Введение к работе
з АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.
Сахарный диабет является наиболее распространенным эндокринным заболеванием. По данным экспертной комиссии ВОЗ во всем мире сахарным диабетом страдает более 60 млн. человек. Ежегодно эта цифра увеличивается на 6 - 10 % (Соколов Е.И., 1996). Причем инсулнннезависимый сахарный диабет встречается более, чем у 85 % больных сахарным диабегом (СД).
Установлена высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний среди больных СД.
Общепризнано, что гипертоническая болезнь (ГБ) у больных СД встречается в 2- 3 раза чаще, чем в общей популяции - в 16.5 - 45.6 % случаев (Беловялова И.М. и соавт., 1991; Коган Б.И. и соавт., 1988; Строев Ю.Н., Левиашвили Б.И., 1980; Соколов Е.И., 1996).
В последние годы все более четко определяется роль артериальной гипертензии как фактора риска развития нарушения толерантности к глюкозе, связанного с инсулинорезистентиостью и гиперинсулинемией, сопровождающей артериальную гипертензию. Являясь одним из существенных факторов риска но инсулиннезависимому сахарному диабету (ИНСД), артериальная гнпертензия существенно отягощает его течение и ускоряет развитие сосудистых осложнений, свойственных данному заболеванию.
В целом заболевания сердечно-сосудистой системы как непосредственная причина смерти больных сахарным диабетом составляют 58.7 % общего числа смертельных исходов.
Сложность лечения артериальной гипертензии при сахарном диабете обусловлена многими факторами: тяжелыми метаболическими нарушениями (гиперглпкемия, патология липидного спектра крови, нарушения в системе гемостаза), наличием сосудистых осложнений (макро-микроангиопатии), сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы (ИБС, атеросклероз), пожилым контингентом больных. Все это предъявляет требования к выбору лекарственного средства.
При ИНСД и при ГБ наблюдается гиперинсулинемия, являющаяся следствием инсулинорезистентности, поэтому при выборе антигипертен-зивного препарата важно учитывать их влияние на чувствительность к ин-
сули ну.
Однонаправленность изменений липидного спектра сыворотки крови у больных ИНСД и артериальной гипертешией указывает на необходимость при выборе препарата для лечения указанных заболеваний учитывать не только их влияние на углеводный, но и на липидный обмен.
Таким образом, в целях рациональной терапии артериальной гипер-тензии у больных СД важно учитывать влияние антигипертензивных препаратов иа углеводный и липидный обмен, которые могут изменяться при диабете под влиянием медикаментозного лечения неоднозначно с, больными без СД- Однако, несмотря на возросший интерес в последнее десятилетие к этому вопросу, данные, имеющиеся в литературе о различных препаратах, разноречивы, не систематизированы, касаются в основном исследований содержания уровня глюкозы и инсулина (Passmore А.P. et al., 1991; Yrsigler К., 1996; Ferrier С. et al, 1991; Bengstsson С. el al., 1984; Harper A. et al., 1996; Moore M.P. et al., 1988; Trost B.N. et al., 1990; Преображенский Д.В., Фомичев В.И.,1992) и явно недостаточны для новых лекарственных средств.
Трудность в оценке влияния того или иного препарата на метаболические процессы у человека часто связана с необходимостью применения одновременно нескольких лекарственных препаратов, взаимодействие с которыми в том числе - сахароснижающими может, изменить метаболические эффекты изучаемого средства. Это является одной из причин противоречивости клинических данных. Роль экспериментальных исследований в этом плаце неоценима, хотя различия в иатотенезе нарушений углеводного обмена у человека и в опытах на животных не позволяют полностью экстраполировать данные, полученные в эксперименте, на людей.
Для выяснения характера влияния на те или иные метаболические процессы лекарственных препаратов определенное значение имеют исследования in vitro. Комплексные исследования на человеке, животных in vitro и ex vivo позволяют более достоверно оценить метаболические эффекты того или иного лекарственного препарата.
