Введение к работе
Актуальности проблемы. Настоящая работа является частью комплексных исследований, проводимых во Всесоюзном научно-исследовательском институте антибиотиков (ВНИИА) в рамках программы ГКНТ СССР 0.43.01 и Постановления ЦК КПСС и Совета Министров СССР N807 от 26.08.85 г.. предусматривающих разработку технологии получения натриевой соли цефотаксима, базирующейся на доступных в СССР видах сырья и приемлемой для реализации в промышленных условиях.
Антибиотик цефотаксим. являющийся продуктом химической модификации 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АІШ, откосится к полусинтетическим цефалоспоринам третьего поколения, широко используемых в современной медицинской практике при лечении многих инфекционных заболеваний. Цефотаксим обладает широким спектром антибактериального действия, особенно в отношении грамотрицательных микроорганизмов и практическим отсутствием токсичности. До настоящего времени этот антибиотик отечественной промышленностью не выпускается и закупается за Рубеком. Отсутствовало в стране до недавнего времени и пбоизЕодство основного полупродукта (.2-АТМУЮ, необходимого для получения цефотаксима.
Все перечисленные факторы обуславливают актуальность работы, направленной на разработку способа получения натриевой соли цефотаксима, пригодного для промышленной реализации.
Цддь работы. Настоящая работа посвятена разработке усовершенствованных методов синтеза, выделения и очистки цефотаксима, пригодных для промышленного освоения и обеспечивающих высокие технико-экономические показатели процесса.
Основное задачи работы. 1.Разработка методов синтеза основных полупродуктов, необходимых для получения цефотаксима. 2.Разработка методов синтеза, выделения и очистки цефотаксима-кислоты. 3.Разработка условий получения натриевой соли цефотаксима, пригодной для изготовления лекарственной формы препарата. 4.Разработка методов анализа, позволяющих контролировать ход технологического процесса и качество полученных продуктов.
Осчоздке положен я. рьтооимие на затяту. 1. Метод синтеза 242-хлсрацетамядо-1,З-тиаэол-4-ил)-2-С син)-метоксииминоуксусной кислоты (2-ХАТМУЮ. 2. Усовершенствованный синтез хлорангидрида 2-ХАТМУХ. З.Мзтод синтеза цефотаксима-кислоты. 4.Способ получения стерильной субстанции натриевой соли цефотаксима.
Каулназ_лоДйна. Разработан оригинальный, признанный иэобрете-
ниєм СА. С. СССР N 1496221), метод синтеза 2-(2-хлораиетамидо-1,3-тиа-зол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоуксусной кислоты (2-ХАТМУК), основанный на ацилировании силильного производного 2-С2-амино-1,3-тиазол-4--ил)-2-Ссин)-метоксииминоуксусной кислоты С2-АТМУЮ хлорангидридом монохлоруксусной кислоты с последующим отщеплением силильных групп и выделением конечного продукта подкислением, позволяющий увеличить выход и качество целевого продукта.
Усовершенствован метод получения син-иэомера хлорангидрида 2-ХАТМУК, основанный на взаимодействии 2-ХАТМУК. с пятихлористым фосфором - проведением реакции в среде инертного газа, что позволило отказаться от проведения процесса при низких температурах и применения пожаро-взрывоопасного гексана для осаждения целевого продукта.
Разработан высокоэкономичный метод получения этанольного соль-вата цефотаксима, основанный на ацилировании N, (Ьбис-триметилсилиль-ного производного 7-АШ 2-бензтиазолиловым тиоэфиром 2-АТМУК, позволивший, по сравнение с ранее разработанным методом, существенно упростить процесс с отсутствуют стадии введения и снятия защитной группы) и увеличить выход целевого продукта в 1,3 раза.
Разработан метод получения натриевой соли цефотаксима, пригодной для изготовления лекарственной формы препарата.
Разработаны условия анализа составов реакционных масс, полупродуктов и конечного продукта синтеза с применением методов ВЭЖХ и ЯМР-спектроскопии.
Практическая значимость работы. Результаты исследований по разработке усовершенствованного метода синтеза цефотаксима использованы при составлении опытно-промышленных регламентов на получение этанольного сольвата цефотаксима и натриевой соли цефотаксима.
Апробация рабпты. Основные результаты работы докладывались на конференции молодых специалистов ВНИИА в 198S г., V-й Московской конференции по органической химии и технологии (Москва, 1989), Всесоюзной конференции "Наука и производство в решении комплексной проблемы "Антибиотики" (Москва, 1989), на лабораторных коллоквиумах в 1987-1990 гг.
Публикации. По материалам диссертационной работы получено 2 авторских свидетельства, опубликованы 4 статьи.
Объем работы, Диссертация изложена на У32. стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Список использованной литературы содержит //35 зарубежных авторов.
.. 4 -
