Содержание к диссертации
Введение
2 Обзор литературы 9
2.1 Ожирение как медицинская и социальная проблема 9
2.2 Геномный, протеомный и метаболомный анализы как методы изучения ожирения 10
2.3 Заболевания, ассоциированные с ожирением: проблемы патогезена 14
2.4 Диагностическая значимость биомаркеров в выборе профилактики, диетотерапии ожирения и ассоциированных с ним заболеваний 19
2.5 Обоснование выбора предмета исследования 36
3 Материалы и методы 37
3.1 Клиническая характеристика обследованных больных 37
3.2 Молекулярно-генетические методы исследования
3.2.1 Выделение ДНК 40
3.2.2 Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени
3.3 Биохимические методы исследования 46
3.4 Иммуноферментные методы исследования 49
3.4.1 Исследование содержания грелина, резистина, висфатина, апелина, цитокинов, адгезивных молекул sICAM, аннексина V, L FABP в сыворотки крови 50
3.4.2 Исследование содержания адипонектина, МДА модифицированных ЛПНП, окисленных ЛППН в сыворотки крови. 51
3.5 Методы статистического анализа результатов исследования 52
4 Результаты исследований и обсуждение 55
4.1 Изучение аллельных полиморфизмов генов АроЕ и LPL у больных с ожирением 55
4.2 Характеристика геномномных, протеомных и метаболомных маркеров и оценка их диагностического значения у больных с ожирением и атеросклерозом 60
4.3 Характеристика геномномных, протеомных и метабол омных маркеров и оценка их диагностического значения у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени 4.4 Изучение содержания адипокинов у больных ожирением 69
4.5 Изучение содержание цитокинов у больных с ожирением 74
4.6 Изучение содержания маркеров углеводного и липидного обменов у больных с ожирением 78
4.7 Характеристика геномномных, протеомных и метаболомных маркеров и оценка их диагностического значения у больных с ожирением 82
4.8 Оценка эффективности диетотерапии при различных полиморфных вариациях генов АроЕ и LPL у больных с ожирением 93
5 Заключение 97
6 Выводы 102
7 Список сокращении 104
8 Список литературы 1
- Геномный, протеомный и метаболомный анализы как методы изучения ожирения
- Молекулярно-генетические методы исследования
- Исследование содержания грелина, резистина, висфатина, апелина, цитокинов, адгезивных молекул sICAM, аннексина V, L FABP в сыворотки крови
- Изучение содержания адипокинов у больных ожирением
Геномный, протеомный и метаболомный анализы как методы изучения ожирения
Многочисленные исследования выявили наличие социально-экономического градиента в структуре ожирения в современном индустриальном обществе. Распространенность избыточной массы тела и ожирения высока во всех возрастных группах во многих странах, но особенно вызывает беспокойство детское и подростковое ожирение в странах с развитой и переходной экономикой [143, 163].
Комплексная оценка данных экономических исследований в период с 1990 по 2009 годы показала, что затраты на лечение ожирения и сопутствующих ему заболеваний составляет от 0,7% до 2,8% общих расходов на здравоохранение. Кроме того, установлено, что расходы на медицинское обслуживание больных ожирением, были примерно на 30% больше, чем лиц с нормальной массой тела того же возраста [179].
Наиболее часто применяемым диагностическим критерием ожирения является избыток общей массы тела по отношению к норме, установленной статистически. Однако величина ИМТ недостаточно четко отражает тяжесть течения заболевания и вероятность его осложнения сопутствующими патологическими процессами, поскольку не учитывает соотношение жировой и мышечной массы. В этой связи достаточно актуальна разработка и внедрение в диагностику методов, позволяющих адекватно оценить вклад избыточной жировой массы в развитие метаболических нарушений при ожирении [17].
В последнее время возникает все больше гипотез об ожирении, как о сложном полиэтиологическом и полипатогенетическом заболевании, детерминированных новейшими открытиями в области геномики, протеомики и метаболомики.
Актуальной задачей современной науки является поиск сигнальных молекул, запускающих механизм экспрессии генов, которые отвечают за синтез ключевых ферментов энергетического метаболизма, антиоксидантной защиты, регуляции апоптоза, иммунной системы и др. [65, 129, 134] Современные требования, предъявляемые к оценки метаболического синдрома у больных с ожирением, предусматривают комплексный подход, позволяющий охарактеризовать совокупность данных о генетической предрасположенности к заболеваниям и особенностях синтеза различных белков и ферментов [65, 122,134].
