка тромбина в кровотоке.
Через 1 сут после операции у больных группы сравнения с онкологической патологией матки изменения показателей гемокоагуляции-не обнаружено (табл. 9). Достоверный рост уровня ФГ, РФМК и ПДФ у пациенток группы сравнения выявлено на 3-й — 4-е сут (в сравнении с показателями до операции на 38, 27 и 20% соответственно), а также в сравнении с первыми сутками после оперативного вмешательства (на 45, 28 и 22%). Одновременно снизился индекс резерва плазминогена (на 19% в сравнении с показателями до операции) и на 15% ( в сравнении с первыми сутками). На 5-7-е сут после операции выявлено удлинение АВР (на 17%) и увеличение MHO (на 48%). Следовательно, гипокоагулемия потребления (снижение общей свертываемости крови и рост уровня маркеров ВТФ), имевшая место еще до операции, будучи обусловлена онкологической патологией, достаточно хорошо нивелируется гепаринотерапией в послеоперационном периоде (табл. 9). Через 1 сут после операции у больных основной группы с онкологической патологией матки выявлены следующие изменения показателей гемокоагуляции (табл. 10): удлинение АВР (на 18%) и АЧТВ-(на 25%), снижение ПО (на 84%) и MHO (на 54%), концентрации фибриногена (на 35%). -67 На 3-4 сут после операции, напротив, выявлено укорочение АВР и АЧТВ, продолжавшее нарастать до 5-7 сут (на 24 и 16 % соответственно в сравнении с предоперационным уровнем). На 3-4 сут сохранялось снижение уровней ПО (на 59% ), MHO (61,5%), фибриногена (на 33%), которые не достигли и к 5-7 сут дооперационных показателей. На 3-4 сут также появилось достоверное увеличение содержания AT III (на 15% ), на 5-7 сут его значения снизились (на 15%) относительно 1-х сут послеоперационного периода. Прирост уровня ИРП (на 15%) также выявился на 3-4 сут, а к 5-7 суткам уровень ИРП упал (на 12%) в сравнении с дооперационными данными.
Кпинико-анамнестическая характеристика больных миомой матки, подвергшихся гистерэктомии лапаротомическим доступом
Возраст женщин, колебался от 31 до 56 лет, средний возраст женщин, не получавших селмевит, составил 45,5±0,6 лет, в группе пациенток, получавших селмевит — 44,8±0,7 лет. Большинство из них — служащие или рабочие (85,5 и 86,7%), жители города (93,4 и 90%); домохозяйки составили 14,5 и 13,3% соответственно. Все женщины,имели.в анамнезе роды. Акушерский анамнез у них чаще всего был отягощен медицинским абортом (78,9 и 65%), реже встречались указания на эктопическую беременность (2,6 и 5%) и самопроизвольный выкидыш (1,3 и 1,7%). Длительность основного заболевания у больных миомой, перенесших лапаротомическую гистерэктомию, и не принимавших селмевит — 6,8±0,4 и 5,9±0,5 лет у пациенток, получавших селмевит. Размеры матки у них 10,2±0,3 и 10,3±0,3 недель соответственно, размер узлов — 5,5±0,3 и 6,7±0,3 см. Обращает на себя внимание высокая гинекологическая заболеваемость наблюдавшихся женщин (табл. 19). В1 анамнезе у 51,3 и 50,0% пациенток, подлежавших лапаротомической гистерэктомии, выявлена патология шейки матки: эрозия, дисплазия, цервикоз. Около 50% женщин группы сравнения и 53,4% женщин основной группы имели в анамнезе хронические воспалительные заболевания женских половых органов. Достаточно часто встречается генитальный эндометриоз -77 (38,1 и 43,3%), кисты и поликистоз яичников (39,0 и 41,7%), реже встречались гиперплазия и полипоз эндометрия (17,2 и 16,7%), а также бесплодие-в 1,3 и 1,7% случаев. При анализе соматического анамнеза (табл. 20) выявлено, что наиболее часто он был отягощен заболеваниями сердечно-сосудистой системы и хронической постгеморрагической анемией различной степени тяжести. Реже встречались заболевания желудочно-кишечного тракта, печени и желчевыводящих путей, а также дыхательных путей, эндокринные заболевания: заболевания щитовидной железы, ожирение, сахарный диабет, варикозная болезнь сосудов нижних конечностей. Единичными были указания на другие экстрагенитальные заболевания. В период наблюдения и обследования женщин все хронические заболевания находились в состоянии ремиссии. Все больные поступили на