Содержание к диссертации
ОГЛАВЛЕНИЕ 2
ПРЕДИСЛОВИЕ 6
ВВЕДЕНИЕ 9
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 17
Часть I. ЭЛЕМЕНТЫ ТЕОРИИ НЕРАВНОВЕСНЫХ СТРУКТУР. КЛЮЧЕВЫЕ ИДЕИ И РЕЗУЛЬТАТЫ 17
§ 1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НЕРАВНОВЕСНЫХ МАКРОСКОПИЧЕСЬСИХ СТРУКТУРАХ 17
§ 2. ОБЩИЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ. МОДЕЛИ И МЕТОДЫ 18
§ 3. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ, ДЕМОНСТРИРУЮЩИЕ ЧЕРТЫ МАКРОСКОПИЧЕСКОЙ ПРОСТРАНСТВЕННО- ВРЕМЕННОЙ УПОРЯДОЧЕННОСТИ 26
§4. МОДЕЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ. ХИМИЧЕСКАЯ СИСТЕМА БЕЛОУСОВА-ЖАБОТИНСКОГО 48
§ 5. УПРАВЛЕНИЕ НЕРАВНОВЕСНЫМИ СТРУКТУРАМИ В АКТИВНЫХ СРЕДАХ 82
5.1. Общие вопросы 82
Часть II. МАКРОСКОПИЧЕСКОЕ СТРУКТУРООБРАЗОВАНИЕ В ДИНАМИКЕ КРОВИ 96
§ 1. ОСОБЕННОСТИ ДИНАМИКИ КРОВИ, РАССМАТРИВАЕМЫЕ ВНЕ СВЯЗИ С ЕЕ ВОЗМОЖНЫМ СВЕРТЫВАНИЕМ 96
§ 2. ВЗАИМОСВЯЗЬ ПРОБЛЕМ ГЕМОДИНАМИКИ С ПРОБЛЕМАМИ МАКРОСКОПИЧЕСКОГО ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ В КРОВИ. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ 108
§ 3. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СИСТЕМЕ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ 113
§ 4. КИНЕТИЧЕСКИЕ МОДЕЖ РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ 117
§ 5. ПРОСТРАНСТВЕННАЯ ДИНАМИКА РОСТА ТРОМБА В БЕСКОНВЕКТИВНЫХ СИСТЕМАХ in vitro 122
§ 6. РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ И ИХ МАТЕМАТИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ 124
§ 7. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ РАСТУЩЕГО ТРОМБА С ПОТОКОМ 128
§ 8. МОДЕЛИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЙ КРОВИ В СТЕНОЗИРОВАННЫХ СОСУДАХ. РОЛЬ ВОЗВРАТНЬиС ТЕЧЕНИЙ 130
§ 9. ДИНАМИКА ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ ВО ВНУТРИСОСУДИСТОМ КРОВОТОКЕ 139
§ 10. ФИЗЖО-МАТЕМАТИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ ОПИСАНИЯ ПРОЦЕССОВ МАКРОСКОПИЧЕСКОГО СТРУКТУРООБРАЗОВАНИЯ В ДИНАМИКЕ КРОВИ 141
Глава 1. КИНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕГУЛЯЦИИ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ. СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ НЕРАВНОВЕСНЫЙ ФАЗОВЫЙ ПЕРЕХОД 149
§ 1. ВВЕДЕНИЕ 149
§ 2. КИНЕТИЧЕСКАЯ СХЕМА И МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ, ПРЕДЛОЖЕННАЯ JESTY-BELTRAMI-WILLEMS 155
§ 3. ИСЛЕДОВАНИЕ ПОРОГОВЫХ СВОЙСТВ СИСТЕМЫ РЕГУЛЯЦИИ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ 159
§ 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 163
Глава 2. ПРОСТРАНСТВЕННЫЕ АСПЕКТЫ ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ В БЕСКОНВЕКТИВНЫХ УСЛОВИЯХ. 178
§ 1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ 178
§ 2. ФОРМУЛИРОВКА КИНЕТИЧЕСКОЙ ГИПОТЕЗЫ 183
§ 3. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДСКАЗАНИЯ 186
§ 4. ФЕНОМЕНОЛОГИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ 188
4.1. Математическая модель 188
4.2. Обсуждение результатов моделирования 196
4.3. Рост тромба in vitro. Проверка теоретических предсказаний 199
Глава III. ОСОБЕННОСТИ МАКРОСКОПИЧЕСКОГО СТРУКТУРООБРАЗОВАНИЯ
В ДВУМЕРНЫХ ВОЗБУДИМЫХ СИСТЕМАХ С АКТИВНЫМ ВОССТАНОВЛЕНИЕМ 210
§1. ВВЕДЕНИЕ 210
§ 2. ФОРМИРОВАНИЕ АКСИАЛЬНО-СИММЕТРИЧНЫХ НЕРАВНОВЕСНЫХ СТРУКТУР В ВСАВ 213
2.1. Базовая модель 213
2.2. Результаты моделирования 215
2.3. Классификация решений при различных значениях кинетических параметров системы 217
2.4. Исследование зародышеобразования 218
§ 3. ФОРМИРОВАНИЕ СУЩЕСТВЕННО ДВУМЕРНЫХ СТРУКТУР В ВОЗБУДИМЫХ СРЕДАХ С АКТИВНЫМ ВОССТАНОВЛЕНИЕМ 221
3.1. Дискуссия 227
Глава IV. АКТИВАЦИЯ ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ В УСЛОВИЯХ ВНУТРИСОСУДИСТОГО КРОВОТОКА ПРИ ИМПУЛЬСНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ ИЗВНЕ 228