Многочисленные данные свидетельствуют, что геномные исследования могут лечь в основу предиктивной медицины, включающей себя диагностические методы, профилактические и лечебные стратегии. Генетический риск развития полигенных заболеваний, в том числе и ожирения, в большой степени зависит от наследственной предрасположенности и рассчитывается с помощью эмпирических данных [48, 65]. Сложность расчета риска развития мультифакториального заболевания связана с нелинейностью реализации наследственной предрасположенности, в основе которой лежит тесное взаимодействие факторов генетической предрасположенности и особенностей внешней среды [63].
Преимущество генетической диагностики заключается в возможности выявить предрасположенность к развитию метаболических нарушений до их клинических проявлений, своевременно реализовать дифференциальные профилактические подходы, предотвратить развитие ожирения и сопутствующих ему патологий или снизить тяжесть их течения, а также, с учетом индивидуальных особенностей, применять персонализированную диетотерапию [4, 5, 18]. В современных клинических исследованиях при поиске генов, ассоциированных с ожирением, используются две основные стратегии - анализ ассоциаций и анализ сцепления.
Анализ ассоциаций включает в себя исследование генов-кандидатов. Данная методика базируется на накопленных сведениях о возможном участии того или иного гена в процессах регуляции аппетита, энергозатрат, адипогенеза, распределения жировой ткани, метаболизма глюкозы и липидов. Целью ассоциативных исследований является выявление статистически значимых взаимосвязей между генетическим полиморфизмом и изучаемым фенотипом [63,70].
Метод сцепления основывается на поиске и картировании локусов, контролирующих фенотипические проявления нарушений метаболизма. Для решения этой задачи используется большое количество маркеров, охватывающих весь геном. При анализе сцепления исследуется выборка, состоящая из близких родственников с известным фенотипом. Далее анализируется совместное наследование изучаемого признака и маркерных генотипов. Значимое сцепление указывает регион, содержащий ген, высокопенетрантные аллели которого оказывают влияние на развитие ожирения [63]. Благодаря анализу сцепления в настоящее время разработана техника биочипов высокого разрешения.
Очевидно, что процессы, задействованные в этиопатогенезе ожирения, невозможно полностью описать, основываясь только на геномных исследованиях. Не менее важной является информация о свойствах белков и их роли в энергетическом метаболизме. Успехи протеомики позволили расширить спектр исследований в клинической практики, на основании которых традиционные представления о метаболизме как о процессе воздействия нутриента на факторы адаптационно-компенсаторных механизмов организма претерпели значительные изменения [62].
Молекулярно-генетические методы исследования
Центральной проблемой современного здравоохранения является стремительное распространение ассоциированных с ожирением заболеваний. Наиболее часто встречаются осложнения ожирения со стороны сердечнососудистой системы (артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз, хроническая сердечная недостаточность, ишемический инсульт, тромбоэмболия легочной артерии), инсулинорезистеность, диабет 2-го типа, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)[15, 17, 22, 40, 44, 49, 60].
Сердечно-сосудистые заболевания продолжают лидировать среди причин смертности в развитых странах. Ожирение является компонентом кластера атерогенных факторов, включающего инсулинорезистентность, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, повышение липопротеинов низкой плотности, и провоцируют предрасположенность к развитию АГ и атеросклероза [169]. Кроме того, нарушения обмена липидов, индуцированные накоплением жировой ткани, является ключевыми модифицируемыми фактором риска развития артериальной гипертензии [37, 45,49,55,116, 145].
Основными триггерами атеросклероза являются дислипопротеинемии (повышение концентрации ЛПОНП и ЛПОНП), артериальная гипертензия и инсулинорезистеность).
Доказано, что процесс атерогенеза начинается с дисфункции эндотелия, что сопровождается накоплением в интиме сосудов гликозамингликанов, которые могут связываться с Л11НП и ЛПОНП. Затем, винтиму проникают моноциты, где они преобразуются в макрофаги. ЛПНП и ЛПОНП под влиянием эндогенных окислителей окисляются и взаимодействуют с маллоновым диальдегидом. При этом образуются модифицированные липопротеиды, активирующие иммунную систему [19, 45, 49,55].
