Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о функции системы «гипофиз - щитовидная железа - надпочечники» и системы «кальций - кальцийрегулирующие гормоны», роль циклических нуклеотидов (литературный обзор) 20
Глава 2. Объём и методы исследований
2.1. Объём и клиническая характеристика детей с соматическими заболеваниями 60
2.2- Объём и материал экспериментальных исследований 72
2.3- Методы исследований. Общая характеристика гормональных исследований 73
2.4. Определение циклических нуклеотидов в крови и активности АЦ и цАМФ-ФДЭ в лейкоцитах 76
2.5. Приготовление, культуры зернистых клеток мозжечка крыс 79
2,6. Определение захвата 45Са2+ гранулярными клетками мозжечка 79
Глава 3. Гормональный статус при болезнях новорождённых детей и детей первого года жизни
3.1. Состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, глюкокортикоидной функции коры надпочечников и системы «кальций — кальцийрегулирующие гормоны» у новорожденных детей и детей первого года жизни (литературная справка)
3.2. Содержание тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы у новорожденных детей с перинатальной патологией ЦНС на 1-м году жизни 93
3.3. Содержание тиреоидных и тиреотропного гормона у детей 1-го года жизни с вирусно-бактериальными инфекциями 98
3.4. Содержание тиреоидных гормонов и кортизола у новорождённых детей различного гестационного возраста в не-онатальном периоде 101
3.5. Содержание ионизированного кальция (Са2+) и калыдий-регулирующих гормонов при перинатальной патологии центральной нервной системы 115
3.6. Выводы 125
Глава 4. Гормональный статус при аллергических болезнях у детей
4.1. Современные представления о состоянии гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой системы» системы циклических нуклеотидов и системы «ионизированный кальций - каль-цийрегулирутощие гормоны» у детей с аллергопатологией (литературная справка) 126
4.2. Содержание тиреоидных и тиреотропного гормона, адре-нокортикотропного гормона и кортизола у детей с аллергическими болезнями 134
4.1. Содержание показателей циклазнои системы у детей с бронхиальной астмой и при кожных проявлениях аллергии 147
4.4. Содержание паратиреоидного гормона, кальцитонина и остеокальцина при бронхиальной астме у детей и подростков 150
4.5. Выводы 160
Глава 5. Гормональный статус при кардиомиопатиях у детей
5.1. Состояние системы «гипофиз — щитовидная железа — кора надпочечников» и циклазнои системы при кардиомиопатиях и нарушениях ритма сердца (литературная справка) 162
5.2. Содержание тиреотропного, тирсоидных гормонов и кор-тизола у детей с кардиомионатиями и нарушениями ритма сердца 170
5.3. Содержание циклических нуклеотидов у детей с кардио-миопатиями 179
5.4. Выводы 183
Глава 6. Гормональный статус при хронических заболеваниях почек у детей
6.1. Современные представления о состоянии гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой системы у детей с хроническими заболеваниями почек (литературная справка) 184
6.2, Содержание тиреотропного и тиреоидных гормонов у детей с хроническим гломерулонефритом и пиелонефритом 192
6.3. Содержание кортизола у детей с хроническим гломерулонефритом и пиелонефритом 203
6.1. Выводы 208
Глава 7. Система «кальций - кальцийрегулирующие гормоны» у детей с пароксизмалы1ыми состояниями
7.1. Современные представления о состоянии системы «кальций - кальнийрегулирующис гормоны» у детей с судорожным синдромом (литературная справка) 210
7.2. Содержание общего и ионизированного кальция у детей с генерализованными судорогами до и на фоне противосудо-рожной терапии 216
7.3. Содержание кальциирегулирующих гормонов у детей с генерализованными судорогами до и на фоне противосудорожной терапии 221
7.4. Выводы 229
Глава 8. Стрессорные гормоны и внутриклеточный кальций при патологии центральной нервной системы
8.1. Участие стрессорных гормонов в адаптации мозга к гипоксии при аудиогенной эпилепсии у крыс 230
8.2. Захват Са нейронами при гиперстимуляции глутамат-ных рецепторов 245
8.3. Выводы 252
Заключение 253
Выводы 299
Список литературы 302
- Объём и клиническая характеристика детей с соматическими заболеваниями
- Содержание тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы у новорожденных детей с перинатальной патологией ЦНС на 1-м году жизни
- Содержание тиреоидных и тиреотропного гормона, адре-нокортикотропного гормона и кортизола у детей с аллергическими болезнями
- Состояние системы «гипофиз — щитовидная железа — кора надпочечников» и циклазнои системы при кардиомиопатиях и нарушениях ритма сердца (литературная справка)
Введение к работе
В настоящее время эндокринология из относительно узкой и частной медицинской специальности превратилась в общебиологическую науку о системной химической регуляции основных процессов жизнедеятельности в норме и патологии. Согласно современным представлениям, любая жизненно важная функция организма регулируется нейроэндокринной системой {Э.Р. Баграмян, 1984; ИМ. Дедов и соавт., 1999; W.M. Kettylc, R.A. Arky, 2001). Она одной из первых реагирует на контакт с неблагоприятными факторами путём избирательного подключения практически всех систем организма, максимально мобилизующих его энергетические ресурсы на уровне клеточных структур. Эндокринная система через секретируемые гормоны обеспечивает постоянство внутренней среды, необходимое для организма в целом. Осуществляя связь между различными тканями и клетками, гормоны участвуют в регуляции функций организма. Изменения в функционировании желёз внутренней секреции могут быть как причиной развития эндокринной патологии, так и оказывать существенное влияние на формирование неэндокринных соматических заболеваний (М.И. Балаболкин, 2003).
