Введение к работе
Актуальность темы. Злокачественные новообразования являются медико-социальной проблемой современного общества. По данным Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации в 2009 г. число больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования лимфатической и кроветворной ткани составляет 17,2 на 100 000 населения. Особое беспокойство вызывает уровень онкологических заболеваний в социально значимом возрасте до 45 лет, в структуре которых отмечен рост заболеваемости и гемобластозами. Так, каждый 6-й онкологический диагноз в возрастной категории 15 – 24 года – это лимфома Ходжкина [Костин А.А., 2009]. Главной целью системы медицинской помощи в онкологии стало восстановление или сохранение качества жизни онкологических больных [McMillan S.C., 1998].
Общеизвестно, что негативной стороной использования противоопухолевых препаратов является низкая селективность действия большинства из них, обусловливающая риск развития тяжелых, а подчас и летальных осложнений. В свою очередь, развитие побочных эффектов специфической терапии является причиной снижения дозы химиопрепаратов и удлинения интервалов между курсами химиотерапии [Городецкий В.М., 1998; Волкова М.А., 2007].
Средства противоопухолевой терапии занимают лидирующие позиции по частоте и тяжести вызываемых ими гепатотоксических реакций [Ивашкин В.Т., 2002]. Ведущими механизмами лекарственно-индуцированного повреждения печени являются прямое токсическое действие препарата на клетки печени, токсическое действие его метаболитов, иммуноаллергические поражения печени [Liu Z.X., 2002]. Нагрузка на функцию печени при лимфопролиферативных заболеваниях увеличивается еще и в связи с возможным опухолевым поражением органа, присоединением бактериальных и вирусных инфекций, а также развитием массивного лизиса опухолевой ткани в ответ на введение противоопухолевых препаратов [Ларионова В.Б., 2006]. В целом при гемобластозах цитостатическая терапия, опухолевая интоксикация, опухолевая инфильтрация печени определяют развитие стеатоза, сочетанного внутри- и внеклеточного холестаза, гемосидероза, центролобулярного некроза гепатоцитов и метаболического фиброза [Непомнящих Г.И., 2008]. В период достигнутой клинико-гематологической ремиссии при слабой выраженности морфологической активности хронического гепатита у пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими злокачественными лимфомами (ЛХ и НХЗЛ) значительно быстрее развиваются фиброзные изменения, вплоть до формирования цирроза печени, осложненного синдромом портальной гипертензии [Поспелова Т.И., 2005].
При формировании печеночной недостаточности оказываются угнетенными в той или иной степени все функции печени, но, как показывают клинические наблюдения, самым серьезным является нарушение ее детоксикационной способности [Ларионова В.Б., 2006]. Рациональные подходы к коррекции нарушений метаболизма клеток печени – это реальный путь к повышению эффективности лечения и улучшению качества жизни онкогематологических больных. Так, реабилитация онкологических больных становится интегральным дополнением и неотъемлемой частью современных программ и протоколов лечения различных нозологических форм [Чойнзонов, Е.Л., 2009].
Известно, что природные цеолиты представляют одну из наиболее распространенных групп минералов, обладающих выраженными сорбционными и ионнобменными свойствами. Учитывая данные об усилении природными цеолитами регенераторно – восстановительных процессов, их способности снижать гиперхолестеринемию [Панин Л.Е., 2000], детоксикационные и протекторные эффекты на мочеполовую систему [Герасев А.Д., 2005], а также противоаллергическое и противоопухолевое действие [Pavelic K., 2001], нами представляется возможным использование их в терапии сопровождения больных ЛХ и НХЗЛ.
Цель и задачи исследования
Цель работы: раскрыть биохимические механизмы протекторного действия природного цеолита как энтеросорбента с выраженным регенераторно-восстановительным эффектом у больных лимфопролиферативными заболеваниями, находящихся на курсах активной полихимиотерапии.
Задачи исследования:
Оценить вклад исследуемых биохимических показателей сыворотки крови в клиническую картину у больных лимфомой Ходжкина и неходжкинскими злокачественными лимфомами до начала специфического лечения.
Изучить изменение биохимических показателей сыворотки крови в динамике первых двух курсов стандартной полихимиотерапии у больных лимфомой Ходжкина и неходжкинскими злокачественными лимфомами.
Сравнить исследуемые биохимические показатели сыворотки крови больных лимфомой Ходжкина и неходжкинскими злокачественными лимфомами, получавших стандартную полихимиотерапию и терапию сопровождения, с показателями условно здоровых доноров.
Сравнить исследуемые биохимические показатели сыворотки крови больных лимфомой Ходжкина и неходжкинскими злокачественными лимфомами, получавших дополнительно природные цеолиты к терапии сопровождения на курсах стандартной полихимиотерапии, с показателями условно здоровых доноров.
Сравнить результаты стандартной и оптимизированной терапии сопровождения с введением природных цеолитов и дать клинические рекомендации по их использованию для профилактики развития печеночной недостаточности.
Научная новизна. Впервые у больных лимфомой Ходжкина и неходжкинскими злокачественными лимфомами для оптимизации сопроводительной терапии межкурсового периода использован природный цеолит как энтеросорбент с выраженными регенераторно-восстановительными свойствами. Применение природного цеолита в комплексном лечении больных ЛХ и НХЗЛ способствует профилактике и купированию печеночной дисфункции на курсах индукции ремиссии. Показана большая эффективность терапии сопровождения с использованием природного цеолита по сравнению с общепринятой.
