Введение к работе
' Актуальпость проблемы. В последнее время все большее внимание привлекают ноотроппые соединения, специфически активирующие высшие иптегративпые функции мозга, облегчающие процессы обучения и памяти. Иптсрес связан с большим практическим значением ноотропов, которые применяются для лечения таких заболевапнй как инсульт, болезнь Алыггей-мера, старческий маразм, черепно-мозговая травма, послеродовая травма и тд. Ноотропы имеют и существенное теоретическое значение для изучения механизмов памяти, поскольку специфически влияют на процессы обучения и памяти. Важнейшим представителем класса ноотропов является пирацетам (К-карбамидометплпнрролидон-2), открытый в 1972г. С. Ghirgea, исследователем бельгийской фирмы UCB.
Традициоппо поиск новых поотропов ггарролидпнового ряда осуществляется по пути химической модификации базовой структуры гшрацета-ма. Такой подход привел к целому ряду N-замещенных пирролидонов (ра-цетамы). Исследовано около 1000 подобных соединений, среди них аналоги с заместителями в гатрролпдиновом цикле, боковой цепи или при экзоцик-лическом азоте, гетероапалоги пирацетама и др. Однако, практика показывает, что при использовании метода химической модификации лишь незначительная часть вновь синтезированных соединений обладает преимуществами перед прототипом и может быть рекомендована в качестве потенциального лекарственного соединения. Так, из сотен аналогов пирацетама, полученных путем химической модификации исходной молекулы, до клинически испытаний были доведены лишь едиппцы.
Альтернативным подходом к созданию новых лекарств может быть пептидный драг-дизайн, т.е. конструирование пептидов с заданной фармакологической активностью, исходя из структуры непептидных фармакологически акгавных веществ. Эгод подход на протяжении последних лстіразраба-.
2 тывается в отделе химии фармакологически активных веществ НИИ фармакологии РАМН. Так, в 1985 г. была выдвшгута гипотеза (ТА-Гудашева, Р.У.Островская) о пептидергнческом механизме действия пирацетама. На основе этой гипотезы получены днпеппццшге аналога пирацетама с N-koh-цевой пироглугамшювой кислотой, которые в экспериментах на животных оказались по уровню доз в 100-100000 раз активнее пирацетама. Кроме того, оіш действовали на память более специфично, нежели эталошгый ноо-троп, не проявляя антигипоксической активности и действуя избирательно на отдельные фазы памяти.
Диссертация посвящена синтезу и оптимизации структур потенциальных ноотропных лекарственных веществ на основе иной ішрролидгаїсо-держащей аминокислоты г пролина п является логическим развитием работ по получению новых типов ноотропных соединешпі, представляющих собой пептидные аналоги пирацетама. Разработка нового типа пептидных аналогов пирацетама на основе L-пролина имеет несомненное теоретическое значение, так как вносит вклад в изучение механизма действия ноотропов и выявление структурных требований, предъявляемых к ним.
Целью работы является поиск новых перспективных ноотропных веществ в ряду производных N-ацилпролина на основе концепции пептидного драг-дизайна и изучение взаимосвязи "структура-акпшность" в этом ряду с целью выхода на оптимальные соединения.
Основные положения, выносимые на зашиту.
-
Осуществлен обоснованный синтез потенциальных ноотропов -оригинальных линейных и бициклических производных N-ацшшролина.
-
Разработана лабораторная пропись получения перспективного для клинических испытаний и удобного в синтезе потенциального ноотропного вещества - этилового эфира N-фенилацетилпролилглищгаа.
3. Этиловый эфир N-фешиящетішіроліштащшт можно рассматривать как пролекарство, превращающееся в организме в ноотропный циклический дипептид - шірролтщіто[1,2-а]-2,5-диазащіклогексапдион-1,4.
Научппя поппзпа. В работе впервые методом компьютерного конфор-мацпоппого анализа показано фармакофорное сходство фрагментов пираце-тама, pGlu и Ac-Pro; получены соединения пролила, обладающие ноотроп-ной активностью - N-ациляролпны и пролшісодержащне дипептидьт. На основании анализа "структура-активность" в ряду N-ащшпролнлпшщгаов и данных по превращению одною из них в биологических средах показано, что активным началом может быть njHaio-(Pro-Gly), образующийся в организме из этих соединений. Проведено изучение структурных требований к конформационно-жестким бициклическим. пиррогаадинсодержащим соединениям и показана оптимальность iniKno-(Pro-Gly) для проявления ноотроп-пой. активности в ряду изученпых бицпклических соединений.
Практическая значимость работы. На основе N-ацилпроліша получен ряд высокоактивных пептидных аналогов пирацетама, среди которых для расширенных фармакологических исследований отобрано эффективное и технологически доступное соедипенпе-этнловый эфир N-феннлацетнлпро-лилглицпна. Разработана лабораторная пропись получения этого соединения. Разработан удобный метод синтеза активного конформационно-жестко-го аналога пирацетама - innaio-(Pro-Gly), позволяющий получать это соединение в мягких условиях с высокой оптической чистотой.
Апробанпя работы, Материалы диссертационной работы доложенм ня II Российском нащюнальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995), Первом Европейском конгрессе по фармакологии (Милан, 1995), Международном конгрессе "Design of bioactive compounds. Possibilities for industrial application" (Потсдам, 1995).
4 Публикации. По результатам работы опубликовано 4 тезисов докладов
на научных конференциях и 1 статья, еще 2 статьи находятся в печати.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, который насчитывает 183 наименования. Работа содержит 8 таблиц и 32. рисунков.
Похожие диссертации на Синтез и оптимизация структур пролинсодержащих пептидных аналогов пирацетама
