Введение к работе
Актуальность проблемы. Гликопептидные антибиотики высоко активны в отношении грамположительных бактерий, включая патогены, устойчивые к р-лактамам, тетрациклинам и фторхинолонам. Они являются препаратами последнего выбора для лечения тяжелых бактериальных инфекций. Однако в последние годы все более широкое применение в медицинской практике антибиотиков этого класса - ваїкомицина и тейкоплаиина привело к появлению и распространению инфекций, устойчивых к этим антибиотикам. Это сделало чрезвычайно актуальным поиск и создание новых гликопептидов, которые были бы активны в отношении высоко резистентных клинических штаммов, особенно в отношении ванхомицин-устойчивых энтерококков. Все более учащающиеся случаи злокачественных стрептококковых инфекций делают эту проблему еще более актуальной.
В последние годы работами фирм Eli Lilly (США), Biosearch (Италия) и НИИ по изысканию новых антибиотиков РАМН показано, что химическая модификация гликопептидных антибиотиков, прежде всего, введение в молекулу антибиотика липофилъных заместителей, может приводить к производным, активным в отношении ванкомшдин-устойчивых (VanA) энтерококков. Особенно перспективным направлением исследований является получение и изучение производных оригинального отечественного гликопептидного антибиотика эремомицина, который превосходит по своей антибактериальной активности ванкомицин и тейкопланин.
Предстааченная работа была выполнена в рамках Государственной научно-технической программы: "Создание новых лекарственных средств мегодами химического и биологического синтеза".
Цель работы. Целью работы было создание таких полусинтетических производных эремомицина, которые были бы активны в отношении вашеомицин-чувствительных бактерий, в том числе метициллин-устойчивых и коагулазо-негативкых стафилококков, а также ванкомицин-резистентных штаммов патогенов. Это предполагало разработку новых методов трансформации эремомицина, получение серий производных различного типа, наработку их для биологических испытаний и анализ связи структура - активность.
Научная новизна. Разаботана стратегия химической трансформации гликопептидных антибиотиков, которая включала проведение исследований по трем направлениям:
1. Модификация "связывающего кармана" антибиотика, прежде всего, пептидной
связи, определяющей прочное взаимодействие с, мишенями как ваикомицин-
чувствнтелъных, так и вашкомицин-устойчивых грамположительных бактерий.
Впервые показана возможность восстановления одной пептидной связи
пептидного фрагмента антибиотика (замена CONH на CHjNH).
2. Модификация пептидного кора антибиотика в непосредственной близости от связывающегося с рецептором фрагмента: проведена замена 1-ой аминокислоты агликона эремомицина на три другие аминокислоты с разной степенью липофилыюсти; проведена модификация аспарагшгового фрагмента (3-ей аминокислоты) в эремомицине.
3. Введение липофильных заместителей определенного размера в периферийные участки молекулы эремомицина. Предполагается, что такие заместители обеспечивают "заякоривание" молекулы антибиотика на поверхности бактериальной клетки и проявление его активности в отношении чувствительных и резистентных бактерий. Получены липофнльные и полифункциональные амиды эремомицина с заместителями различного типа, а также дважды модифицированные производные эремомицина по 7-ой аминокислоте, содержащие алкиламинометильный остаток в ароматическом ядре и карбоксамидную группу; разработан метод селективного аминоацилирования аминогруппы дисахаридного фрагмента эремомицина липофидышми производными аминокислот и получены амиды таких аминоацильных производных эремомицина.
Практическая значимость. Получено 55 новых производных эремомицина. Среди них 15 соединений, содержащих липофилъный остаток, проявили высокую антибактериальную активность in vitro в отношении чувствительных и резистентных к ванкомицину грамположительных бактерий, сравнимую с активностью отобранного для клинических испытаний производного хлорэремомицина фирмы Eli Lilly; три из них отобраны для углубленного изучения.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи, один обзор и 8 тезисов Международных и Всероссийских конференций.
Апробация работы. Результаты диссертации были представлены на 5-ой Международной конференции по химическому синтезу антибиотиков и родственных микробных продуктов (Дебрецен, Венгрия, 1996 г.); на Юбилейной научной сессии, посвященной 100-летию проф. Н. А. Преображенского (Москва, 1996 г.); на 2-ом съезде биохимического общества РАН (Москва, 1997 г.); на 2-ом Европейском симпозиуме по антимикробным средствам (Градец Кралове, Чехия, 1998 г.) и на 1-ой Международной конференции по химии антибиотиков и родственных микробных продуктов (Болонья, Италия, 1998 г.).
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы (118 наименований). Работа изложена на IZiZ страницах машинописного текста, содержит 18 схем, 16 рисунков и 17 таблиц.