В последние годы в педиатрии стал весьма актуальным вопрос взаимосвязи эндокринной и нсэндокрипнои патологии. Значимость данного вопроса возросла в связи с получением новых данных об изменениях гормонального статуса при соматических неэндокринных заболеваниях у детей (АЛ. Баранов, 2000; JT.A. Щеплягина, 1999, 2001; Т.И. Грекова и соавт., 2003).
Известно, что ряд соматических болезней, таких, как хронические заболевания сердца и почек, аллергические заболевания, болезни новорождённых детей и детей первого года жизни сопровождаются метаболическими нарушениями, в механизмах которых, несомненно, принимает участие эндокринная система» Так, тиреоидные гормоны оказывают регуляторное и стимулирующее влияние на деятельность всех органов и систем, а дефицит гормо-
нов щитовидной железы особо опасен для растущего организма (А.А, Баранов, 1995-2002; М.Я. Студеникин, 1995, 1998; JLA, Щеплягина, 1995-2001; В.А. Пстеркова, 1998), С другой стороны, тяжёлое течение вирусно-бактериальных заболеваний у новорождённых детей, особенно недоношенных, может привести к развитию, например, стойкого гипотиреоза с далеко идущими последствиями (В.А. Агейкин и соавт., 1990).
По данным литературы, у детей с аллергическими заболеваниями, патогенетическую основу которых составляют иммунопатологические реакции, выявляется десинхронизация нейроэндокринной регуляции (И.И. Балабол-кин, 2003; Н.В. Юхтипа, 1998). Доказано наличие многочисленных дефектов в системе взаимодействий «гипоталамус — гипофиз — надпочечники — щитовидная железа» и иммунными механизмами (дисфункция адренорецепто-ров, выделение медиаторов воспаления, дисбаланс внутриклеточных мес-сенджеров при этих заболеваниях (Г.И, Смирнова и др., 1997; И.И. Балабол-кин, Г.А. Юсупов, 1987; Н.В. ГОхтина, 1998), Отсюда можно предположить участие гормонов в регуляции и модулировании иммунной системы, что позволило выделить, например, у взрослых больных дисгормональные клини-ко-патогенетические варианты астмы.
Известно, что ряд соматических заболеваний у детей, в частности, хронические заболевания сердца и почек, сопровождаются метаболическими нарушениями, в механизмах которых несомненно участвует эндокринная система. Так, согласно литературным данным у взрослых больных с кардиомиопатиями и нарушениями ритма сердца, были выявлены изменения в содержании гормонов в системе «гипофиз — щитовидная железа — кора надпочечников» (S, Ishiwata et al, 1997; GJ. Kahaly, 1998), Механизмы развития кардиомиопатии тесно связаны с нейроэндокринными нарушениями; сила и частота сердечных сокращений, а также механизм срочной адаптации сердца к патологическим состояниям находятся в значительной степени и под регулирующим влиянием циклических нуклеотидов, опосредующих эффекты
действия гормонов на клетку (Т.В, Бершова и соавт., 2002; S. (shiwata et al, 1997)-
Особснности течения хронического гломерулонефрита у детей и исход заболевания определяется не только нарушениями деятельности почек, но и поражением других органов, среди которых заслуживает особого внимания вовлечение в патологический процесс эндокринной системы (МИ. Балабол-кин, 1989; В.И, Наумова, 1984), Так, у взрослых больных при хроническом гломерулонефрите были получены изменения функционального состояния гипофиза, щитовидной железы и надпочечников в 40-60 % случаев (А, Ван-дер, 2000).
В последние годы, благодаря успехам в развитии тонких биохимических технологий вновь объектом серьёзного внимания стал кальций, Показано, что без его участия не протекает ни один процесс на любом уровне, начиная с процессов гормональной регуляции и секреции гормонов и до внутриклеточной биоэнергетики и иммунитета. Именно поэтому к обмену кальция, его ионизированной фракции приковано внимание многих исследователей. Однако, проблема гормональной регуляции обмена кальция при болезнях новорождённых, аллергических заболеваниях, болезнях центральной нервной системы, в частности, при пароксизмальных состояниях, изучена недостаточно- Имеющиеся литературные данные отличаются большой противоречивостью (Л.О. Бадалян и соавт,, 1991, 1992; Н.В. Вайчене, 1989; М.И. Медведев, 1994,2001).
Анализ современной литературы показал, что регуляция метаболических процессов в организме реализуется с помощью сложных организованных специфических мультигормональных ансамблей, характеризующихся разнообразными формами гормональных взаимодействий — синергических, антагонических, пермиссивных, сенсибилизирующих (В.Б. Розен, 1987). Это необходимо учитывать при проведении гормональной терапии, широко используемой при различных заболеваниях у детей. Например, известно, что
длительный прием глюкокортикоидов может способствовать развитию гипотиреоза, а у больных бронхиальной астмой - появлению остеопепии и в ряде случаев - остеопороза.
В то же время анализ современной литературы показал, что изменения гормонального статуса, обусловленные соматическими неэндокринными заболеваниями, характер этих изменений, их первичное участие в формировании соматических заболеваний у детей практически не изучены. Отсутствуют критерии гормонально-биохимических изменений, которые позволили бы дифференцировать влияние основного заболевания на степень вовлечения в патологический процесс эндокринной системы и тяжесть течения болезни.
Малоизученными остаются взаимосвязи между отдельными железами внутренней секреции при соматических заболеваниях у детей.
Отсутствие концепции, обобщение представлений о биологической значимости гормонального статуса в механизмах формирования и развития соматических болезней у детей существенно тормозит теоретическое и практическое понимание тех изменений гормональной регуляции, которые обусловлены самими соматическими болезнями. Имеются лишь единичные исследования, в которых результаты оценки гормонального статуса при развитии соматических заболеваний у детей были бы сопоставлены с экспериментальными данными.
