Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема йодного дефицита особую актуальность получила в связи с признанием повреждающего действия йодной недостаточности на мозг развивающегося плода. Недостаточность Йода формирует необратимые нарушения: от легкого снижения умственных способностей до тяжелого проявления (кретинизма) (В.В. Фадеев, ГА Мельниченко, 2000; D. Glinoer, F. Delange, 2000; И.И. Дедов и соавт., 2001; F. Delange, 2001; ЭП. Касаткина, 2003).
По данным ВОЗ (1999) 2,2 млрд. человек подвержено действию йодного дефицита. Для России также характерны огромные масштабы заболеваемости, связанные с йодной недостаточностью, распространенность которой достигает 30% общего населения (АА Баранов и соавт., 2001; И.И. Дедов, Н.Ю. Свириденко, 2001; ЮА Рахмании и соавт., 2001; АФ. Цыб и соавт., 2001). Ростовская область отвечает критериям умеренной степени йоддефицита (В А Попова и соавт., 2000).
В настоящее время становится все более очевидным значение проблемы биохимии внутриутробного онтогенеза для охраны здоровья человека не только в перинатальный, но и в последующие этапы жизни. Различные изменения, происходящие в организме матери, вызывают соответствующие адаптивные реакции у плода, в значительной степени определяющиеся состоянием плаценты - органа, осуществляющего взаимосвязь между организмом матери и плодом (Т.Н. Погорелова, 1984; J.M. Dicke, D. Veiges, 1994; Т.Н. Погорелова и соавт., 1997). Являясь посредником в создании гормонального комплекса мать-плод, плацента, в том числе, играет существенную роль в формировании фонда йодтиронинов, обеспечивающих развитие фетальных тканей (Р.РА Smyth et aL, 1997; А. Berghout,W.M.Wieisinga, 1998;M.D.KibyetaL, 1998).
Биологическая роль тиреоидных гормонов при беременности заключается не только в регуляции соматогенеза плода, но и в нейронной дифференциации и формировании нервных процессов, определяющих активность его мозга (Т. Yasuda et aL, 1999; S. Chan, M.D. Kflby, 2000; N. Kofcuchi, W.W. Chin, 2000; И.И. Дедов и соавт., 2001).
Особенно значимой является роль тироксина (ГО в формировании фонда
трийодтиронина при развитии хориона в I триместре гестации. Продукция достаточного
количества локального трийодтиронина (Т3) обеспечивает дифференциацию трофобласта
(G.N. Burrow et aL, 1994) и развитие ворсин хориона, обусловленное взаимодействием
эндокринных (Тз, Т4) и аугокринных (или паракринных) регуляторов: трансформирующих
гелиальноні lLajuupu tal., 1998).1 СВЇ
(ТФР-а, ТФР-Р), инсулиноподобного (ИФР-1) факторов роста - а также влиянием
тиреотропина на продукцию гпгугтгто чпттптгдщцптпимТии пищ іиіініі о(ї»гпігтп)пгпщгтп
1 ГОС.НАЦИОНАЛЬНАЯ
рост сосудов плаценты (СЭФР) (M.D. Kilby et al., 1998). I БИБЛИОТЕКА
Cn*Tt| О» WO
К числу патологических состояний, сопровождающихся дисбалансом тиреоидных гормонов, относится йоддефицит, обусловливающий гипотироксинемию в период гестации (D. Glinoer, 1999; S.B. NohretaL, 2000; J.T. Dunn, F. Delange, 2001; RM. Calvo et aL, 2002). В то же время имеются данные об изменении характера взаимоотношений тироксина и тиреотропина (ТТГ) у женщин при беременности, протекающей в условиях йодного дефицита (D. Glinoer etaL, 1992,1995; ЭП. Касаткина, 2003). При этом различное содержание ТТГ (физиологического стимулятора щитовидной железы) в сыворотке крови женщин при пшотироксинемии в I триместре гетации является фактором, определяющим формирование плаценты и характер ее гомеостатических особенностей.