При сахарном диабете наблюдается активация нерекисного окисления липидов и снижается активность антиокислительных ферментов (Дедов
И.И. и соавт., 1995; Воронин К.В. и соавт., 1989; Балашова Т.С. и соавт., 1994; Щербачева Л.Н. н др., 1994). Активация процессов ПОЛ выявлена у больных ИНСД (Балаболкин М.И. и соавт., 1994; Сюрин А.А. и соавт., 1991; Кулагин Ю.И. и соавт., 1989; Федоткина М.К., Мышлякова О.Г., 1995).
Известна роль изменения свободно-радикального окисления (СРО) в патогенезе атеросклероза и дислипидемий, что часто осложняет сахарный диабет.
В этой связи, при выборе препаратов для лечения АГ у больных сахарным диабетом следует учитывать их влияние на свободно-радикальное окисление, тем более, что антиоксиданти не только нормализуют ПОЛ, но и стимулируют продукцию инсулина (Балаболкин М.И. и соавт., 1994) и его активность. Однако влияние антигипертензивных препаратов на СРО практически не изучено.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ -
Оценка метаболических эффектов антигипертензивных средств для обоснования рациональных по;гходов к выбору лекарственных препаратов при лечении артериальной гшіертензии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.
-
Изучить в эксперименте влияние препаратов из основных групп антагипертензивных средств - бета-адреноблокаторов, антнкальциевых (АК), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и агонистов центральных альфаз-адренорецепторов на углеводный и липидный обмен у крыс с аллоксановым диабетом и интактных.
-
Определить влияние обзидана, финоптина, клофелина, капотена, глибутида и манинила на системы окислительного метаболизма печени in vitro и ex vivo.
-
Изучить влияние бета-адреноблокаторов, антикальциевых препаратов, ингибиторов антиотензинпревращагощего фермента и агонистов центральных ачьфаз-адренорецепторов на гемодинамику и показатели углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом II типа с артериальной гипертензией (АГ).
-
Выяснить изменение свободно-радикального окисления под влиянием изучаемых препаратов в модельных системах.
-
Изучить состояние свободно-радикального окисления (СРО) у больных сахарным диабегом II типа и влияние на него аншгинертензивных препаратов.
Разработаны новые методические подходы для выяснения метаболических эффектов лекарственных препаратов.
Впервые комплексно у больных ИНСД и в эксперименте in vivo, ex vivo, in vitro изучено влияние антигипсртензивных препаратов четырех груші на углеводный и липидный обмен, а также сахароснижающих средств па энергоноставляющие процессы окислительного метаболизма клетки, сопрягающие анаболические и катаболические пути обмена, что позволило уточнить некоторые механизмы мегаболических эффектов изученных препаратов.
Показано совпадение ряда метаболических эффектов препаратов in vitro и in vivo, что позволило рекомендовать исследования in vitro как первый этап изучения действия лекарственных средств для прогнозирования дальнейших исследований in vivo.
Методом хемишоминесцепции (ХЛ) установлено состояние СРО у больных ИНСД и влияние на него аптигипертензивных препаратов основных групп, а также влияние последних на СРО в модельных системах. Показано,, что изучение действия препаратов на СРО in vitro позволяет прогнозировать эффект лекарственных средств в целом организме.
Впервые изучены в сравнительном аспекте метаболические эффекты антигипсртензивных препаратов четырех групп: бета-адреноблокаторов, антикальциевых, ингибиторов АПФ и агонистов центральных альфа2-адренорсцепторов.
Выявлена антигипертензивная эффективность изученных препаратов у больных ИНСД, страдающих артериальной гипертепзией, что позволило некоторые из изученных препаратов считать препаратами выбора при ИНСД.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ
Полученные данные позволяют оптимизировать выбор антигипер-тензивных препаратов для лечения АГ у больных ИНСД на основании
установленного влияния изученных препаратов на метаболизм углеводов, липидов и свободно-радикального окисление;
влияния антигипертензивных препаратов на гемодинамику у больных ИНСД.
Считать препаратами выбора для лечения АГ у больных ИНСД
- иерадипин, клофелин и бета-адреноблокаторы.
Методы изучения in vitro системы окислительного метаболизма могут являться первым этапом выявления метаболических эффектов препаратов, позволяющим определить задачи дальнейших исследований in vivo в эксперименте и клинике.
