Содержание к диссертации
Введение
1. Осношые направления построения моделей электрической активности и мышечного сокращения сердца 11
1.1. Введение 11
1.2. Качественное исследование сердца как колебательной системы 12
1.3. Моделирование электрического поля сердца и процесса генерации электрокардиограмм, и их автоматизированный анализ 13
1.4. Феноменологические модели процесса возбуждения отдельных клеток 14
1.5. Модели процесса сокращения сердечной мышцы 28
1.6. Моделирование электромеханической связи 34
1.7. Выводы по главе 35
2. Построение моделей потенциалов действия клеток проводящей системы сердца 36
2.1. Введение 36
2.2. Характеристики ионных токов, порождающих потенциал действия клеток волокон Пуркинье 36
2.3. Моделирование потенциалов действия клеток переходной области "волокна Пуркинье - желудочки , проводящей системы предсердий, желудочков и синусового узла 41
2.4. Модель потенциала действия пучка Гиса 48
2.5. Зависимость основных характеристик потенциала действия клетки волокна Пуркинье от ионных ТОКОВ Va. И % 51
2.6. Выводы по главе 56
3. Моделирование процесса сокращения сердечной шшцы 57
3.1. Определение численных значений коэффициентов , уравнении, описывающих процесс, по кривой Хилла.. 57
3.2. Нахождение оптимальных значений коэффициентов уравнений по экспериментально известной зависимости "смещение - время" 62
3.3. Моделирование электромеханической связи в миокарде 67
3.4. Выводы по главе 73
4. Модель распространения возбуждения по проводящей системе сердца 74
4.1. Основа для построения модели 74
4.2. Описание программы SJRI „интегрирования системы дііфференщгальнйх уравнении .;.; 77
4.3. Описание программы СІІОЙІ моделирования распространения возбуждения и мышечного сокращения.. 81
4.4. Определение параметра "сопротивления связи" 87
4.5. Выводы по главе 89
5. Приложение построенных матежтичесмх моделей дйл решения задач физиологии 90
5.1. Моделирование потенциалов действия клеток волокон Пуркинье с измененными свойствами 90
5.2. Математическая модель потенциала действия венозного синуса 93
5.3. Определение условий появления следовых потенциалов действия в клетках проводящей системы предсердий и желудочков 104
5.4. Зависимость проводимоетей„ионных токов клеток предсердии от внеклеточной концентрации ионов кальция 116
5.5. Моделирование распространения возбуждении, в т„л волокнах Пуркинье 122
5.6. Выявление воздействия аймалина на клетки проводящей системы сердца с помощью математических моделей потенциалов действия 133
5.7. Оценка воздействия кальциевых блокаторов на клетки сердца 139
5.8. Моделирование феномена предавтоматической паузы 146
5.9. Выводы по главе 148
Основные выводы по работе 150
Литература 153
Приложение
- Качественное исследование сердца как колебательной системы
- Феноменологические модели процесса возбуждения отдельных клеток
- Характеристики ионных токов, порождающих потенциал действия клеток волокон Пуркинье
- Нахождение оптимальных значений коэффициентов уравнений по экспериментально известной зависимости "смещение - время"
Качественное исследование сердца как колебательной системы
Это работы, в которых акцентировано некоторое функциональное свойство без конкретизации соответствующих механизмов. Прежде всего следует упомянуть различные модели возбудимых сред и распространение испульса в таких средах. История этого вопроса рассмотрена в работах[зО,44І., Чаще всего в моделях данного типа элементам среды предписывается несколько условных состояний: возбудимости, рефрактерноети и покоя - без рассмотрения ионных токов, при которых такие состояния возникают. С помощью моделей такого типа была получена имитация фибрилляции предсердий [87]. Появление неоднородности в элементах среды (по времени рефрактер-ности) при определенных условиях приводит к образованию замкнутых путей проведения, вдоль которых распространяется самоподдерживающаяся волна возбуждения. В работе [2IJ сформулированы основные свойства такой среды и условия для поддержания активности: а/ соприкосновение областей деполяризации и реполяризации, которое определяет границу возбудимой среды, б/ существование области с пониженной возбудимостью. Модели непрерывных сред, обладающих автоколебательными свойствами, описаны в работах [20, 25, 45, 571 . В основном упомянутые модели были предназначены для моделирования появления и исчезновения экстрасистолий и фибрилляций, т.е. с помощью ЭВМ или АВМ были определены численные значения некоторых условных параметров, при которых эти явления наблюдаются. Общим недостатком для моделей этой группы является то,что нельзя получить соответствия между значениями этих условных параметров и типом и количеством веществ, которых необходимо ввести для достижения необходимого состояния.