По мере прогрессирования атеросклероза в местах повреждения эндотелия накапливается большое количество внеклеточных липидов, усиливается пролиферация миоцитов и эндотелиоцитов, активируется цитокиновая система. Увеличение плазменной концентрации интерлейкина-6 (IL-6) и других воспалительных цитокинов многие исследования связывают с наличием эндотелиальной дисфункции у пациентов с ожирением [19, 92, 113, 118, 168] . Кроме того, высокие уровни фактора некроза (TNF-a) и IL-6, как было показано, являются независимыми прогностическими факторами коронарной эндотелиальной функции [113, 167].
Течение ожирения нередко осложняется развитием артериальной гипертензией (АГ) [54], которая является фактором риска формирования сердечно-сосудистых патологий. Ведущими причинами артериальной гипертензии при ожирении считаются инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия [14, 37, 72].
Известно, что воспаление и окислительный стресс представляют собой тесно связанные процессы [103, 104]. Однако нет достоверных данных относительно роли воспалительных цитокинов и окислительного стресса в развитии эндотелиальной дисфункции в комплексе с оценкой адипокинового профиля и инсулинорезистентности у пациентов с ожирением.
Изучение молекулярных механизмов развития ожирения позволит выявить научно-обоснованные критерии и методы ранней диагностики, профилактики и прогноза течения, сопутствующих ему заболеваний. Таким образом, выявление надежных ранних маркеров риска сосудистой патологии остается приоритетным направлением современной молекулярной диагностики [99].
Показано, что нарушения регуляторных взаимодействий энергетического гомеостаза приводят к избыточному депонированию жира в организме. На начальных этапах липиды накапливаются в адипоцитах [17, 22,44, 45, 54]. При их насыщении начинается избыточное накопление жира в клетках печени. Патогенез жировой болезни печени связывают с увеличением поступления липидов в гепатоциты, снижением синтеза и секреции ЛПОНП, торможением окисления липидов в гепатоцитах, а также комбинацией этих механизмов [8, 27, 55, 66, 97, 146].
В связи с этим различают 2 основных типа жировой инфильтрации печени. Первый тип возникает в результате увеличения содержания свободных жирных кислот в плазме крови, обусловленного либо мобилизацией жиров из жировой ткани, либо гидролизом триацилглицеролов, входящих в состав липопротеидов и хил омикронов. При этом возрастает поглощение и этерификация свободных жирных кислот клетками печени. Образующихся липопротеидов в печени становится недостаточно и последние накапливаются в виде триацилглицеролов. Установлено, что увеличение поступления липидов в печень имеет место при гиперлипопротеинемии, быстрой утрате жировых запасов — в результате голодания, при ожирении, при сахарном диабете [8, 43, 117, 128, 173].
Второй тип связан с метаболическим блоком образования липопротеидов, вследствие нарушения синтеза апобелков и образования липопротеидов, недостаточным образованием фосфолипидов, а также нарушения механизма секреции [3, 43].
Существует гипотеза, что накопление липидов становится токсичным и вызывает стрессовую реакцию в печени, включая воспаление и окислительный стресс, что может привести к некрозу клеток и апоптозу, опосредующим развитие фиброза и НАЖБП.
Более 30% пациентов с ожирением может иметь НАЖБП и 12 % -25 % имеют фиброз [125, 131,180] . Диабет и резистентность к инсулину может быть более важным условием развития НАЖБП и фиброза, нежели ИМТ [141,147].
НАЖБП является многофакторным заболеванием со сложной патофизиологией. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является глобальной проблемой здравоохранения, распространенная с частотой 20% -30% в западных странах и 15% в странах Азии [107]. Спектр НАЖБП варьируется от простого стеатоза до безалкогольного стеатогепатита и цирроза печени.
НАЖБП тесно связана с ожирением и рассматривается как печеночные проявления метаболического синдрома. Распространенность НАЖБП среди лиц с сахарным диабетом 2 типа, по оценкам, 65% -70%, что более чем в два раза среди лиц без диабета [153, 175]. Кроме того, НАЖБП может быть независимым предиктором будущего риска сердечно-сосудистых заболеваний среди больных диабетом[176]. Имеющиеся данные свидетельствуют, что частота выявления НАЖБП превышает 65% у больных диабетом 2 типа и 90% у больных ожирением [131 , 176]
Клинические признаки НАЖБП включают ожирение, резистентность к инсулину и дислипидемию [95, 173]. Ожирение связано с развитием воспалительного процесса, опосредованного гормонами и цитокинами, такими как фактор некроза опухоли и ИЛ-1. Печеночные нарушения регуляции липидного метаболизма, окислительный стресс и провоспалительные цитокины взаимодействуют синергически, способствуя накопление жира в гепатоцитах [94, 95].
