Введение к работе
Актуальность исследования. Артериальная гипертензия (АГ) является основным фактором риска развития инсульта и инфаркта миокарда [Ю.А. Карпов, 2005; М.Г. Глезер, 2007; Е.С. Горшкова и соавт., 2007; Ж.Д. Кабалава и соавт., 2007; Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова, 2007; Е.А. Григоричева и соавт., 2008; В.А. Шульман и соавт., 2008; О.Н. Антропова и соавт., 2009; С.А. Бойцов и соавт., 2009; Р.Т. Сайгитов и соавт., 2009; Е.В. Ощепкова; 2009; Ж.Д. Кабалава и соавт., 2010; Н.Ю. Шимохина и соавт., 2010; V. Shonikov et al., 2001; М. Shattock, A.J. Camm, 2006] и определяется в отчете ВОЗ как главная причина общей смертности. Стабильно повышенное артериальное давление (АД) регастрируется приблизительно у 40 % взрослого населения [Ф.Т. Агеев и др., 2003]. Известно, что в ряде случаев АГ, осложняется развитием кризов, приводящих к серьезным осложнениям, к числу которых относятся инфаркт миокарда и мозговой инсульт [Ж.Д. Кабалава и соавт., 2003].
Для оптимизации диагностики и лечения АГ в 1997 году принята Федеральная целевая комплексная программа «Профилактика и лечение артериальной гипертензии в Российской Федерации». Одним из основных положений указанного нормативного документа является необходимость дальнейших исследований, направленных на наиболее полное раскрытие патогенеза этого заболевания и разработку новых подходов к лечению.
Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению АГ, многие аспекты патогенеза остаются недостаточно выясненными. Так, не получила должной патогенетической оценки роль метаболических процессов в организации функциональных перестроек сердечно-сосудистой системы в зависимости от тяжести АГ.
Сотрудниками РостГМУ накоплен большой фактический материал о
роли клеток крови как ведущей гомеостатической системы в реализации
адаптивных реакций организма, в том числе и при гипоксических состояниях
[Н.Л. Жемчужнова, 1999; Е.В. Олемпиева, 2004; Е.С. Белоусова, 2009; З.И.
Микашинович и соавт., 2008-2010]. Нельзя не отметить, что клетки крови принимают активное участие в обменных процессах и являются достаточно чувствительным индикатором состояния сердечно-сосудистой системы, гибко изменяя свой обмен при меняющихся условиях жизнедеятельности [Г.Ю. Нагорная, 2005; И.В. Слюсарева, 2007; З.И. Микашинович и соавт., 2010; 2011].
Одним из механизмов повреждающего действия гипоксии, при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, является нарушение равновесия в системе прооксиданты/антиоксиданты [Е.В. Олемпиева и соавт., 2010]. Особенности перестройки взаимоотношений в ферментативной антиоксидантной системе эритроцитов являются чувствительными индикаторами для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы [С.А. Чепурненко, 2010] и тяжести заболевания [А.А. Хозин, 1999]. Поэтому представляется перспективным изучение особенностей течения ферментативных реакций антиоксидантной направленности в эритроцитах больных АГ разной степени тяжести и определение их взаимосвязи с биохимическими показателями, характеризующими гипоксические сдвиги в сердечно-сосудистой системе и организме в целом.
Изучение особенностей метаболического обеспечения функциональной активности клеток крови у пациентов с АГ разной степени тяжести поможет выделить дополнительные лабораторные критерии для оценки эффективности терапии, что позволит индивидуализировать подбор гипотензивных и иных медикаментозных препаратов с учетом конкретной клинической ситуации.
Цель исследования: изучить метаболические особенности адаптационно-приспособительных изменений в эритроцитах и плазме в зависимости от характера течения АГ, в том числе при неосложненном гипертоническом кризе (ПС), и определить дополнительные лабораторные критерии для оценки эффективности провидимой патогенетической терапии.
В связи с поставленной целью необходимо решить следующие задачи:
-
Определить основные биохимические показатели, характеризующие кислородтранспортную функцию эритроцитов у пациентов АГ, в том числе при возникновении у них неосложненного ГК;
-
Исследовать функциональное состояние ферментов антиоксидантной защиты (АОЗ) в эритроцитах пациентов с АГ, в том числе при возникновении неосложненного ГК;
-
Установить характерные изменения спектра липидов сыворотки крови пациентов с АГ разной степени тяжести, а также при возникновении у них неосложненного ГК;
-
Оценить характерные особенности влияния медикаментозных средств, использующихся в купирующей терапии неосложненного ГК, на газотранспортную функцию, состояние ферментов антиоксидантной защиты эритроцитов и липидный спектр сыворотки крови;
-
Разработать на основании полученных данных комплекс дополнительных лабораторных критериев для оценки эффективности проводимой терапии при АГ.
Научная новизна. В работе впервые проведен комплексный анализ изменения метаболических процессов, характеризующих состояние газотранспортной функции и АОЗ эритроцитов, обмен липопротеинов (ЛП) крови у пациентов с АГ во П стадии 2-3 степени, в том числе при возникновении неосложненного ГК, и отобраны дополнительные лабораторные критерии для оценки эффективности проводимой терапии.