§ 1. ВВЕДЕНИЕ 228
§ 2. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ 230
2.1. Система уравнений и граничные условия 231
2.2. Методы исследования математической модели 236
§ 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 236
§ 4. ДИСКУССИЯ 2 4 5
Глава V. ГИДРОДИНАМИЧЕСКАЯ АКТИВАЦИЯ ВНУТРИСОСУДИСТОГО ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ В СТЕНОЗИРОВАННЫХ СОСУДАХ 250
§1. ВВЕДЕНИЕ 250
§ 2. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ 252
§3. ЧИСЛЕННЫЙ МЕТОД 257
§4. РЕЗУЛЬТАТЫ 258
§ 5 ДИСКУССИЯ 267
Глава VI. ОСОБЕННОСТИ ГИДРОДИНАМИЧЕСКОЙ АКТИВАЦИИ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ В ИНТЕНСИВНЫХ ПОТОКАХ 273
§ 1. ВВЕДЕНИЕ 273
§ 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 275
§ 3 РЕЗУЛЬТАТЫ 279
§4. ДИСКУССИЯ 298
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 3 0 6
ВЫВОДЫ 314
БЛАГОДАРНОСТИ 315
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 321
ПРИЛОЖЕНИЯ 3 5 0
ПОСЛЕСЛОВИЕ 3 6 9
Список использованных сокращений 374
Введение к работе
Одной из центральных проблем современной теоретической биофизики является проблема структурообразования. Подавляющее большинство биологических систем структурно организованы, то есть обладают отчетливо выраженными чертами пространственно- временной зтюрядоченности. Тип структуры, то есть способ упорядочения, может меняться при определенных условиях. Механизмы, управляющие переходами от одного типа структурной упорядоченности к другому, активно изучаются в связи с исследованием целого ряда биологических систем. Особенно пристальное внимание исследователей привлекают процессы, в ходе которых исходно неупорядоченные объекты приобретают черты пространственной регулярности. Настоящая работа посвящена проблемам макроскопического структурообразования в динамике крови.
В центре нашего исследования будут вопросы о природе процессов формирования макроскопических структур в крови человека Под структурообразованием в динамике крови мы будем понимать возникновение режимов, обладающих отчетливо выраженными чертами макроскопической пространственно-временной регулярности. При этом в качестве такого рода структур будут рассматриваться как макромолекулярные (фибриновые) и клеточные агрегаты - тромбы, формирующиеся в потоках крови, так и связанные с ростом тромбов макроскопические особенности гидродинамических течений как таковых.
Процессы, приводящие к смене кровью своего агрегатного состояния, то есть процессы тромбообразования, в естественных условиях могут развиваться как в покоящейся, так и в движущейся крови. Движение среды, несомненно, накладывает свой отпечаток на формирование макроскопических агрегатов в крови при ее свертывании. Столь же очевидно, что формирование тромбов в потоке меняет исходную структуру течения. Наблюдаются различные сценарии взаимодействия агрегационных и гидродинамических структур в крови. Непосредственно взаимодействуя, указанные структуры эволюционируют совместно. Выяснение характера их взаимного влияния и условий формирования представляет большой научный интерес.
На проблему структурообразования в крови можно смотреть с разных сторон. Нас в первую очередь будут интересовать ее динамические аспекты. Находящаяся в жидком состоянии кровь движется в соответствии с законами динамики под действием внешних и внутренних сил. Появление в крови агрегационных структур меняет ее динамические свой В этом месте и всюду далее под термином «структура» мы понимаем форму пространственной, временной или щххлранственно-временной упорядоченности рассматриваемого объекта.