Изложенное выше определило цели и задачи настоящего исследования. Цель работы:
Оценить эндокринный статус и выявить особенности его изменений у детей с различными соматическими заболеваниями для выяснения механизмов развития этих заболеваний и разработки новых подходов к их профилактике и терапии. Задачи исследования:
1, Изучить функциональное состояние системы «гипофиз - щитовидная железа - надпочечники» и системы «ионизированный кальций - кальцийре-
гулирующие гормоны» у доношенных и недоношенных новорождённых при перинатальной патологии центральной нервной системы,
Оценить изменения в системе «гипофиз - щитовидная железа - кора надпочечников» и системе циклических нуклеотидов у детей с аллергическими болезнями.
Исследовать изменения в системе «ионизированный кальций - кальцийре-гулирующие гормоны» у детей при бронхиальной астме и атопическом дерматите в зависимости от тяжести, длительности заболевания и вида применённой терапии.
Выявить изменения в системе «гипофиз - щитовидная железа - кора надпочечников» и системе циклических нуклеотидов у детей с кардиомиопа-тиями и нарушениями ритма сердца.
Изучить особенности нарушений функционального состояния системы «гипофиз - щитовидная железа - надпочечники» при хронических заболеваниях почек у детей и влияние патогенетической терапии на содержание гормонов с целью определения показаний для заместительной терапии.
6_ Изучить особенности функционального состояния системы «кальций — кальцийрегулирующие гормоны» у детей с пароксизмальными состояниями до и на фоне противосудорожной терапии.
7. Оценить изменения содержания стрессорных гормонов (кортизола и
АКТГ) у крыс с аудиогенной эпилепсией в условиях адаптации к гипоксии
и предварительной электростимуляции (экспериментальные исследования
на животных).
8. Исследовать захват 45Са2+ культивируемыми нейронами крыс при гипер
стимуляции глутаматных рецепторов (экспериментальные исследования
на культивируемых нейронах мозга крысы).
Основные положения, выносимые на защиту: L Изменения гормонального статуса, обнаруженные у 93 % недоношенных новорождённых детей, 66,9 % детей с аллергическими болезнями, 44,5 % детей с кардиомиопатиями, у 55 % детей с хроническими заболеваниями почек и 75,6 % детей с пароксизмальпыми состояниями подтверждают участие эндокринной системы в развитии соматических болезней.
У новорождённых детей с перинатальной патологией центральной нервной системы, изменения в системах «гипофиз — щитовидная железа — кора надпочечников» и «кальций — кальцийрегулирующие гормоны», зависят от гестациоиного возраста и тяжести поражения центральной нервной системы. При тяжёлых формах этой перинатальной патологии и вирусно-бактериальных заболеваниях эти изменения проявляются транзиторным гипотиреозом и угнетением глюкокортикоидной функции коры надпочечников. Применение коротким курсом тироксина вызывает у детей нормализацию показателей гормонального статуса с последующим улучшением психосоматического развития.
У детей с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом изменения в гормональном статусе могут рассматриваться как проявления дезинтеграции в системе нейроэндокринной регуляции вследствие истощения компенсаторных механизмов при тяжёлом течении аллергических заболеваний, выражающиеся в виде снижения продукции кортизола, повышении уровня тироксина при сниженном уровне трийодтиронина, повышения уровня ти-реотропного гормона. При длительном лечении бронхиальной астмы ингаляционными глюкокортикостероидами повышается содержание паратиреоид-ного гормона и уменьшается содержание остеокальцина в сыворотке у детей и подростков, что является прогностически неблагоприятным фактором, приводящим к развитию остеопении, и в последующем — остеопорозу.
У детей с кардиомиопатиями и аритмиями сердца нарушения в системе «гипофиз -щитовидная железа- кора надпочечников», выражающиеся
в снижении содержания трииодтиронина, повышении концентрации свободного тироксина, тиреотропного гормона и кортизола, зависят от стадии и тяжести болезни. Обнаруженное при хроническом гломерулонефрите уменьшение содержания Т3, повышение концентрации свободного тироксина и тиреотропного гормона может быть обусловлено нарушение процессов дейо-дирования в почечной ткани, Снижение содержания кортизола в сыворотке крови у этих больных отмечается только при длительной стероидной терапии.
Особенности изменений тиреоидного гомеостаза при тяжёлых проявлениях соматических заболеваний у детей всех возрастов выражаются в значительном снижении содержания трииодтиронина, причиной которого могут быть метаболические нарушения, изменения функции печени и почек, снижение содержания белка в плазме и применение различных лекарственных препаратов.
У детей с тяжёлыми формами аллергических болезней, с хронической сердечной недостаточностью и при дилатациониой кардиомиопатии выявлены нарушения в циклазной системе, выражающиеся в увеличении содержания цАМФ и цГМФ.
У детей 2-7 лет с генерализованными судорожными пароксизмами, обнаруженная гипокальциемия и увеличение содержания паратгормона и кальцитонина, зависят от тяжести и выраженности судорожного синдрома. Проти восудорожная терапия в течении 6 месяцев у детей с генерализованными пароксизмами вызывает нарастание обнаруженных изменений. Включение в терапию этих детей наряду с антиконвульсантами витамина Оз в течение 2-4 месяцев приводит к нормализации содержания Са2\ паратиреоид-ного гормона и калыштонина.
В опытах на крысах со спонтанной эпилепсией адаптация к периодической гипоксии и к курсу электростимуляции значительно снижает содержание стрессорных гормонов и ограничивает субдуральные кровоизлияния.