По оценкам исследователей, НАЖБП нередко встречается и у детей и лиц молодого возраста[178], что делает профилактику, раннее выявление и лечение этой патологии важным вопросом современной диагностики.
Еще одним заболеванием, усугубляющих течение ожирения, является инсулинорезистентность, которая представляет собой ведущее звено таких заболеваний, как метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет 2 типа [104, 118, 132, 146].
По данным популяционных исследований, в 2004 году 3,4 миллиона человек умерли от последствий гипегликемии. Такое же число случаев смерти произошло, по оценкам, и в 2010 году. Более 80% случаев смерти от диабета происходит в странах с низким и средним уровнем дохода. По прогнозам ВОЗ, в 2030 году диабет станет седьмой по значимости причиной смерти [25].
Современные исследования отводят важнейшую роль в формировании инсулинорезистености дискоорднационным изменениям липидного обмена, адипокинам, а также явлению системного воспаления жировой ткани [100, 108, 111, 126, 174].
Исследование содержания грелина, резистина, висфатина, апелина, цитокинов, адгезивных молекул sICAM, аннексина V, L FABP в сыворотки крови
Наблюдаемое распределение демонстрирует, что аллель є2 значительно увеличивает риск развития ожирения в случае гомозиготного носительства.
Известно, что полиморфный локус є2 сопряжен со сниженным сродством к рецептору ЛПНП, что опосредует нарушение элиминации хиломикрон и Л111111, а также развитие гиперлипопротеинемии [123]. Вероятно, в физиологических условиях на увеличение концентрации эгзогенных липидов организм отвечает компенсаторной активацией процесса липогенеза, обуславливающего их избыточное депонирование в адипоцитах.
С другой стороны, генотип Ser/Ter гена LPL и єЗ/є4 гена АроЕ встречались чаще в группе больных с ожирением по сравнению с контрольной группой, однако данный результат не достиг статистической значимости (р 0,05).
Доказано, что ключевым фактором развития функциональных и органических нарушений при ожирении является метаболический дисбаланс, который реализуются на молекулярном и клеточном уровне [24]. Расчет риска развития ожирения как мультифакториального заболевания требует комплексного подхода к анализу факторов генетической предрасположенности и алиментарных факторов.
Таким образом, впервые получены новые данные, свидетельствующие о том, что риск развития ожирения в российской популяции ассоциирован с носительством полиморфизма Argl58Cys (є2) гена АроЕ (OR=18,68; 95% СІ [2,56 - 137,13]). На основании исследования 217 больных с различной степенью ожирения доказано, что носительство гетерозиготного генотипа є2/єЗ гена АроЕ увеличивает риск развития ожирения в 6 раз (95% СІ [0,76 - 43,79]), а гомозиготный генотип є2/є2 гена АроЕ увеличивает риск развития ожирения в -11 раз (95% СІ [0,67 - 189,35]) по сравнению с генотипом єЗ/єЗ (95% СІ [0,01 -0,53]).
В связи с этим представляется актуальным использование исследований полиморфизма генов АроЕ и LPL с целью применения результатов для проведения эффективной диетотерапии и своевременной профилактики сопутствующих ожирению заболеваний. Согласно современным представлениям ожирение является компонентом кластера атерогенных факторов, включающего инсулинорезистентность, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, повышение липопротеинов низкой плотности, и провоцируют предрасположенность к развитию АГ и атеросклероза[55]. Кроме того, нарушения обмена липидов, индуцированные накоплением жировой ткани, является ключевыми модифицируемыми фактором риска развития артериальной гипертонии [37, 55,116]. В последние годы внимание исследователей привлечено к выявлению факторов, которые непосредственно влияют на развитие алиментарнозависимых заболеваний, а также опосредуют метаболические эффекты макро- и микронутриентов пищи [ПО]. Сравнительный анализ уровней адипокинов, цитокинов, показателей липидного и углеводного обменов выявил достоверное увеличение содержания глюкозы, холестерина, триглицеридов, апелина, ИЛ-6, sICAM, L-FABP и снижение содержания адипонектина у больных с ожирением и атеросклерозом по сравнению с группой больных с ожирением (таблица 4.2).