Известно, что после возникновения фетоплацентарного комплекса во II триместре беременности источником йода для системы мать-плод служит плацента, обеспечивающая возрастающую потребность в йодиде как плода, так и матери, благодаря его свободной циркуляции (J.M. Koopdonk-Kooletal., 1996; К. Motomuia, GA Bient, 1998).
Важное значение в обмене йодтиронинов в плаценте имеет функционирование плацентарных дейодиназ. Дейодиназа II типа контролирует локальное образование Тз, в то время как принципиальной функцией дейодиназы III типа является обеспечение плода йодом. Первостепенность трансформации Т4 в Тз или в реверсивный Тз (рТз) зависит от доступности НДЦФН, величина которого определяется активностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) (A. Campos-Barros et aL, 1996). Плацентарный фонд ill представляет собой не только количество синтезированного тиреотропина de novo, но в значительной мере зависит также от степени его посттрансляционной модификации с участием нейраминидазы (НА), контролирующей содержание ТТГ (М.Т. Roe etal, 1989; Ч.Х Эмерсон, 2000).
Выяснение влияния дисбаланса в системе тиреоидные гормоны-тиреотропин на гомеостатические процессы в плаценте женщин, гестация у которых сопровождалась йодным дефицитом, установление метаболических дефектов, приводящих к структурно-функциональным нарушениям плаценты, выявление отклонений в формировании ее сосудистой системы, позволят установить характер развития плацентарной недостаточности и предложить пути перинатальной охраны плода.
Цель и задачи исследования. Целью данной работы явилось изучение биохимических особенностей плацентарного гомеостаза у беременных женщин с йодным дефицитом и выявление компонентов, способствующих формированию плацентарной недостаточности.
Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:
1. Изучить и сопоставить содержание общих, свободных фракций Т4, Тз, а также тиреотропина в сыворотке крови женщин в I триместре гестации при физиологическом течении беременности и в условиях йодного дефицита.
Определить в плаценте женщин уровень общих и свободных фракций Т«, Тз и тиреотропина с целью установления характера изменений их гомеостаза при нормальном и осложненном течении беременности.
Измерить в плаценте активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, позволяющей выяснить направленность трансформации тироксина в активный или реверсивный трииодтиронин, и неираминидазы, определяющей содержание тиреотропина, у женщин контрольной группы и при наличии йоддефицита.
Изучить в плаценте содержание факторов роста (ТФР-ЧХ, ТФР-Р, СЭФР, ИФР-1), отражающих структурные особенности зрелой плаценты и состояние ее сосудистой системы, у здоровых женщин и на фоне йодной недостаточности в период гестации.
5. Оценить характер корреляционных связей между содержанием в плаценте
тиреоидных гормонов, тиреотропина и активностями Г-6-ФД, неираминидазы, уровнем
факторов роста и выяснить роль нарушений продукции данных метаболитов в развитии
плацентарной недостаточности.
Научная новизна результатов исследования. Впервые установлено наличие трех вариантов гестационных нарушений в системе гипофиз-щитовидная железа, характеризующихся низким содержанием в крови свободного тироксина при нормальном, низком или высоком уровне тиреотропина относительно контроля у женщин с беременностью, развивающейся в условиях йодного дефицита. Впервые выявлено, что характер нарушений в тиреоидной системе женщины в I триместре при йодной недостаточности в период гестации влияет на изменения гомеостаза тиреоидных гормонов в зрелой плаценте. Установлена впервые низкая продукция трийодтиронина в плаценте при различных вариантах нарушения тиреоидной системы у женщин в период гестации на фоне йодного дефицита. Впервые полученные данные о различной активности Г-6-ФД, обеспечивающей синтез определенного уровня НАДФН, влияющего на направленность процессов дейодирования Т4 с образованием Тз или рТз, в плаценте наблюдаемых женщин, позволяют конкретизировать условия, при которых осуществляются эти реакции. При сочетании низкого уровня тироксина с низким или нормальным содержанием тиреотропина в сыворотке крови беременной женщины в плаценте обнаружена низкая активность Г-6-ФД; при наличии высокого уровня ТТГ имеет место высокая активность Г-6-ФД.