В опытах на культивируемых нейронах мозга крысы гиперстимуляция глу-таматных рецепторов приводит к увеличению захвата 45Са2_н, которое остаётся высоким и в постглутаматный период. Блокада глутаматпых рецепторов в постглутаматный период снижает накопление Са +, что свидетельствует о вторичной активации NMDA подтипа глутаматньгх рецепторов эндогенным глутаматом. Научная новнзнп
Впервые на основании комплексного гормонально-биохимического изучения показателей гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой системы, кальциевого гомеостаза и кальцийрегулирующих гормонов и циклических нуклеотидов проведён анализ изменений гормонального статуса при соматических болезнях у детей и выявлена его роль в механизмах развития этих болезней.
Выявленные клинико-биохимические закономерности открывают новое перспективное направление для изучения патогенетических механизмов формирования транзиторных дисфункций эндокринной системы при различных неэндокринных соматических болезнях детей и возможности их коррекции. Показана целесообразность и эффективность проведения терапевтических мероприятий, направленных на предупреждение развития гипофункции щитовидной железы на 1-м году жизни, особенно у глубоко недоношенных детей.
Изменения гормонального статуса, обнаруженные у 93 % недоношенных новорождённых детей, 66, 9 % детей с аллергическими болезнями, 44, 5 % детей с кардиомиопатиями, у 55 % детей с хроническими заболеваниями почек и в 76, 5% у детей с пароксизмальными состояниями подтверждают участие эндокринной системы в развитии соматических болезней.
Показано, что в начале развития ряда соматических болезней детей, а также при их лёгких и среднетяжёлых формах течения изменения гормо-
пального статуса носят транзиторный адаптивный характер и не требуют проведения гормональной терапии.
Впервые установлено, что при тяжёлых формах течения соматических болезней детей независимо от возраста и характера болезни происходит достоверное» значительное снижение содержания трийодтиронина, причиной которого могут быть метаболические нарушения, изменения функции печени и почек, снижение содержания белка в плазме и применение различных лекарственных препаратов.
У больных с кардиомиопатиями и недостаточностью кровообращения обнаружены однонаправленные изменения в содержании тиреоидных гормонов и уровня циклических нуклеотидов. Не исключено, что повреждающее действие выявленных изменений реализуется, прежде всего, в мембранном аппарате клетки, что является неблагоприятным фактором и составляет важное звено в механизмах ремоделирования миокарда.
Установлено, что при аллергических заболеваниях и болезнях центральной нервной системы происходят нарушения физиологических взаимоотношений в системе «кальций — кальцийрегулирующие гормоны», усугубляющиеся при проведении патогенетической терапии. Включение в терапию этих состояний витамина D3 приводит к нормализации этих отношений.
В результате проведённых нами экспериментальных исследований установлено, что предварительная адаптация к длительной периодической гипоксии и курсу электростимуляции у животных ограничивает субдуральные кровоизлияния при аудиогенной эпилепсии и уменьшает в крови содержание стрессорных гормонов,
В опытах па культивируемых нейронах мозга крыс выявлено, что дестабилизация нейронального Са2+ гомеостаза, возникающая при гиперактивации глутаматных рецепторов обусловлена главным образом нарушением систем выведения избыточного Са из цитоплазмы. Увеличение скорости
накопления клетками Са , во время кратковременного и продолжительного глутаматного воздействия обусловлено активизацией NMDA рецепторов.
Практическая значимость работы
Впервые на основании комплексного изучения клинических и гормонально-биохимических показателей гипофизарно-тиреоидпо-надпочечнико-вой системы, кальциевого гомсостаза и кальциирсгулирующих гормонов проведён анализ патогенетических параллелей между функциональными нарушениями гормональной системы организма ребёнка и особенностями течения различных соматических болезней детей.
Выявленные особенности изменения тиреоидного гомеостаза при тяжелых формах проявления соматических болезней у детей, выражающиеся в снижении содержания трийодтиронина, могут использоваться в качестве прогностического критерия течения болезни.
Длительное лечение ингаляционными глюко корти костеро идам и детей с бронхиальной астмой в ряде случаев приводит к развитию остеопении и ос-теопороза с характерным для этих состояний увеличением паратгормопа и снижению содержания остеокальцина.
Доказана необходимость включения препаратов кальция и витамина D3 в терапию больных с бронхиальной астмой и судорожными пароксизмами, у которых обнаружены выраженные изменения в содержании кальцийрегули-рующих гормонов.
Выявленные в эксперименте изменения содержания стрессорных гормонов у крыс при аудиогенной эпилепсии в условиях предварительной адаптации к гипоксии или электростимуляции создают предпосылки к направленной коррекции судорожных состояний и кровоизлияний при НИХ-
Использованные в эксперименте клеточные модели глутаматной ней-ротоксичности могут найти применение в фармакологии для создания новых препаратов и проведения первичного скрининга новых нейролротекторов.
Внедрение полученных результатов в практику
Комплексная оценка состояния щитовидной железы и глюкокортико-идной функции коры надпочечников включена в диагностический алгоритм обследования детей в отделениях недоношенных детей, нефрологического и кардиологического отделения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, а также в отделениях для новорождённых детей Детской клинической больницы № 1 г. Москвы»
Результаты комплексной оценки состояния кальциевого гомеостаза и кальцийрегулирутощих гормонов у детей с бронхиальной астмой при длительном лечении ингаляционными глюкокортикостсроидами с целью предупреждения развития остеопении и остеопороза и детей с судорожными пароксизмами на фоне лечения антиконвульсантами и включения в терапию этих больных препаратов кальция и витамина D3 внедрены в практику работы ал-лергологического и психоневрологического отделений НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН,
Основные результаты работы доложены автором и обсуждены на IX Съезде педиатров России «Детское здравоохранение России - стратегия и развитие», Москва, 2001; на XVIII Съезде физиологов России, Казань, 2001; на Всероссийском конгрессе «Детская кардиология», Москва, 2002; на педиатрическом симпозиуме медико-фармацевтического форума, Москва, 2002; на 2-м Российском конгрессе «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии», Москва, 2002; на VIII Конгрессе педиатров России «Современные проблемы практической педиатрии», Москва, 2003; на симпозиуме, посвященном пятилетнему юбилею НЦЗД РАМН, Москва, 2003; на IX Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2004; на Всероссийском конгрессе «Детская кардиология», 2004.
