Введение к работе
Актуальность проблемы. Полихлорированные бифенилы относятся к особо опасным и широко распространенным загрязнителям окружающей среды, которые отличаются высокой кумулятивной способностью и токсичностью. Вместе с тем, данные последних лет показывают, что опасность диоксинсодержащих хлорорганических ксенобиотиков не столько в острой токсичности, сколько в постоянном воздействии на организм (Майстреико В.Н., Хамитов Р.З., Будни-ков Т.К., 1996; Galio М.А., 1991; Федоров Л.А., 1993). Важным патогенетическим звеном токсического действия ксенобиотиков на организм является поражение печени, поскольку именно этот орган играет ведущее значение в процессах их превращений (Измеров Н.В., 1988). В литературе имеются сведения о влиянии полихлорированных бифенилов на индукцию ряда ферментов в печени (Хан А.В., 1985; Тутельян В.А. и др., 1985-1991), но конкретные механизмы повреждения органа изучены недостаточно.
Не менее актуальной остается и проблема алкоголизма, так как уровень напряженности алкогольной ситуации в стране продолжает нарастать (Шамота А.З., 1994). Хорошо известно разрушающее действие алкоголя на печень, приводящее к нарушению многообразных функций органа (Пауков B.C., 1996; Логинов А.С. и др., 1987).
Анализ работ отечественных и зарубежных авторов позволяет сделать вывод, что лидирующим патогенетическим фактором при токсических поражениях печени является развитие печеночной недостаточности в результате нарушения метаболических процессов и повреждения гепатоцитов. Особое значение имеют изменения липидных компонентов оиомембран в результате интенсификации процессов перекисного окис-пения ненасыщенных жирных кислот, и как следствие - нарушение регу-пяции проницаемости плазматической и субклеточных мембран, активности мембраносвязанных ферментов и др.
Исходя из этого остается актуальным поиск новых эффективных :редств профилактики и лечения интоксикаций печени с учетом известных патогенетических механизмов. Несмотря на многочисленные экспериментальные исследования большого количества различных веществ в сачестве гепатопротекторов, клиника практически не имеет эффективное средств для лечения гепатологических больных (Блюгер А.Ф., Май- ' )ре А.Я., 1982; Насыров Х.М., 1995) Наиболее перспективными направ-іениями в этом плане следует считать изучение соединений, обладаю-
4 щих способностью нормализовать структуру и функции мембран клеток. Разработанный в Башкирском государственном медицинском универси: тете оригинальный иммуномодулятор и анаболик - оксиметилурацил оказывает стабилизирующее действие на биологические мембраны, способствует нормализации метаболических процессов при экзогенных отравлениях химическими веществами с нейротропным, кардиотропным действием, а также кровяными ядами (Лазарева Д.Н., 1975; Мышкин В.А., 1995). Однако, практически не изучена его эффективность при отравлении гепатотоксинами.
Цель исследования. Оценка гепатозащитной эффекивности оксиметилурацила при острой и хронической интоксикации полихлориро-ванными бифенилами и этанолом.
Для достижения указанной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Разработка моделей<гоксического поражения печени, вызван
ного острой и хронической интоксикацией полихлорированными бифе
нилами.
2. Исследование влияния на биохимические, морфо-
стереометрические и функциональные показатели оксиметилурацила при
повреждении печени в условиях острой и хронической интоксикации
полихлорированными бифенилами.
3. Изучение гепатозащитного действия оксиметилурацила при
острой алкоголизации.
Научная новизна состоит в том, что впервые изучены особенности цитолитического синдрома поражений печени полихлорированными бифенилами в зависимости от уровня и интенсивности воздействия. При однократном введении полихлорированных бифенилов (1/2 ЬД5о) в организм, изменения метаболических процессов в ткани печени и ферментативной активности крови носят колебательный характер, отражая реакцию организма на сильное однократное воздействие.
При многократном введении полихлорированных бифенилов (1/50 ЬД5о в течение 4-х недель) тяжесть морфофункциональных нарушений в ткани печени существенно возрастает. Выявлено определенное сходство в картине цитолитического синдрома'поражения печени, вызванного введением полихлорированных бифенилов и этанола, в основе которого лежит усиление процессов перекисного окисления липидов.
Впервые показано, что антиоксидант оксиметилурацил (5-окси-6-метилурацил) является эффективным корректором морфофунк-
5 циональных нарушений в печени, а также метаболических показателей крови при интоксикации полихлорированными бифенилами и алкоголизации.
Практическая значимость состоит в том, что предложены новые модели поражения печени полихлорированными бифенилами, которые могут быть использованы для скрининга новых фармакологических, средств, обладающих гепатопротекторной активностью.
Результаты проведенных исследований обосновывают перспективу дальнейшего расширения клинического применения оксиметилура-цила в качестве гепатопротектора. Различная 'эффективность оксимети-лурацила и карсила на исследованных моделях поражения печеьи позволяет более дифференцированно рекомендовать препараты, обладающие гепатозащитным действием для клинического применения.
Препарат оксиметилурацил ,может быть рекомендован для включения его в комплексную терапию токсических поражений печени, в том числе алкогольного гепатита.
Основные положення, выносимые на защиту.
-
Тяжесть метаболических- и морфофункциональных нарушений в печени зависит от уровня и интенсивности воздействия полихлориро-ванных бифенилов.
-
Оксиметилурацил является эффективным средством коррекции биохимических и морфофункциональных нарушений в печени при интоксикации полихлорированными бифенилами и алкоголизации/
-
В механизме гепатозашитного действия оксиметилурацила при интоксикации полихлорированными бифенилами и алкоголизации важную роль играют его антиоксидантные и мембраностаби-лизирующие эффекты.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на международном симпозиуме "Проблемы экологии в нефтепеработке и нефтехимии" (Баку-Уфа, 1995); на I Всероссийской конференции 'Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии" 'Санкт-Петербург, 1995); на научно-практической конференции, посвященной 40-летию Уфимского НИИ МТ и ЭЧ (Уфа, 1995); на III Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996); на совместном заседании кафедр фармакологии №1 и №2, биологической шмии, биоорганической и клинической химии, военной и экстремальной дедицины Башкирского государственного медицинского университета Уфа, 1997).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа из
ложена на ib (/ страницах машинописного текста, состоит из вве
дения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,
обсуждение полученных результатов, заключения, выводов и списка
литературыв ключающего _ источников из них .
зарубежных. Диссертация иллюстрирована %М~ таблицами,
_рисунками.
![Экспериментальное исследование эффективности совместного применения цистамина и интерлейкина- 1 [В] при остром радиационном поражении](/i/i/4462/363439.png "Экспериментальное исследование эффективности совместного применения цистамина и интерлейкина- 1 [В] при остром радиационном поражении Зацепин Виктор Викторович")
