Введение к работе
Актуальность проблемы. В последнее десятилетие все более остро стоит проблема лечения инфекционных заболеваний, вызванных грибковыми инфекциями, что обусловлено возрастанием числа пациентов с иммуносупрессией различного происхождения, а также развитием резистентности к применяемым препаратам. Полиеновые антибиотики-макролиды находят широкое применение в медицинской практике для лечения как поверхностных, так и глубоких микозов благодаря своей высокой активности и широкому спектру действия. Нистатин Ai, партрицин А, пимарицин и другие противогрибковые антибиотики действуют местно, а амфотерицин В (АтВ), единственный из полиенов, используется для лечения глубоких системных микозов. Высокая гемато- и нефротоксичность, плохая растворимость в воде, низкая всасываемость из желудочно-кишечного тракта и целый ряд других побочных реакций стимулируют интенсивные поиски новых менее токсичных и более эффективных препаратов. Однако до последнего времени ни один из новых природных, полусинтетических или биосинтетических аналогов из группы полиеновых макролидов, показавших преимущество перед «золотым стандартом» АтВ в эксперименте, не был внедрен в клинику. С развитием генной инженерии за последние годы появилась возможность получать новые активные полиеновые макролиды, которые могут быть использованы как сами по себе, так и в качестве стартовых соединений в химическом синтезе для создания новых противогрибковых препаратов с улучшенными фармакологическими характеристиками. Исследования в области получения и изучения связи структура-активность новых полиеновых структур расширяют фундаментальные знания о сайтах молекулы, ответственных за биологическую активность, и направленны на создание противогрибковых средств нового поколения.
Цель работы. Получение и изучение связи структура - противогрибковая активность новых аналогов генно-инженерных полиеновых антибиотиков, обладающих преимуществами перед родительскими антибиотиками.
Задачи: 1) Разработать методы препаративной очистки исходных сырцов генно-инженерных полиеновых антибиотиков BSG005, BSG003, BSG018, BSG019, BSG022 (представляющих собой аналоги АтВ и нистатина Ai); 2) разработать методы избирательной модификации функциональных групп (С(іб)-карбоксильной группы или/и 3'-аминогруппы) с сохранением основного скелета молекулы антибиотика, ответственного за противогрибковую активность; 3) получить новые моно- и дважды модифицированных производные на основе генно-инженерных полиенов S44HP, BSG005, BSG003, BSG022; 4) получить стабильные водорастворимые солевые формы новых полиенов; 5) изучить связь структура - активность в опытах in vitro и in vivo полученных соединений, отобрать наиболее перспективные для дальнейших исследований.
Научный консультант д.х.н., проф. Преображенская М. Н.
Научная новизна и практическая ценность работы. Разработан и осуществлен принципиально новый подход в создании препаратов группы полиеновых макролидов следующего поколения, основанный на сочетании методов химического синтеза и генной инженерии. Получено 48 новых полусинтетических производных. Разработаны методы препаративной очистки исходных сырцов новых генно-инженерных антибиотиков-полиенов и методы их модификации по амино- и/или карбоксильной функциям. Осуществлен синтез моно-, и дважды модифицированных производных, замещенных одновременно по С(16)-карбоксильной группе и 3'-аминогруппе остатка микозамина с использованием двух альтернативных методов: исходя из амидов или из 3'-N-ацильных производных. Изучена противогрибковая активность производных антибиотиков-полиенов, различающихся между собой положением гидроксильных групп в полиольной области С(7) - С(10) агликонового фрагмента, заместителем при атоме С(16) внутреннего циклического гемикеталя и/или заместителем при 3'-аминогруппе микозамина. Для углубленного изучения биологической активности наиболее активные соединений превращены в стабильные водорастворимые соли. Благодаря сочетанию синтетических и генно-инженерных методов получения полиенов впервые подробно изучено влияние расположения гидроксильных групп в области С(7) - С(10) на проявление биологической активности. В результате скрининга отобраны и изучены в опытах на животных 6 соединений, из которых 2-(]ЧГ,1М-диметиламино)этиламид S44HP, как наилучший, предложен для дальнейших исследований.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликованы 4 печатные работы в периодических изданиях, из них 2 статьи в журналах рекомендованных ВАК, 2 статьи в зарубежных журналах. Отдельные разделы диссертационной работы представлены на IX Научной школе-конференции по органической химии ИОХ РАН (Звенигород, 2006); 5-ой Объединенной конференции по медицинской химии (Порторож, Словения, 2007); IV Московском международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2009); Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2009); Международном симпозиуме ASOC "Успехи науки в области органической химии" (Мисхор, Украина, 2010).
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 131 стр. и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Содержит 57 библиографических ссылок, Г7 рисунков, 32 схемы, 16 таблиц и 1_4 приложений.
Диссертационная работа выполнена в рамках сотрудничества с Норвежским Университетом Науки и Технологии (г. Трондхейм, Норвегия), а также поддержана грантом НШ 5290-2010 и грантом РФФИ 10-03-00210а.
![Синтез производных пиразино[1,2-a]пиразинов - потенциальных миметиков b-поворота в белках](/i/i/4400/147380.png "Синтез производных пиразино[1,2-a]пиразинов - потенциальных миметиков b-поворота в белках Лукина Татьяна Викторовна")