Обобщение современного знания о происхождении электрического поля сердца и разработка методов для описания этого поля проведены в работах[50, 5IJ. В работе [5IJ проведен последовательный переход от рассмотрения электрических свойств отдельных клеток волокон и участков ткани сердца как элементарных биоэлектрических генераторов к формированию суммарного генератора сердца и влияния неоднородностей тела как объемного проводника. Для описания этих свойств используются классические уравнения электродинамики стационарных токов в объемном проводнике. Главное внимание в работе однако сосредоточено на изучении и моделировании внеклеточного поля, внутриклеточные электрические процессы, которые являются первоисточниками этого поля, представлены частично устаревшими феноменологическими моделями. При рассмотрении суммарного генератора не конкретизируется форма импульсов, генерируемых отдельными клетками, в работе [50] предполагается генерирование синусоидальных колебаний.
Особо следует выделить работы, посвященные анализу электрического поля сердца, определяемого на поверхности тела с помощью электрокардиографа. Некоторые из них являются как бы продолжением работ предыдущей группы и посвящены вопросам генеза электрокардиограмм Гіб,50,92Ібольшое количество исследований связано с разработкой систем автоматической диагностики электрокардио-сигнала. Подобные разработки являются вспомогательным средством для врача при постановке диагноза. Последние достижения в этой области приведены в [61J. В настоящее время проводятся работы по увеличению точности методов диагностики, которая недостаточно высока. Следует учитывать и то, что сама электрокардиограмма уже является интегральным показателем, и есть болезни, которых с помощью такой диагностики обнаружить невозможно. Более перспективным, на наш взгляд, является исследование электрической деятельности сердца, которое опирается на феноменологические модели электрических процессов, протекающих на уровне мембраны отдельной клетки. Началом таких моделей явились работы Ходжкина и Хаксли [82J, которые опираясь на экспериментальные данные по процессу возбуждения аксона кальмара построили математическую модель возбуждения мембраны нервной клетки, описываемую уравнениями Изменение трансмембранного потенциала С во времени опреде-ляется значениями натриевого L a и калиевого С» ионных токов, емкости мембраны о и тока утечки . Скорость изменения со-ответствующего (. ионного тока, в свою очередь, зависит от значений проводимости Qi , трансмембранного потенциала и некоторых кинетических переменных /72 , П и П. . Этим переменным иногда придается физический смысл, состоящий в том, что они представляет собой вероятность нахождения некоторой частицы в положении, способствующем перемещению соответствующего иона внутрь клетки, коэффициенты 0( характеризуют скорость перемещения этой частицы внутрь клетки, -Л5 - скорость ее перемещения в обратном направлении. Коэффициенты СХ и Jo были подобраны таким образом, чтобы удовлетворить теории Гольдмана, описывающей перемещение через мембрану. Основными положениями этой теории являются следующие 1 J
Феноменологические модели процесса возбуждения отдельных клеток
Этим переменным иногда придается физический смысл, состоящий в том, что они представляет собой вероятность нахождения некоторой частицы в положении, способствующем перемещению соответствующего иона внутрь клетки, коэффициенты 0( характеризуют скорость перемещения этой частицы внутрь клетки, -Л5 - скорость ее перемещения в обратном направлении. Коэффициенты СХ и Jo были подобраны таким образом, чтобы удовлетворить теории Гольдмана, описывающей перемещение через мембрану. Основными положениями этой теории являются следующие 1 J а/ ионы в мембране движутся из-за диффузии и электрического поля как и в свободной жидкости, б/ напряженность поля постоянна, поэтому потенциал линейно уменьшается по ее толщине, в/ концентрация ионов в окрестностях границы мембраны с раствором прягло пропорциональна концентрации ионов в жидкости, г/ мембрана однородна, т.е. диэлектрическая проницаемость не зависит от толщины.
