Введение к работе
Актуальность пели. Широкое распространение олигопептидов в природе, их разнообразные физиологические функции, возможность проведения химических модификаций делает этот класс биологических молекул благодатным при изучении связи "структура-активность". Знание пространственного строения молекул природных и синтетических олигопептидов необходимо для исследования молекулярных механизмов узнавания, стимулирования, регуляции, т.е. для определения именно тех факторов, которые обусловливают взаимодействие пептидных биорегуляторов с их биологической мишенью. В принципе наиболее прямой подход мог бы заключаться в непосредственном изучении гормон-рецепторных комплексов современными физико-химическими методами. Однако рецепторы, даже если их удается выделить в изолированном виде, не всегда сохраняют свои свойства. В то же время понимание молекулярных механизмов передачи биологической информации может быть достигнуто изучением структурных и динамических свойств целенаправленно синтезированных и отобранных аналогов гормонов. Применение спектроскопии ЯМР к решению этих задач отмечено значительными успехами, что связано с развитием за последнее десятилетие многоимпульсных двумерных методик. В результате объем и качество информации о структуре молекул в растворе, полученной методами двумерной спектроскопии ЯМР, сопоставимы с получаемыми методом рентгеноструктурного анализа.
Целью работы было установление структурных особенностей аналогов меланостатина (МІР) и тиролиберина (тш), которые обусловливают их антидепрессивную или антиамнестическую активность.
Научная новизна исследований заключается в том, что
предложен комплексный метод поиска " биологически активной конформации" пептидов, основанный на методиках двумерной спектроскопии ЯМР;
выбраны "биологически активные конформации" в растворе для аналогов МІР и ТШ;
показано, что при физическом моделировании взаимодействия аналогов мгр и биологической мишени с помощью обращенных мицелл АОТ "биологически активная конформация" стабилизируется на границе раздела фаз вода/ПАВ;
выполнено предварительное картирование активного центра биологической мишени аналогов МГР;
объяснен обнаруженный при малых дозах реверсивный эффект антидепрессивной активности (АДА) аналогов мір.
Практическое значение работы, состоит в том, что на основании найденной связи "структура-активность" для аналогов мір и тш было предложено синтезировать модельные циклические дипептиди и пептидо-миметики, у которых "биологически активная конформация" реверсивного поворота закреплена ковалентной связью. Действительно, среди синтезированных циклических пептидомиметиков при биологических испытаниях были обнаруаены соединения, обладающие большей антидепрессивной или антиамнестической активностью, чем мер, trh и их линейные аналоги. Это позволяет использовать предложенные подходы для вне экспериментального скрининга нейролептиков новых поколений.
На защиту выносятся:
-
Стратегия поиска "биологически активной конформации" пептидов методами двумерной спектроскопии ЯМР, физического и математического моделирования.
-
"Биологически активная конформация" реверсивного поворота аналогов МІР и TRH, которая реализуется как в растворе в ДМСО, так и на границе раздела фаз вода/ПАВ.
-
Топография активного центра биологической мишени аналогов МІР, обладающих антидепрессивной активностью.
Апробация работы.. Материалы диссертации докладывались на 9th International Symposium on Surfaotante in Solution (Varna-1992), 28th Colloquium Speotrosoopioum Internationale (York-1993), 13th American Peptide Symposium (Edmonton-1993) , 9th Russia-Germany Symposium on Chemistry of Peptides and Proteins (Pushohlno-1994), Всесоюзном симпозиуме по химии пептидов (Рига-1990), 8 Всесоюзном симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Новосибирск-1990), 1 Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград-1991), 6 Съезде фармакологов Украины (Харьков-1990), 9 Всесоюзной конференции "Химическая информатика" (Черноголовка-1992), Российской научной конференции "Создание лекарственных средств" (Москва-1992), Научно-практической конференции "Лекарственные средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация" (Харьков-1992), Всесоюзных, республиканских и региональных конференциях молодых ученых и специалистов (Москва-1990, Киев-1990, Донецк-1991, Одесса-1991,1992). На конкурсе молодых ученых (1992г.) работа была удостоена премии им.А.В.Богатского.
Публикации: По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ.
Структура и объел работы, диссертация изложена на 183 стр. ма-
- Б -
шиношсного текста, содержит 23 рис. и 24 табл. Работа состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы, включающего 129 ссылок.
Экспериментальные результаты получены лично автором или при его непосредственном участии. Теоретические результаты получены совместно с соавторами работ. При этом автор участвовал в постановке задачи и обсуадении результатов. Большинство расчетов в гл.З выполнено В.Е.Кузьминым, Л.П.Тригуб и М.Ю.Горбачевым.