Результаты работы неоднократно обсуждались на научных конференциях Научного Центра здоровья детей РАМН, на совместных заседаниях лаборатории мембранологии ГУ НЦЗД РАМН, лаборатории эксперименталь-
ной нейроцитологии НИИ мозга РАМН и лаборатории ионного транспорта НИИ общей патологии и патофизиологии РАМНЭ на заседаниях Московского общества педиатров и других российских научных конференциях. Публикации
По теме диссертации опубликовано 66 научных работ в отечественной и зарубежной печати. Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 342 страницах, состоит из введения, 8-й глав, в которых представлены обзор литературы, материал и методы исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, нключающего 502 отечественных и зарубежных источника. Работа иллюстрирована 54 таблицами и 72 рисунками. Каждая глава собственных исследований включает вводную литературную справку по изучаемому вопросу.
Объём и клиническая характеристика детей с соматическими заболеваниями
Основными и необходимыми компонентами синтеза тиреоидных гормонов - тироксина (Т4) и трийодтиронина (Тз) являются йод, поступающий в адекватном количестве в щитовидную железу, и аминокислота — тирозин. Йод поступает в организм с пищевыми продуктами и водой. Биологическое потребление йода человеком составляет 150-200 мкг в сутки. Йод, главным образом в виде неорганических йодидов из кишечника путём всасывания через кровеносную систему попадает в щитовидную железу, где активно проходит через базальную мембрану в фолликулярные клетки против ірадиинта концентрации фолликула щитовидной железы, стенка которого выстлана фолликулярным эпителием (тиреоцитами), а полость заполнена коллоидом, который состоит преимущественно из гликопротеида тиреоглобулина (ТГ), в состав которого входит аминокислота тирозин, является основной морфо-функциональной гистологической единицей щитовидной железы. Попав в клетку щитовидной железы, йод окисляется и переходит в молекулярный йод, соединяется с тиреоглобулином и его остаётся всего 1-2 % от поступившего йода, Органофикация йода происходит в тиреоцитах, куда тиреоглобу лин проникает через коллоид. Здесь происходит связывание йода с тирозином с образованием монойодтирозина (МИТ) и затем дийодтирозина (ДИТ).
Затем в результате окислительной конденсации двух молекул ДИТ с потерей одной аланиновой цепи образуется тироксин 3,3 ,5,5 -тетра-йодтиронин (Т4р L-тироксин), а на месте исходных тирозилов остаётся дегид-роаланин или его производные (аланин или пировиноградная кислота) [84, 98]. Образование трийодтиронина (Тз) происходит в результате соединения молекул ДИТ и МИТ также с потерей одной аланиновой цепи [58, 84].
Секреция тиреоидных гормонов начинается с резорбции коллоида под влиянием протеолитических ферментов. В результате протеолиза освобождаются МИТ, ДИТ, Т3 и Т4. В нормальных условиях МИТ и ДИТ в крови не определяются. Затем МИТ и ДИТ подвергаются обратному декодированию и высвобождающийся в результате этого йод снова используется. Повторная утилизация йода представляет собой важный механизм его сохранения: при врождённом нарушении этого этапа может развиться йодная недостаточность [84, 106]. В нормально функционирующей щитовидной железе йод содержится в тиреоглобулипе в виде МИТ (17-18 %), ДИТ (25-42 %), Т4 (35 %), Т3 (5-8 %) [84],
В настоящее время большинство исследователей считают, что остатки тирозина подвергаются йодированию лишь после включения в молекулу ти-рсоглобулина. Тиреоглобулин состоит из двух полипептидных цепей, примерно содержащих по 5000 аминокислотных остатков. Он содержит 115 остатков тирозина, составляющих 3 % массы всей молекулы белка. Но лишь 10 % остатков тирозина, локализующихся на поверхности белковой глобулы, в конце концов подвергаются йодированию.
Схематически синтез и секрецию гормона щитовидной железы можно представить следующим образом: через базальную поверхность мембраны клетки фолликула молекулы йода попадают из внеклеточного пространства в цитоплазму посредством активного транспорта - при участии йодидного на пые клетк їулшт йо; щитовидной железы Тир клетку и высвобождается собой связанный с мембраной гемопротеин, образование II2O2 при участии НАДФ-Н-цитохром-С-редуктазы, синтез тиреоглобулина осуществляется столь быстро и эффективно, что «органификация» йода в клетке на апикальной мембране, происходит почти мгновенно после его проникновения через базальную мембрану. Полностью йодированный тиреоглобулип, содержащий монойодтирозин, дийодтирозин, Тд и небольшое количество Тз секретируется в коллоид и его можно обнаружить уже через несколько минут. Когда в организме имеется недостаточность йода и предполагается гипертиреоз, отношение Тз к Т4 в тиреоглобулине увеличивается, и вследствие этого при его гидролизе возрастает секреция Т4. Тз биологически более активен, чем Т-j, и при гипертиреозе увеличение отношения Т3 к Т4 обуславливает его большую тяжесть. Гормоны щитовидной железы (Тз и Т4) хранятся в составе молекулы тиреоглобулина и коллоидном веществе фолликула. Гормоны высвобождаются во внеклеточное пространство через базальную часть фолликулярной клетки, во внеклеточное пространство и затем в кровоток. При подготовке к высвобождению эпдоцитозные ведикулы сливаются с лизосомами и тиреоглобулип распадается на Т4, Тз, моно- и дийодированный тирозин и свободные аминокислоты. В крови тиреоидные гормоны интенсивно связываются с белками, такими, как тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ), трансі иреплеп (тироксинсвязывающий прсамоальбумин, ТСПА) и тироксинсвязывающий альбумин (ТСА). Тироксинсвязывающий глобулин обладает чрезвычайно высоким сродством к гормонам [440], На его долю приходится 78 % связанного Т4 и 40 % связанного Тз. Только свободные формы гормонов могут поглощаться тканями-мишенями, но их доля очень мала [189]. Содержание свободного трииодтиронина (FT3) составляет 0,1-1,3 %, а свободного тироксина (FT4) - только 0,02-0,05 % их общего содержания в сыворотке крови [391, 392].