У больных лимфомами, прошедших курсы оптимизированной терапии сопровождения, в динамике полихимиотерапии показано более высокое содержание в сыворотке крови общего белка, увеличение относительного содержания преальбумина и снижение концентрации фибриногена. У пациентов с ЛХ и НХЗЛ на курсах полихимиотерапии в сочетании с приемом природных цеолитов выявлена более низкая активность всех исследуемых ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, МПП-2 и -7) и постепенное монотонное снижение содержания общего билирубина.
Впервые с помощью метода малоуглового рентгеновского рассеивания изучен липопротеиновый спектр у больных лимфомами до лечения и в динамике первых двух курсов индукции ремиссии. До начала специфического лечения у больных лимфомами выявлено низкое содержание суммарного холестерина липопротеинов за счет снижения содержания ХС ЛПВП и ХС ЛПНП, несмотря на повышенное содержание ХС ЛППП и ХС ЛПОНП, а также содержание триглицеридов, соответствующее значениям условно здоровых доноров. На курсах специфического лечения увеличивалось содержание триглицеридов, холестерина преимущественно за счет ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и ХС ЛППП, однако, снижалось содержание ХС ЛПОНП. В группе пациентов, дополнительно получивших природный цеолит в межкурсовой период, в меньшей степени увеличивалось содержание суммарных фракций триглицеридов и холестерина. Содержание холестерина увеличилось лишь за счет повышения ХС ЛПВП, тогда как содержание ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП динамически значимо не изменилось. Более того, содержание суммарной фракции холестерина, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП на фоне приема природного цеолита во второй межкурсовой период восстановилось до значений условно здоровых доноров.
Впервые показана высокая активность матриксных металлопротеаз-2 и -7 в сыворотке крови у больных ЛХ и НХЗЛ до начала специфического лечения. Введение цитостатических препаратов больным гемобластозами приводило к снижению активности металлопротеаз-2 и -7, а в межкурсовой период при стандартной терапии сопровождения их активность вновь увеличивалась. Показано, что при дополнительном приеме природных цеолитов в межкурсовой период активность матриксных металлопротеаз-2 и -7 меньше на 24,4 %, чем при стандартной терапии сопровождения. Впервые обнаружено, что при использовании в качестве терапии сопровождения природных цеолитов у больных лимфомами в сыворотке крови увеличивается содержание провоспалительных цитокинов (TNF- и IL-1), что не происходит при проведении общепринятой терапии сопровождения.
Научно-практическая ценность. Разработан эффективный метод коррекции метаболических нарушений печени, позволяющий значительно улучшить результаты самого специфического лечения за счет снижения вероятности развития токсического гепатита. Кроме того, показана высокая эффективность предложенной схемы терапии сопровождения по сравнению с общепринятым способом, включающим дезинтоксикационную терапию 1,5–3 м2. При использовании природного цеолита в терапии сопровождения специфического лечения у больных ЛХ и НХЗЛ уменьшались признаки мезенхимального воспаления, гепатодепрессии, синдрома холестаза, цитолиза, иммуносупрессии, что является важной предпосылкой для подавления фибропластических процессов с исходом в цирроз печени. Полученные результаты при исследовании липопротеинового спектра крови у больных лимфомами раскрывают неизвестные ранее особенности их обмена при данной нозологии и в динамике полихимиотерапии. Результаты исследований матриксных металлопротеиназ-2 и -7 в процессе развития и динамике лечения ЛХ и НХЗЛ вносят вклад в современные представления об участии протеолитических ферментов организма в патогенезе злокачественных новообразований. Полученные данные, отражающие изменение активности матриксных металлопротеаз и интерлейкинов в сыворотке крови больных гемобластозами при различных методах лечения, позволяют использовать эти показатели для определения эффективности проводимой терапии.
Положения, выносимые на защиту:
При развитии лимфомы наиболее выраженные изменения происходят в обмене липопротеинов и их компонентного состава, что позволяет использовать их в качестве важного критерия состояния метаболической активности печени.
В период проведения программной полихимиотерапии биохимические показатели больных лимфомами ухудшаются, что связано с увеличением частоты развития гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, гипопротеинемии, иммуносупрессии.
Введение природного цеолита как средства с регенераторно-восстановительным действием в терапию сопровождения курсов полихимиотерапии приводит к улучшению состояния липопротеинового обмена, купирует признаки мезенхимального воспаления, гепатодепрессии, синдрома цитолиза и иммуносупрессии.
Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены на 15-ой и 17-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008, 2010), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины» (Новосибирск, 2009), на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» (Красноярск, 2009), на III международном симпозиуме, посвященном памяти Р. М. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических клеток» (Санкт-Петербург, 2009), на Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009), на 5 региональной конференции молодых ученых-онкологов им. ак. РАМН Н. В. Васильева «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» (Томск, 2010), на XVII национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 статьи, одна из которых опубликована в ведущем рецензируемом журнале, рекомендованным ВАК Минобрнауки России для публикаций основных результатов исследования.
Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 155 страницах машинописного текста, содержит разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы и список литературы. Работа иллюстрирована 4 рисунками и 30 таблицами. Список цитируемой литературы состоит из 192 источников, из которых 83 отечественных и 109 зарубежных авторов.
Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и интерпретирован лично автором.