Впервые показано, что развитие клиники неосложненного ГК у пациентов с АГ П стадии 2-3 степени сопровождается дисбалансом в системе АОЗ, характеризующимся увеличением активности глутатионпероксидазы (ГПО) на фоне снижения активности супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионредуктазы (ГР) в эритроцитах.
Впервые установлено, что у пациентов с АГ П стадии 2-3 степени с клиникой неосложненного ГК регистрируется более выраженное увеличение уровня 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) и соотношения лактат/пируват по
сравнению с пациентами с АГ П стадии 2 степени без клиники криза, что свидетельствует о прогрессирующей гипоксии.
В работе впервые показано, что использование нифедипина в купирующей терапии неосложненного ГК у пациентов, страдающих АГ П стадии 2-3 степени, не сопровождается снижением тяжести гипоксии (высокий уровень 2,3-ДФГ и лактата в эритроцитах), при этом выявлено дальнейшее разобщение основных механизмов антиоксидантной защиты эритроцитов (резкое увеличение активности СОД и снижение активности ГПО), что указывает на сохраняющиеся метаболические нарушения, несмотря на снижение АД.
Впервые показано, что использование в купирующей терапии неосложненного ГК у пациентов, страдающих АГ П стадии 2-3 степени, каптоприла способствовует на фоне стабилизации уровня АД уменьшению тяжести гипоксии, о чём свидетельствует достоверное снижение уровня 2,3-ДФГ и уменьшение соотношении лактат/пируват до физиологического значения. При этом сохраняется выраженное изменение функционирования первой и второй линии ферментативного звена АОЗ, что документируется низкой активностью в эритроцитах СОД, каталазы и ГР при достоверной активации ГПО.
Впервые выявлена общая закономерность влияния нифедипина и каптоприла на липопротеиновый спектр сыворотки крови, которая характеризуется увеличением концентрации атерогенных форм ЛП и снижением их резистентности к Си2+-индуцированному окислению.
Научно-практическая значимость работы. Выявленные различия молекулярных механизмов, обеспечивающих приспособительные реакции сердечно-сосудистой системы при АГ П стадии 2-3 степени с клиникой криза и без неё, существенно расширяют представление о патогенезе АГ. Установленные различия метаболических эффектов нифедипина и каптоприла позволят повысить эффективность комплексного лечения данной категории пациентов за счёт индивидуализации терапии больных с АГ. Включение в купирующую терапию неосложненного ГК у пациентов,
страдающих АГ П стадии 2-3 степени, каптоприла будет способствовать снижению тяжести гипоксии в большей мере, чем применение нифедипина. Наряду с этим, оба препарата не участвуют в нормализации процессов АОЗ и спектра ЛП сыворотки крови, что позволяет считать целесообразным коррекцию проводимой терапии с применением препаратов с антиоксидантным, антигипоксантным и гиполипидемическим действием. На основании анализа результатов исследования отобраны дополнительные лабораторные критерии, позволяющие оценивать эффективность мониторинга проводимого лечения и своевременно проводить корригирующее мероприятия.
Внедрение в практику результатов исследования. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры общей и клинической биохимии №1, кафедре внутренних болезней №1 и кафедре внутренних болезней №2 ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России, внедрены в практику терапевтического отделения №1 муниципального лечебно-профилактическое учреждение здравоохранения (МЛПУЗ) «Городская больница № 1 им. Н.А.Семашко» (г. Ростов-на-Дону). Основные положения, выносимые на защиту:
-
Метаболическое обеспечение кислородтранспортных процессов, функционирование системы АОЗ и спектр ЛП сыворотки крови пациентов с АГ П стадии 2-3 степени имеет выраженные отличия при возникновении у них неосложненного ПС.
-
Развитие клинической картины неосложненного ПС у пациентов с АГ П стадии 2-3 степени сопровождается разобщением механизмов ферментативной антиоксидантной защиты и значительным увеличением концентрации 2,3-ДФГ и лактата, что свидетельствует также о формировании синдрома гипоксии.
-
Применение в купирующей терапии неосложненного ПС при АГ П стадии 2-3 степени каптоприла способствует уменьшению тяжести гипоксических нарушений, что не удается достичь при использовании нефидипина, но их использование в корригирующей терапии не
позволяет восстановить антиоксидантний потенциал эритроцитов и
нормализовать липопротеиновый спектр сыворотки крови.
Апробация результатов исследования. Материалы диссертационной работы были представлены и обсуждались на V-й международной конференции «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (г.Ростов-на-Дону, 2006); на 61-й Итоговой конференции студентов, молодых учёных и специалистов (г.Ростов-на-Дону, 2007); на конференции кафедры общей и клинической биохимии №1 ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России (г.Ростов-на-Дону, 2010).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 статьи в центральной медицинской печати, рекомендованной Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации, и 1 патент РФ на изобретение.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 106 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, выводов, библиографического указателя, содержащего 134 отечественных и 68 зарубежных источников, иллюстрирована 10 рисунками и содержит 4 таблицы.