С помощью этой модели возможно восстановить одиночный потенциал действия, а также распространение возбуждения по волокну. Модель способна имитировать воздействие некоторых веществ на форму потенциала действия. Недостатком модели следует считать независимость кинетических переменных между собой, от времени и температуры. Хаксли оценивал свою работу следующими словами [55J: "Ходжкин и я считаем, что эти уравнения должны рассматриваться как первое приближение, которое во многих отношениях нуждается в уточнении и развитии в процессе поисков действительного механизма изменений ионной проницаемости на молекулярном уровне".
С тех пор изучение процессов возбуждения в биологических мембранах значительно продвинулось вперед. Строение и основные функции мембран, ионных каналов и межклеточных контактов описаны в работах[2,29,97]. .Вместе с экспериментальными исследованиями появлялись и различные модели мембран. Обзор литературы,посвященной математическому описанию поведения мембран, приведен в [ 5 J, где указаны два направления в создании моделей: а/ описание молекулярных механизмов, б/ феноменологическое описание свойств мембраны. В указанной работе рассмотрены лишь исследования, относящиеся ко второму направлению. К работам первого направления относится работа ГіО], в которой построена модель клеточных контактов и определен коэффициент передачи возбуждения между двумя клетками и для клеточной колонны. Этот коэффициент оказывается ниже, чем реально наблюдаемый. В работе [40] построена модель специализированных боковых контактов, по которым также возможно передавать возбуждение, и сделан вывод о возможном типе контактов, обеспечивающих такую передачу. Вопросу передачи импульса возбуждения без специализированных контактов и через контакты, расположенные в торцах клеток посвящены работы [36, 102] соответственно. В работах [6, 7] рассмотрено распространение возбуждения по волокну, которое имеет внезапное расширение, т.е. моделируется ветвление волокон миокарда. В этих моделях предполагается электрический путь передачи возбуждения, клетки и клеточные контакты моделируются как участки кабеля. Вместе с тем, кроме гипотезы о том, что возбуждение распространяется электрическим путем через области с низким сопротивлением - клеточные контакты, существует и гипотеза о том, что распространение возбуждения определяется некоторым химическим медиатором [її]. Основные положения второй гипотезы приведены в работах [30, 47] . Однако экспериментальные исследования последних лет все же в большей мере подтверждают первую гипотезу [3, 17, 35]. Существует и различный взгляд на то, что же является источником нарастания трансмембранного потенциала. У Ходжкина-Хаксли это происходит вследствии возрастания проводимости ионных токов (без конкретизации - возрастает подвижность или число ионов), в работе Тасаки [49] ионные токи возрастают из-за увеличения числа возбужденныхучастков.
Характеристики ионных токов, порождающих потенциал действия клеток волокон Пуркинье
Для последующего моделирования потенциалов действия, чтобы нагляднее представить,на какие их характерные участки влияет тот или другой ионный ток,были определены количественные характеристики этих токов при генерации потенциала действия клетки волокна Пуркинье. Это было сделано с помощью программы N0BLEA, при решении системы (1.2) на каждом шаге интегрирования определяя значения всех ионных токов. Изменения токов во время генерации потенциала действия представлены на рисунке 2.2. Из рассмотрения полученных временных характеристик видно, что в силу различия временных констант переменных активации в образовании начального участка деполяризации основную роль иг-рает быстрый натриевый ток tN(k , в образовании зазубрины и пла то потенциала действия - медленный, входящий ток L$im и анионный ток 1у . Известно также [86J ,что влияние составляющих калиевого тока Lj и проявляется на участке реполяризащи, а составляющей L и фонового натриевого тока на участке медленной диастолической деполяризации. Этот факт существенного значения тока какого-либо иона лишь на определенных участках потенциала действия был использован наші при последующем моделировании.