оперативное лечение по поводу миомы матки в плановом порядке. Во всех наблюдениях было выполнено оперативное лечение миомы матки по показаниям — ампутация или экстирпация матки. Показаниями к удалению матки лапаротомическим доступом (табл. 21) в большинстве случаев явились гиперменструальный синдром, приводящий к -78 хронической постгеморрагической анемии (44,7 и 48,3%), сочетание миомы с другими патологическими состояниями половых органов (аденомиоз, рецидивирующая гиперплазия эндометрия, кисты и кистомы яичников, пио-и гидросальпинксы), требующими оперативного лечения (31,6 и 26,7%) и быстрый рост узлов (18,4 и 21,7%). Также показанием к операции была субмукозная локализация узлов (22,4 и 18,3%) соответственно. Средняя продолжительность лапаротомической гистерэктомии в основной группе составила 71,9±2,7 мин, что было достоверно меньше (р 0,01) этого показателя в группе сравнения (78,8±3,8). Общая продолжительность пребывания пациенток в стационаре — 9,7±0,9 и 10,7±0,3 сут, средний послеоперационный койко-день - 8,0±0,2 и 8,1±0,1 дней соответственно (табл. 22). В большинстве случаев больным выполнена операция в объеме надвлагалищной ампутации матки (72,4% и 73,3%), экстирпация матки выполнена 27,6% и 26,7% больных. Из данных табл. 22 следует, что дополнительно к гистерэктомии удаление придатков с обеих сторон при наличии показаний (подозрение на малигнизацию опухоли придатков, саркому матки, наличие выраженного воспалительного или спаечного процесса в полости малого таза) было выполнено в 23,7% случаев в группе сравнения и 25% — в основной группы, сочеталось с резекцией большого сальника в 6,6 и 5,0% случаев соответственно. Удалению придатков с одной стороны подверглись 11,8% женщин группы сравнения и 6,7% — основной группы. Показания для удаления маточных труб (одной или двух) были у 18,4% больных группы сравнения и 8,3% — основной группы. Патология яичников (кисты, спаечный процесс), потребовавшая овариоэктомии с одной стороны, наблюдалась у 5,2% пациенток группы сравнения и 3,3% — основной группы. Резекция яичников при обнаружении эндометриоидных кист яичников, - была выполнена значительно чаще (27,6 и 18,3% соответственно): Также были выполнены следующие оперативные пособия: разделение спаек (5,2 и 10%), вентрофиксация шейки матки (6,6 и 6,7%), удаление интралигаметарных (из круглой и широкой связок матки) миоматозных узлов (5,2 и 1,7%). -80 Единичными были указания на герниопластику пупочного кольца и вылущивание очагов эндометриоза тазовой брюшины в группе сравнения. Объем интраоперационной кровопотери у женщин, принимавших селмевит, составил 263,5±12,8 мл, что достоверно ниже (р 0,05), чем у пациенток, не получавших препарат (312,16±14,9 мл). У одной женщины из группы сравнения послеоперационный период осложнился кровотечением, что потребовало выполнения релапаротомии и гемотрансфузии.
Клиническая характеристика, состояние гемостаза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови женщин, подвергшихся лапароскопической консервативной миомэктомии
Обследованы 79 пациенток IV группы (табл. 31). Больные миомой матки (49), которым была осуществлена консервативная миомэктомия лапароскопическим доступом, получали традиционную предоперационную подготовку и- обычное послеоперационное лечение (группа сравнения), 30 -дополнительно получали селмевит (основная группа). Возраст женщин колебался от 24 до 51 лет. Средний возраст пациенток, не получавших селмевит — 37,1 ±1,2 лет, принимавших селмевит — 36,9±1,3 лет. Как видно из той же таблицы, наиболее часто консервативная миомэктомия. выполнялась у женщин в возрасте 31-40 лет (44,9 и 44,4%) и 41- 51 лет (32,6 и 33,4%). Основная часть обратившихся женщин - рабочие или служащие (51,0 и 53,3%), неработающие -92 40,8 и 40,0%, учащиеся и студенты - 8,2 и 6,7% соответственно. Абсолютное большинство пациенток жители, города (89,8 и 90,0%), примерно 1/10 часть — жители села (10,2 и 10,0%). Ранее беременности были у 77,6% женщин, получавших традиционное лечение, и у 76,7% пациенток, принимавших селмевит.