Содержание тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы у новорожденных детей с перинатальной патологией ЦНС на 1-м году жизни
Под нашим наблюдением было 220 детей. Распределение детей на группы по результатам клинического наблюдения и обследования представлено на рис.12» ОСНОВНЬЇЄ группы наблюдения составили 78 доношенных и 132 недоношенных новорождённых. Из общего числа обследованных детей 108 родились в асфиксии лёгкой степени (51,4%), 76 детей - средней степени асфиксии (40,9%) и 26 детей - тяжёлой степени (12,3%).
Состояние поступивших в отделение недоношенных новорожден ПЫХ D подавляющем большинстве случаев оценивалось как тяжёлое и в меньшей степени как средней тяжести. У всех поступающих детей в возрасте до 10 дней жизни основньш диагнозом выступало НМК различной тяжести и после 10-го дня жизни - перинатальная патология ЦНС.
Изменения со стороны ЦНС носили, как правило, тяжёлый характер и проявлялись признаками нарушения общего и мозгового кровообращения. Наиболее частой патологией в периоде нсонатальной адаптации у недоношенных детей помимо поражения ЦНС были гнойно-воспалительные заболевания: коньюктивит, омфалит, флебит пупочных сосудов и крайним выражением инфекционного процесса у новорождённых детей был сепсис. Также у большинства из наблюдаемых детей отмечались проявления коньюгациоп-ной желтухи; дисбактериоз кишечника фактически у каждого недоношенного ребёнка был подтверждён микробиологическим исследованием. Внутриутробная гипотрофия носила нетяжёлый характер и дефицит массы тела довольно быстро ликвидировался.
Группу контроля составили 162 здоровых новорождённых, из них 64 ребенка родились доношенными, а 98 - недоношенными. Дети родились у практически здоровых матерей, возраст которых составлял от 20 до 30 лет, Гестационныи возраст при рождении у доношенных детей составил от 37 до 40 недель гестации, у недоношенных от 35 до 36 недель включительно. Вес при рождении был от 2380 г до 3950 г, рост от 44,1 до 53,8 см. Период ранней пеонатальной адаптации у этих детей протекал хорошо.
При дальнейшем наблюдении за детьми на втором этапе иыхаживания у всех новорожденных отмечалось перинатальное поражение центральной нервной системы.
Анализ полученных нами данных указывает на то, что у новорождённых детей с перинатальной патологией, в том числе у недоношенных детей, уровень ТТГ на протяжении 1-х двух недель жизни был достоверно повышен, но в значительно меньшей степени, чем при врождённом гипотиреозе. На рис. 13 представлена динамика содержания тирсотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови у детей 1-го года жизни различного гестационного возраста. Обращает внимание, что у глубоко недоношенных детей (гестационныи возраст 28-32 недели) скорость нормализации этого показателя значительно меньше (к концу 1-го месяца). Клинически у этих детей отмечается угнетение центральной нервной системы и, как следствие этого сниженные адаптационные возможности адсногшофиза.
Динамика содержания тироксина (Т4) и еьпшроіке крони у детей I -ш гола жизни различного гестадионнош возраста представлена на рис. 14. Установлена, что содержание тироксина в сыворотке іфови у новорождённых детей, независимо от гестационного шзрасіа при рождении и;шсцш-лось волнообразно, однако у всех обследованных детей уровень Т в течение Ьго года жизни оставался сниженным, указывая на гипофункцию ттошд-ной железы. Динамика изменений содержания трийодтмронина плодилась в прямой зависимости от гестационного возраста ребёнка (рис. 15). Как видно ю рисунка, чем меньше І есгационный жуфмет при рождении тем ниже уровень трийсдтирош-та. Учитывая то, что тиреоидине клетки щитовидной железы обееиечт-ша-нп только 30-40 % необходимее организму ко;шчеетш гормона, а остальное компенсируется за счёт фермептивной конверсии Т\ в Ть которая происходит в мозіу, печени и почках, можно предположить, ЧІО у недоиошишшх детей ті от процесс значительно снижен. Кроме ттго, но шожно, что Tj усиленно шпреодяетси органами мишенями, кик реакция на адаптационный стресс у ущк детей, тем самым снижает уровень содержания трийодшронииа. Выявленная нами динамика соотношения тироксина к трийодтмронміїу у детей 1 -го года жизни различного геаационного непроста может служить ещё одним подтверждением высказанных предположений (рис 16),
Содержание тиреоидных и тиреотропного гормона, адре-нокортикотропного гормона и кортизола у детей с аллергическими болезнями
Так, Е.В. Гембицкий и соавт. (1996) обнаружили значительную глюко-кортикоидную недостаточность у 25,6 % больных бронхиальноіі астмой, при этом с возрастом число случаев гипофункции коры надпочечников увеличивается [55],
Доказано, что ГКС стимулируют синтез сурфактанта и способствуют увеличению размеров альвеол. При БА кортикостсроиды восстанавливают функцию ресничек эпителия слизистой оболочки бронхов.