Как уже было сказано, во время начальной фазы потенциала действия основное значение имеет ток д/4 . Именно здесь проявляется главное отличие модели, предложенной в [86J,от реально наблюдаемого потенциала действия - скорость деполяризации модели значительно ниже экспериментально определенной. При описании быстрого натриевого тока с помощью выражения (1.4) максимальная скорость деполяризащш VmuX е« равнялась 413 В/с. В настоящей работе в выражении (1.4) был заменен показатель степени для переменной У\ , т.е. При этом Kiardep пРиняла значение 658 В/с - близкое к экспериментально установленному [86} . Начальные участки потенциалов действия, когда определялся с помощью выражений (1.4) и (2.1) представлены на рисунке 2.3 сплошной и штриховой линиями соответственно. Из рисунка видно, что значение показателя степени в данном случае играет роль лишь в течении первых 0,8 мс де При моделировании потенциалов действия клеток других областей проводящей системы сердца нами было предположено,что в этих клетках существуют те же ионные каналы, что и в клетке волокна Пуркинье, однако с различными проводимостью и кинетикой соответствующих ионных токов. Целью исследования при данном предположении и с учетом известных экспериментальных фактов явилось нахож-жение численных коэффициентов уравнений (1.2), при которых отличия форм модельных и экспериментальных потенциалов действия были бы наименьшими.
При моделировании нами были выделены две группы - так называемые [93, I03J клетки "быстрых" и "медленных" волокон. Клетки первой группы отличаются высокой скоростью проводимости (0,5 5 м/с), потенциал действия этих клеток характеризуется высоким уровнем потенциала покоя (порядка -70 -85 мВ), большой с ко-, . ростью деполяризации, максимумом деполяризации 30 -г 40 мВ, характерной зоной плато, следующей непосредственно за спайком. К этой группе относятся клетки проводящей системы предсердий и желудочков, волокон Пуркинье и пучка Гиса. Клетки "медленных" волокон имеют скорость проведения порядка 0,01 + 0,1 м/с, потенциал покоя имеет значения - 30 70 мВ. скорость деполяризации значительно ниже, чем у клеток первой группы, максимум деполяризации не превышает 15 мВ. К этой группе относятся клетки синусового и атриовентрикулярного узлов,митрального и трехстворчатого клапанов, а также гипертрофированных волокон предсердий, желудочков, клетки быстрых волокон в периинфарктной зоне или при больших концентрациях внеклеточного калия.
Прежде всего были смоделированы потенциалы действия, характерные для клеток переходной области от волокон Пуркинье к волокнам проводящей системы желудочков. У этих потенциалов зона плато оказывается расположенной на том же уровне или даже выше, чем участок начальной деполяризации [50] . При моделировании потенциалов действия нами было предположено, что в рассматриваемых клетках существуют те же ионные каналы, что и в нормальной клетке волокна Пуркинье, неизменной оставалась и кинетика ионных токов, а все отличия проявлялись в значениях проводимости. При десятикратном уменьшении проводимости быстрого натриевого канала была получена модель потенциала действия клетки переходной области, которая представлена на рисунке 2.4. Далее было проведено моделирование потенциалов действия клеток проводящей системы предсердий и желудочков. Согласно [86, 103], в этих клетках не обна-ружены токи 1ц и W , и поэтому отсутствует свойство автоматами . Чтобы воспроизвести потенциалы, близкие по форме к экспериментальным [50J , были изменены соответствующие ионные токи. На рисунке 2.5 показаны полученные и экспериментально определенные формы потенциалов действия предсердий ( а ) и желудочков (б). При моделировании ионные токи і были изменены следующим образом по сравнению с соответствующими токами L для їсте тки волокна Пуркинье:
Нахождение оптимальных значений коэффициентов уравнений по экспериментально известной зависимости "смещение - время"