Проведенное исследование выявило следующие результаты. Обнаружено, что у больных с ожирением с генотипом є2/є2/єЗ гена АроЕ были снижены концентрации адипонектина, резистина и общего холестерина и повышено содержание sICAM, ИЛ-6, триглицеридов, окисленных ЛПНП (oxLDL) и L-FABP по сравнению с носителями генотипа єЗ/єЗ/єЗ.
Известно, что аллель є2 сопряжен с более низкими концентрациями ЛПНП и триглицеридов в крови [177]. Однако у больных с ожирением и атеросклерозом липидный профиль крови свидетельствует о глубоком нарушении элиминации липидных фракций и выраженном окислительном процессе, проявляющийся в увеличении содержания триглицеридов и oxLDL. Вероятно, в процессе атерогенеза ключевую роль играют комплекс генетических, иммунологических иметаболических механизмов. Кроме этого, полученные данные указывают на наличие дискоординационных изменений цитокинового статуса у больных с ожирением и атеросклерозом. Известно, что адипонектин обладает противоатерогенным свойством, а снижение его концентрации является фактором риска развития сосудистой дисфункции [82, 102].
У пациентов с генотипами є4/єЗ/єЗ и є2/є2/є4 наблюдалось снижение уровня адипонектина и увеличение содержания oxLDL.
Анализ полиморфизма гена LPL выявил достоверные различия в содержании резистина. Однако достоверных изменений адипокиновго и цитокинового статуса, а также липидного профиля выявлено не было. Таблица 4.3 Протеомные и метаболомные маркеры у больных с ожирением и атеросклерозом при различных полиморфных вариантах генов АроЕ и LPL (Me (Qi, Q3); М±м)
Поскольку oxLDL поглощаются макрофагами, их избыточное содержание приводит к перерождению макрофагов в пенистые клетки, что является предиктором формирования атеросклеротической бляшки. Кроме того, oxLDL вызывают повреждение клеток эндотелия, стимулируют моноциты, подавляют обратный транспорт макрофагов в кровеносное русло [8, 19, 34, 74, 76].
Доказано, что адипоциты способны синтезировать значительное число регуляторных молекул, таких как провоспалительные цитокины ФНОа и ИЛ-6[15, 74]. При генотипе є2/є2/єЗ увеличивается синтез молекул адгезии и цитокинов, что может способствовать развитию воспалительного процесса в сосудистой стенке.
Таким образом, сравнительный анализ проатерогенных биомаркеров у больных с ожирением и атеросклерозом выявил, что у носителей гомозиготного генотипа є2/є2/єЗ гена АроЕ достоверно увеличивается содержание триглицеридов (на 47%), окисленных липопротеидов низкой плотности oxLDL (на 390%), ИЛ-6 (на 51%), sICAM (на 201%), L-FABP (на 177%) и снижается уровень адипонектина (на 51%), что позволяет отнести их к клинически значимым предикторам атеросклероза.
Изучение содержания адипокинов у больных ожирением
Полученные данные указывают на существенные отличия в эффективности проведенной диетотерапии в зависимости от генотипа.
Установлено, что при генотипах єЗ/єЗи є2/єЗгена АроЕ содержание липидов и глюкозы у больных с ожирением статистически значимо снижалось, что указывало на высокую эффективность проводимой диетотерапии. У больных с генотипами є2/є2 и є4/єЗтакой закономерности выявлено не было.
При изучении динамики биохимических показателей крови носителей различных полиморфных маркеров гена LPL было выявлено, что максимальный выраженный положительный эффект от диетотерапии у больных с ожирением был выявлен при полиморфном варианте Ser/Ser гена липопротеинлипазы.
На основании полученных данных можно заключить, что эффективность диетотерапии при нарушении липидного и углеводного обменов у больных с ожирением значительно выше у носителей генотипов єЗ/єЗ/єЗ (на 19% снижается уровень общего холестерина, на 18% - триглицеридов, на 17% -липопротеидов низкой плотности, на 20%) - липопротеидов высокой плотности, на 7% - глюкозы), є2/єЗ/єЗ гена АроЕ (на 29% снижается содержание общего холестерина, на 23% - триглицеридов и на 15% - липопротеидов высокой плотности) и Ser447Ser гена LPL (на 17% снижается концентрация общего холестерина, на 21% - триглицеридов, на 14% - липопротеидов высокой плотности, на 16% - липопротеидов низкой плотности, на 8% - глюкозы).