По данным ряда авторов, сниженное содержание кортизола в крови у 51,3 % больных бронхиальной астмой сопровождается повышенным содержанием АКТГ, что особенно носит выраженный характер у больных, получавших лечение глкжокортикостероидами [27,223,234].
Таким образом, глюкокортикостероидная недостаточность может быть одной из причин развития или обострения аллергического воспаления бронхов, при котором нарушение бронхиальной проходимости связано с отеком слизистой оболочки, утолщением базальной мембраны,, эозинофильной инфильтрацией стенок бронхов, появлением в просвете бронхов патологического экссудата и бронхоспазмам,
А.Г. Чучалин и соавт. (2000) показали, что повышенная глюкокортикостероидная недостаточность может быть связана с несколькими причинами, такими как высокая степень связывания кортизола транскортином и его ускоренный клиренс; приём некоторых лекарственных препаратов (моминал, эфедрин), которые могут ускорить клиренс ГКС; заболевания желудочно-кишечного тракта с нарушением всасывания и заболевания печени с нарушением метаболизма ГКС; повышение метаболизма ГКС при гипертирсозе [223]. Частота и выраженность изменений в системе «гипофиз - кора надпочечников» у больных бронхиальной астмой коррелирует с выраженностью обструкции бронхов. У 20,9 % больных БА было выявлено снижение секреции кортизола. Изменение секреции кортизола было отмечено и при обострении бронхиальной астмы у детей. Г.А. Юсупов и соавт. (1987) выявили увеличение содержания кортизола в крови у детей со среднетяжёлым приступом бронхиальной астмы и снижение уровня кортизола у больных с тяжёлым приступом бронхиальной астмы [234]» Д.Ш. Мачарадзе (1994) выявила нарушения метаболизма глюкокорти-костероидов у детей, страдающих бронхиальной астмой. Нарушение метаболизма 17-ОКС пи бронхиальной астме у детей, не получавших глгококорти-коидную терапию, появляются в виде повышения свободных гидроксилиро-ванных форм и уменьшения доли полярных глгокуронидов. При тяжёлом течении бронхиальной астмы наблюдается ещё большее угнетение стероидоге-неза и метаболизма 17-ОКС и резко выраженное снижение их еульфатирова-ния [139]. В межприступном периоде бронхиальной астмы у детей происходят изменения функции коры надпочечников, связанные как с вненадпочечнико-вым механизмом (повышение связывания кортикостероидов белками плазмы, снижение утилизации гормона клетками), а также у 23,01 % больных с надпочечниковым механизмом (угнетением синтеза кортизола в коре надпо-чечников). Ранние этапы иммунологических реакций более чувствительны к действию глюкокортикоидов. Однако литературные данные по этому вопросу носят разноречивый характер. Так обнаружено, что у больных с бронхиальной астмой имеются отрицательные результаты дексаметазонового теста, что свидетельствует о нарушениях в системе регуляции гипофиз - кора надпочечников [122], В то же время Т. Nakazawa с соавторами указывают, что низкий уровень кортизола в плазме крови во время астматических реакций позднего типа не сочетается с изменениями в уровне АКТГ, т.е. не зависит от реакции гипофизарно-падпочечниковой системы 402] 131 Действие желез внутренней секреции нельзя рассматривать обособленно, без учёта воздействия других эндокринных органов. Так, кортнзол понижает синтез и секрецию тирсоидных гормонов, уменьшая захват радиоактивного йода щитовидной железой, что объясняется как прямым действием на паренхиму железы, так и снижением тиреотрошюй функции гипофиза в этих условиях. Имеются косвенные данные о возможности угнетающего действия глюкокортикоидов и на секрецию ТРГ. Таким образом, функциональное состояние коры надпочечников и щитовидной железы оказывают большое влияние на течение аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма и атопический дерматит. В литературе имеются лишь единичные сообщения о состоянии гормональных систем, имеющих отношение к регуляции обмена кальция у детей с аллергическими болезнями. Так, Г.А. Юсупов (1991) отмечает снижение уровня паратгормона и повышение уровня кальцитонина у детей со средне-тяжёлым приступом бронхиальной астмы, и более высокий уровень пара-тгормона и более низкий уровень кальцитонина у больных детей с тяжёлым приступом БА по сравнению со среднетяжёлым. У детей с астматическим статусом по сравнению с больными, у которых был выявлен тяжёлый приступ БА, было отмечено повышение уровня кальцитонина и снижение уровня паратгормона [234]. Выявленные изменения у больных бронхиальной астмой в секреции паратгормона и кальцитонина свидетельствуют о возможном изменении метаболизма кальция у этих больных. Обмену кальция и проблемам гормональной регуляции обмена кальция при атоническом дерматите посвящены лишь немногочисленные работы, но они характеризуются противоречивыми данными, что, видимо, зависит от исходного состояния реактивности ребёнка, а также от площади поражения кожных покровов и остроты проявления дерматита.