Изучение влияния препаратов на СРО методом ХЛ в модельных системах позволяет прогнозировать действие на СРО в организме больного.
-
Препараты [5-адреноблокаторов, антикалылисвые, ингибиторы АПФ, агонисты центральных а:- адренорецепторов при лечении больных ИНСД в течение 1-3 месяцев не вызывали неблагоприятных изменений углеводного и липидного обмена, повышали уровень ЛГІВП, снижали ТГ иКА.
-
У интактных и с аллоксановым диабетом крыс наиболее благоприятные метаболические сдвиги вызывали каптоприл и клофелин. Фи-ноптин и анаприлин могут повышать уровень глюкозы в крови.
-
У больных ИНСД усиливалась хемилгоминесценция крови и снижалась ХЛ сыворотки и мочи. В процессе лечения р-адреноблокаторы нормализовали ХЛ крови, иерадипин - сыворотки и мочи, рамиприл -сыворотки.
-
В модельных системах лишь анаприлин обладая антиоксидантним эффектом. Глибутид и глибенкламид могут изменить влияние антигипертензивных средств на СРО.
-
Все изученные нами антигипертензивные препараты понижати содержание лактата и изменяли ex vivo и in vitro активность МДГ. Разнонаправленный характер изменения активности фермента не корреллирует с содержанием малата.
-
Влияние сахароенижающих препаратов глнбутида и глибенкла-мида на системы окислительного метаболизма печени неоднозначно.
-
По антигипертензивному действию и положительным метаболическим эффектам изученные препараты у больных ИНСД можно расположить в следующем порядке: клофелин, иерадипин, селективные S-адреноблокаторы.
-
Комплексное исследование in vitro, ex vivo, in vivo в эксперименте и у больных позволяет более достоверно определить влияние препаратов на метаболические процессы, причем заключительным этапом должно быть изучение на больных ИНСД. гак как сахароснижагощие средства могут изменить характер влияния антигипертензивных средств на метаболизм.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Республиканской научно-практической конференции "Внедрение современных методов ранней диагностики, прогнозирования, лечения и профилактики заболеваний", г. Уфа, 1987; Научно-практической конференции "Актуальные вопросы фармакотерапии", г. Уфа, 1990; II Всероссийском съезде эндокринологов, г. Челябинск, 1991; Молодежной научной конференции Башкирского государственного медицинского института имени XV-летия ВЛКСМ "Вопросы теоретической и практической медицины", г. Уфа, 1991; Научной конференции, посвященной 10-летию фармацевтического факультета БГМИ "Поиск биологически активных веществ и проблемы лекарственного обеспечения", г. Уфа, 1991; Международной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика СВ. Аничкова "Нейро-фармакология на рубеже двух тысячелетий", г. Санкт-Петербург, 1992; Научно-практической конференции, посвященной 70-летнему юбилею поли-
клиники № 1 і. Уфы "Современные аспекты поликлинической терапии", г. Уфа, 1994; Республиканской научно-практической конференции "Актуальные вопросы клиники внутренних болезней", г. Уфа, 1996; III Всероссийском съезде эндокринологов "Актуальные проблемы эндокринологии", г. Москва, 1996; Научно-практической конференции "Проблемы клинической медицины", г. Уфа, 1996; Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы эндокринологии, г. Пермь, 1997; Научно-практической проіраммс "Профилактика заболеваний и здоровье населения. Симпозиум - "Рациональная лекарственная терапия: мониторинг, комбинированная терапия, осложнения", г. Уфа, 1998; Республиканской научно-практической конференции "Актуальные проблемы нефрологии", г. Уфа, 1998; Научно-практической конференции "Проблемы клинической медицины", г. Уфа, 1998; Совместном заседании кафедр биохимии, фармако логин и эндокринологии БГМУ, г. Уфа, 1998.
Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены в клиническую практику на базе городской клинической больницы № 21 г. Уфы, Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова, г. Уфы. Материалы диссертации используются в преподавании соответствующих разделов (тем) на кафедрах эндокринологии, терапии, фармакологии, биохимии, клинической химии.
По теме диссертации опубликовано 29 работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