Установлено противоположное, в отличие от Г-6-ФД, влияние йодной недостаточности на активность нейраминидазы в плаценте женщин с низким уровнем Т4 и ТТГ или высоким содержанием ТТГ в сьторотке крови беременных женщин и отсутствие ее изменений, при соответствии ТТГ физиологическим данным, что определяет содержание тиреотропина в плаценте в условиях йодного дефицита.
Установлены особенности продукции факторов роста в плаценте в зависимости от характера нарушений в системе тироксин-тиреотропин: во всех случаях выявленных клинических вариантов патологии происходит снижение в плаценте уровня СЭФР и ИФР-1. Высокое содержание ТФР-р и низкое ТФР-а обнаружено в плаценте жени ни і с гипотироксинемией в сочетании как с низким, так и с высоким содержанием тиреотропина в сьторотке крови. При наличии физиологического уровня тиреотропина изменений в концентрации ТФР-а и ТФР-Р не выявлено. Впервые получены материалы, отражающие высокую прямую корреляционную связь трийодтиронина с СЭФР и ИФР-1; СЭФР с ИФР-1, оказавшуюся характерной для плаценты женщин трех клинических вариантов дисбаланса в системе тироксин-тиреотропин. Эти материалы подтверждают роль многокомпонентного механизма формирования плацентарной недостаточности.
Основные положения, выносимые на защиту.
При наличии йодной недостаточности у женщин в период беременности в I триместре обнаружены однонаправленные изменения концентрации св.Т» в сьторотке крови и разнонаправленные - ТТГ, свидетельствующие о различной степени адаптивной реорганизации системы гипофиз-щитовиднаяжелеза.
Низкий уровень тироксина в сьторотке крови женщин в период юстиции обусловливает падение продукции важной для плацентарной ткани активной фракции Тз, которое приводит к нарушению формирования трофобласта.
В период гесгации действие йодного дефицита сопровождается изменением в плаценте активности Г-6-ФД и нейраминидазы в зависимости от нарушения взаимоотношений в системе тироксин-тиреотропин у беременной женщины.
Характер модификации генерации ростовых факторов в плаценте женщин в условиях йоддефицита вносит значительный вклад в формирование структурно-функциональных нарушений. В развитии плацентарной недостаточности при гесгации, сопровождающейся йодной недостаточностью, существенная роль принадлежит дефициту СВ.Тз, СЭФР и ИФР-1.
Теоретическая и практическая значимость. Проведенные исследования позволяют углубить представление о механизме нарушений в плаценте женщин гомеостаза тиреоидных гормонов и тиреотропина и их влиянии на характер продукции
факторов роста и активности ферментов, свидетельствующих о наличии плацентарной недостаточности, при различных вариантах патологии в системе гипофиз-щитовидная железа на фоне йодного дефицита в период гестации.
Полученные данные обосновывают теоретические предпосылки к проведению профилактики и терапии плацентарной недостаточности с учетом ее этиологии, заключающейся в нарушении процессов обеспечения плода йодидом. Причем для нормального развития ЦНС плода коррекция йодного дефицита должна проводиться в первые 13 недель беременности, так как попытки осуществления ее после этого периода не ликвидируют дефекты развития, возникающие в ранние сроки гесгации вследствие низкого уровня материнского тироксина в сыворотке крови. В результате проведенной работы разработан "Способ прогнозирования плацентарной недостаточности" (№ 2003120100/15, решение о выдаче патента на изобретение от 9.04.2004).
Материалы диссертации используются в лекционных курсах по перинатальной охране плода на семинарах врачей Южного федерального округа, прводимых в Ростовском НИИАП.
Апробация работы. Материалы работы представлены на первой и второй межвузовских международных конференциях молодых ученых, специалистов и студентов "Обмен веществ при адаптации и повреждении" (Ростов-на-Дону, 2002, 2003), на научно-практической конференции акушеров-гинекологов Южного федерального округа "Пренатальная диагностика и беременность высокого риска" (Ростов-на-Дону, 2003).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ.
Объем н структура диссертации. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 124 отечественных и 148 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 7 рисунками и 5 таблицами.