Определение полиморфизмов Ser447Ter гена LPL, Argl58Cys (є2) и Cysll2Argl58 (є4) гена АроЕ, уровней адипокинов и цитокинов в крови рекомендовано в качестве диагностического и прогностического тестов у лиц с избыточной массой тела и больных с ожирением
Представляется перспективным направлением при выполнении дальнейших исследований создание персонализированных подходов к диетотерапии и фармакотерапии, основанных на выявлении генетических маркеров, изменений протеомных и метаболомных показателей у больных с ожирением (таблица 5.1). Таблица 5.1 Геномные, протеомные и метаболомные технологии в персонализированной диагностике и терапии ожирения
Проведение стандартного варианта гипокалорийной диетотерапии для больных с ожирением: Белки- 95г, Жиры - 63, Углеводы - 172, Энергетическая ценность - 1640 ккал
В отсутствии редукции массы тела и положительной динамики липидного спектра крови - назначение молекулярно-генетического анализа полиморфизмов Ser447Ter гена LPL, Argl58Cys и Cysll2Arg гена АроЕ.
1. Впервые получены новые данные, свидетельствующие о том, что риск развития ожирения в российской популяции ассоциирован с носительством полиморфизма Argl58Cys (є2) гена АроЕ (OR=18,68; 95% СІ [2,56 - 137,13]).
2. На основании исследования 217 больных с различной степенью ожирения доказано, что носительство гетерозиготного генотипа є2/єЗ гена АроЕ увеличивает риск развития ожирения в 6 раз (95% СІ [0,76 - 43,79]), а гомозиготный генотип є2/є2 гена АроЕ увеличивает риск развития ожирения в -11 раз (95% СІ [0,67 - 189,35]) по сравнению с генотипом єЗ/єЗ (95% СІ [0,01 -0,53]).
3. Сравнительный анализ проатерогенных биомаркеров у больных с ожирением и атеросклерозом выявил, что у носителей гомозиготного генотипа є2/є2/єЗ гена АроЕ достоверно увеличивается содержание триглицеридов (на 47%), окисленных липопротеидов низкой плотности oxLDL (на 390%), ИЛ-6 (на 51%), sICAM (на 201%), L-FABP (на 177%) и снижается уровень адипонектина (на 51%), что позволяет отнести их к клинически значимым предикторам атеросклероза.
4. Впервые показано, что наличие генотипа є4/єЗ/єЗ гена АроЕ, увеличение содержания глюкозы (5,55-6,19 ммоль/л), триглицеридов (2,09-3,89 ммоль/л), L-FABP (11,62-23,76 пг/мл), ФНОа (14,88-30,11 пг/мл) и снижение концентрации адипонектина (0,89-3,21 мкг/мл) являются предикторами развития неалкогольной жировой болезни печени у больных с ожирением.
5. На основании изучения уровней адипокинов установлена зависимость концентрации адипонектина от индекса массы тела (г= -0,71), что позволяет рассматривать адипонектин в качестве одного из ранних маркеров развития ожирения.
6. При изучении цитокинового статуса у больных с ожирением с индексом массы тела свыше 35 выявлено достоверное увеличение концентраций таких не специфических маркеров воспаления, как адгезивные молекулы sICAM (56,90-209,6 нг/мл; г= 0,62) и С-реактивный белок (8875 12650 нг/мл; г= 0,56).
7. Эффективность диетотерапии при нарушении липидного и углеводного обменов у больных с ожирением значительно выше у носителей генотипов єЗ/єЗ/єЗ (на 19% снижается уровень общего холестерина, на 18% триглицеридов, на 17% - липопротеидов низкой плотности, на 20% липопротеидов высокой плотности, на 7% - глюкозы), є2/єЗ/єЗ гена АроЕ (на 29% снижается содержание общего холестерина, на 23% - триглицеридов и на 15% - липопротеидов высокой плотности) и Ser447Ser гена LPL (на 17% снижается концентрация общего холестерина, на 21% - триглицеридов, на 14% - липопротеидов высокой плотности, на 16% - липопротеидов низкой плотности, на 8% - глюкозы).
8. Определение полиморфизмов Ser447Ter гена LPL, Argl58Cys (є2) и Cysll2Argl58 (є4) гена АроЕ, уровней адипокинов и цитокинов в крови рекомендовано в качестве диагностического и прогностического тестов у лиц с избыточной массой тела и для разработки персонализированной диетотерапии у больных с ожирением.