Скорость относительного смещения нитей V разыскивалась в виде степенного ряда по времени " t " После подстановки выражения (3.16)впервое уравнение системы (I.I3) и выразив из него пт ", второе уравнение системы перепишется в виде Чтобы упростить выкладки, при разложениях (3.16, 3.18) мы ограничились лишь первыми тремя членами. В этом случае, после проведения ряда алгебраических преобразований в выражениях (3.20, 3.21) при Г =0, I, 2 были получены следующие соотношения Из условия максимальной близости кубической аппроксимации функции эс(Г/(рис. 3.1, кривая 3) к экспериментально определенной зависимости "смещение - время" (рис. 3.2, кривая 2) были найдены значения коэффициентов CL0 , й4 и йг . После подстановки этих значений в выражения (3.22 - 3.27) определялись значения констант системы (I.I3) при наименьшей сумме квадратов невязок уравнений (3.22 - 3.24). для решения задачи была составлена программа миші. В результате решения были получены следующие значения коэффициентов Эти коэффициенты позволяют описать процесс сокращения - расслабления для полоски папиллярной мышцы. Такой же подход - определение коэффициентов системы (І.ІЗ) по известным экспериментально полученным характеристикам в дальнейшем предполагается применить для исследования свойств мышечных волокон других областей сердца. После того, как были построены математические модели потенциалов действия клеток проводящей системы, которые описаны в главе 2, и модель сокращения полоски миокарда, приведенная в предыдущих параграфах этой главы, встал вопрос о соединении моделей возбуждения и сокращения в одну модель. Целью работы, результаты которой изложены в этом параграфе, явилось построение модели связи между электрическими и механическими явлениями, происходящими в сердце.
Прежде всего было определено, через какой параметр при моделировании мышечного сокращения с помощью программы MUSI выра-. зить связь с потенциалом действия, определяемым при выполнении программы N0BLEA . Рассматривались три параметра - общее число свободных актомиозиновых мостиков (X , временная постоянная образования тянущих мостиков К4 и их начальное число п.0 . Эти параметры изменялись в диапазоне (-0,5; 0,5) своего номинального значения. Графики зависимостей амплитуды сокращения АтйХ от изменений параметров (X , К4 и 1% представлены на рисунке 3.4. Оказалось, что наиболее сильно 4majr зависит от изменений fy . Именно этот параметр далее предполагался явно зависящим от основных характеристик потенциала действия. Экспериментально известно [18, 80J, что амплитуда сокращений зависит от величины максимума деполяризации Е при генерировании потенциала действия и его длительности t . Графики этих зависимостей, представленных на рисунках 3.5 и 3.6 соответственно, были использованы для получения аппроксимирующих зависимостей отношения амплитуды сокращения А к своему максимальному значению АтйХ от параметров С и t . где Kt и КЕ определяются выражениями (3.28),(3.29). Для моделируемой полоски мышцы значение Атах, согласно [l4], приблизительно равняется 2, 3 милиметрам. С учетом этого окончательное выражение для начального числа тянущих мостиков принимает вид После этого была составлена программа EMol, моделирующая процесс "генерация потенциала действия - мышечное сокращение". Программа выполнялась следующим образом: сначала моделировался процесс генерации потенциала действия предсердий или желудочков. После этого определялись значения максимума деполяризации и длительности потенциала действия, которые затем подставлялись в выражения (3.28),(3.29) для определения значений коэффициентов К и К . Из выражения (3.34) было получено начальное число тянущих мостиков / . Остальные начальные условия для системы дифференциальных уравнений, моделирующей процесс сокращения -число тормозящих мостиков т , скорость V взаимного смещения нитей саркомеров - полагались равными нулю. В результате выполнения соответствующей подпрограммы определялись основные характеристики процесса сокращения - расслабления : величина и скорость смещения мышечной полоски. Поскольку величина сокращения полоски зависит от длительности потенциала действия, в значитель- ной мере определяемой кальциевым током 1 21 , описанная модель электромеханической связи способна воспроизвести феномены лестниц Боудича и Вудворса [зё].