Более половины обследованных женщин имели детей (51,1 и 53,3%). Имели в анамнезе аборты 51,1 и 56,7% пациенток соответственно, 2 аборта и более — 32,6 и 33,3%. У значительной части пациенток акушерско-гинекологический анамнез был отягощен самопроизвольными выкидышами (24,5 и 23,3%)). У части обследованных женщин были указания на внематочную беременность (6,1 и 6,7%), регрессирующую беременность (2,0 и 3,3%), амниоцентез по социальным показаниям (2,0 и 3,3%). Длительность основного заболевания составляла 3,3±0,4 года у женщин, получавших традиционное лечение, и 3,4±0,3 года —у пациенток, получавших селмевит (р 0.05). Размер матки составил 6,8±0,5 и 6,8±0,4 недель соответственно, средний размер узлов - 4,0±0,6 и 3,8±0,4 см. Сходны женщины групп и по локализации миоматозных узлов (табл. 31).
Выявилась высокая заболеваемость обсуждаемых женщин экстрагенитальными заболеваниями (табл. 32) — их частота составила 81,6 и 80,0% соответственно. Наиболее часто женщины страдали хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей (хронический бронхит, трахеит), сердечнососудистыми заболеваниями (артериальная гипертензия, вегето-сосудистая -94 дистония, миокардиодистрофия), хроническими заболеваниями печени и желчевыводящих путей (хронический гепатит, хронический калькулезный холецистит), заболеваниями мочевыделительной системы (мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, цистит), варикозной болезнью нижних конечностей. Реже отмечалось сочетание с эндокринными заболеваниями. (сахарный диабет, гипотиреоз). В период наблюдения и обследования женщин все хронические заболевания находились в состоянии ремиссии. Не отличались сопоставляемые группы и по частоте гинекологических заболеваний (табл. 33). Чаще других заболеваний встречались сальпингоофорит (87,7 и 86,7%), эндометриоз (46,9 и 46,7%), поликистоз яичников (44,4 и 43-,3%), кисты и кистомы яичников (37,8 и 36,7%), вторичное бесплодие (28,9- и 30,0%), эрозия шейки матки (22,2 и 23,3%), реже — гидросальпинкс (11,1 и 10%), нарушения менструальной функции (8,9 и 6,7%), первичное бесплодие (2,0 и 3;3%), адреногенитальный синдром (2,0 и 3,3%), пиосальпинкс (2 и 0 %) и пиовар(2 и 0%). Все поступившие в стационар, оперированы в плановом порядке. Наиболее частыми показаниями для выполнения консервативной миомэктомии было сочетание с объемными образованиями придатков матки -95 (63,3 и 63,3%), реже — гиперменструальный синдром (6,1 и 6,7%) и быстрый рост опухоли (4,1 и 3,3%) (табл. 34). Таблица 34 Показания для выполнения консервативной миомэктомии, n (М±т %) Показания для выполнения операций Группа сравнения, п=49 Основная группа, п=30 Сочетание миомы с объемными образованиями придатков матки 31 (63,3±6,9) 19 (63,3±8,8) У значительной части обследованных женщин миома сочеталась с другой патологией придатков. В этих случаях лапароскопическая операция не ограничивалась консервативной миомэктомией, но включала и электрокоагуляцию яичников (36,7 и 36,7%), адгезиолизис (30,6 и 33,3%), вылущивание кисты яичников (26,5 и 26,7%), электрокаутеризацию яичников (24,5 и 23,3%), сальпингоэктомию (22,4 и 20,0%). Реже выполнялись стерилизация.(16,3 и 16,7%), хромогидротубация (16,3 и 16,7%), резекция и коагуляция эндометриоидных очагов (14,3 и 13,3%). В единичных наблюдениях проводились стоматопластика и-овариоэктомия (табл. 35).