Состояние системы «гипофиз — щитовидная железа — кора надпочечников» и циклазнои системы при кардиомиопатиях и нарушениях ритма сердца (литературная справка)
Кардиомиопатии занимают значительное место в структуре заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) у детей и рассматриваются как патологические процессы, развивающиеся в результате различных влияний на сердце [127,128],
Механизмы развития кардиомиопатии тесно связаны с нарушениями метаболизма миокарда, внутрисердечными и периферическими гемодинами-ческими сдвигами, структурной перестройкой в сердце (гипертрофия, дила-тация), нейроэндокринными нарушениями [149], В настоящее время значительное внимание уделяется изучению роли гипоталамо-гипофизарно-тирсоидно-надпочечникововй системы в патогенезе этих заболеваний. Тесная связь между щитовидной железой и заболеваниями сердечно-сосудистой системы отмечается многими исследователями [63, 127, 295, 344]. Механизмы влияния тиреоидных гормонов на ССС многосторонни. Тз оказывает прямое влияние на кардиомиоцит путём связывания с ядерными Тз рецепторами, что приводит к изменению транспорта аминокислот, глюкозы и кальция через клеточную мембрану. Быстрое мембранное действие тиреоидных гормонов реализуется благодаря кальцию, который выступает в роли вторичного мессепджера [63, 344]. Прямое воздействие Т5 на ядро кардиомиоцита приводит и к индукции синтеза определённых специфических белков, и в том числе и различных изоформ миозина. При гиперфунции щитовидной железы в процессе сокращения принимает участие миозин с более высокой АТФ-азной активностью, тогда как при гипотиреозе с более низким уровнем Т3 активируются энзимы, вовлечённые в обмен кальция. Эти ферменты вносят вклад в изменение активности АТФ в клетке и, в результате, влияют на потребление кислорода. Прямое воздействие на кардиомиоцит Т3 увеличивает чувствительность сердечно-сосудистой системы к симпатическим влияниям, что приводит к тахикардии и увеличению силы и скорости сердечного сокращения, и ведёт также к периферическим гемодинамическим изменениям. Регуляция клеточного метаболизма кардиомиоцита, осуществляемая тирео-идными гормонами, связана с их влиянием на процессы, происходящие в митохондриях. При этом действие тироксина (Т4) и трийодтиронииа (Тз) направлено на окислительное фосфорилированис, транспорт ионов, на АТФ-азную активность митохондрий [4, 149]. По данным Р, Cohen (1989), тирео-идные гормоны обладают положительным инотроппым эффектом, стимулируют синтез протеинов (на уровне миоцитов) и уменьшают периферическое сосудистое сопротивление с последующим увеличением минутного объёма сердца [282].
Гормоны щитовидной железы оказывают существенное влияние на генерацию электрического импульса и проводимость: Т3 увеличивает частоту диастолической деполяризации, уменьшает продолжительность потенциала действия и рефракторный период миокарда предсердий.
Сила и частота сердечных сокращений, а также механизмы срочной адаптации сердца к патологическим состояниям находятся в значительной степени под регулирующим влиянием циклических нуклеотидов, опосредующих эффекты действия гормонов и нейротрансмиттеров на клетку [341].
Гипотареоидизм и гипертиреоидизм - состояния, связанные с сердечно-сосудистыми расстройствами. Так, тяжёлый, длительно протекающий тиреотоксикоз приводит к формированию тиреотоксического сердца или тире-отоксической кардиомиопатии, а тяжёлый гипотиреоидизм - к формированию микседематического сердца [250, 295, 321, 344].
По данным И.В, Терещенко и соавт. (1993), при гипертрофической кар-диомиопатии (ГКМП) был выявлен достоверно низкий уровень тиреотропно-то адренокортикотрогаюго гормона, кортизола и высокий уровень трийодтиронина и тироксина [202]_ У детей были проведены лишь единичные исследования. Так, при обследовании 9 детей с ДКМП было выявлено, что содержания тиреоидных гормонов и циклических нуклеотидов находятся в зависимости от клинического течения. Обнаружено достоверное повышение содержания цАМФ у детей с ДКМП. У детей ДКМП было выявлено максимальное повышение содержания тироксина и одновременное уменьшение содержания трийодтиронина по сравнению с контрольной группой практически здоровых детей. Поскольку гипофиз реагирует в основном на содержание Т3, наиболее вероятно, что повышенное содержание ТТГ у этих детей происходило по механизму обратной связи. Не исключено, что снижение содержания трийодтиронина у этих детей связано с приспособительной реакцией, направленной на усиление скорости обменных процессов [149].
Субклинические нарушения тиреоидной функции, а также морфологические изменения щитовидной железы часто встречаются среди пациентов, длительно страдающих ДКМП, в особенности, если они проживают на йодо-дефицитноіі территории [57].
Имеются данные об изменениях функциональной активности щитовидной железы у взрослых больных с дилатационной кардномиопатией (ДКМП) [277, 295, 341, 344]. Так, при обследовании больных с дилатационной кардномиопатией, у значительной части больных были выявлены морфо-метрические изменения щитовидной железы при ультразвуковом исследовании [321, 344, 393].
Кроме того, имеются результаты исследований, подтверждающие наличие изменённого тирсоидного статуса у многих пациентов с острыми и хроническими заболеваниями сердца. Так, у пациентов с нсосложнённым острым инфарктом миокарда (ОИМ) концентрация Т3 в сыворотке крови снижалась на 20 %, а концентрация FT3 падает на 40 % с критически низким уровнем на 4-й день ОИМ. У детей, перенесших операции по поводу коррекции комплексных врождённых пороков сердца, концентрация Т3 в сыворотке крови была снижена более чем на 60 % и оставалась сниженной в течение 8 дней послеоперационного периода [496],
Таким образом, анализ литературных данных говорит об участии ти-реоидных гормонов в механизмах патогенеза кардиомиопатий, как ГКМП, так и ДКМП. В то же время немногочисленные результаты подобных исследований противоречивы и не позволяют однозначно оценить изменения в системе «гипофиз - щитовидная железа» у детей с кардиомиопатиями.