Динамика - раздел физики, в рамках которого изучается движение тел под действием приложенных к ним сил.
Еще важнее то, что возможно обратное влияние, то есть влияние динамических воздействий (скажем, скачков давления) на вероятность запуска процессов агрегации. С научной точки зрения речь идет о динамическом запуске процессов смены агрегатного состояния.
Исследование этого круга вопросов крайне актуально как с общей теоретической точки зрения, так и в связи с той ролью, которую разнообразные нарушения системы кровообращения играют в развитии широко известных клинических патологий. По существующим представлениям, формирование макроскопических тромбов является причиной таких заболеваний, как инфаркт миокарда и инсульт.
Главной целью исследования является выяснение условий, при которых формирование макроскопических структур, связанных со сменой кровью своего агрегатного состояния в потоках крови, становится в принципе возможным. Исследование ключевых проблем макроскопического структурообразования в динамике крови имеет целью раскрытие природы биологических механизмов поддержания устойчивости жидкого состояния крови. Глубокая теоретическая проработка проблем стабильности агрегатных состояний крови позволит установить условия спонтанного и индуцированного внешними (в том числе динамическими) воздействиями тромбообразования. В свою очередь нахождение этих условий откроет возможность следать за тем, происходит ли расширение или сужение спектра возмущений, способных спровоцировать тромбообразование, при изменении ключевых коагулогических , реологических и /или гемодинамических параметров системы.
С биофизической точки зрения выяснение условий, при которых кровь способна изменять свое агрегатное состояние, на практике сводится к решению круга задач об исследовании механизмов дестабршизации жидкого состояния крови. При этом главной задачей является построение диаграммы состояний крови и определение условий пороговой активации свертывания крови. Решение этой задачи, в свою очередь, подразумевает необходимость анализа кинетических механизмов регуляции агрегатного состояния крови специальной системой - системой свертывания крови. Следующей по значимости задачей являлось нахождение математического выражения для величины порога активации как функции концентраций ключевьк факторов системы свертывания. В круг изучаемых в работе задач входил также анализ гидродинамических воздействий, способных спровоцировать процессы активации внугрисосудистого свертывания. Наибольшее внимание в работе уделялось анализу возможного влияния скачков и перепадов давления на вероятность активации процессов макроскопического тромбообразования в сосудах переменного сечения.
Коагулология - медицинская дисциплина, в рамках которой изучаются коагуляционные явления при свертывании крови.
Постановка и решение вышеперечисленных задач производились в соответствии с устоявшейся в физике со времен Дж.В.Гиббса традицией, по которой смену типа агрегатного состояния какой-либо среды принято связывать с изменением характера ее устойчивости [01ЬЬ8 1М, 1875-78, см. также: Гиббс Дж.В., 1982; Лавдау Л.Д., Лифшиц Е.М., 1964].„Аналогично смену типа макроскопического структурного упорядочения в далеких от равновесия системах также принято связывать с изменением типа устойчивости свойственных им состояний [Романовский Ю.М., Степанова Н., Чернавский Д.С., 1975; Николис Г., Пригожий И., 1979]. Кровь в пределах физиологической нормы , безусловно, является неравновесной системой. Следуя этой традиции, задачи об условиях возникновения тромбов в потоках крови решались в работе, с опорой на методы общей теории устойчивости. Прежде всего, определялись условия на кинетические характеристики системы свертывания крови и на динамические характеристики течения, при которых жидкое состояние крови становится настойчивым.
Изучение процессов тромбообразования под этим углом зрения предполагало необходимость совместного рассмотрения в рамках единого физико-математического описания как процессов гемодинамики , так и процессов свертывания крови. Реализация такого подхода до самого последнего времени была невозможна по целому ряду причин. С одной стороны, не было достаточных сведений о молекулярных и клеточных механизмах системы гемостаза , с другой, для решения задач требуемого класса сложности отсутствовали вычислительные средства, обладающие необходимым быстродействием.
Однако основная трудность состояла в том, что еще двадцать - двадцать пять лет назад проблемы структурообразования в далеких от равновесия системах (к числу которых, несомненно, относится кровь) в самом общем виде не бьши достаточно глубоко концептуально проработаны. Многие вопросы, касавшиеся проблем макроскопического структурообразова- ния в неравновесных физико-химических, а тем более биологических, системах удавалось успешно сформулировать лишь в самом общем виде, без алгоритмически четкой привязки к специфическим свойствам рассматриваемых систем [Николис г., Пригожий И., 1979; Хакен Г., 1980]. Соответствующая научная дисциплина, широко известная как синергетика, теория дис- сипативных структур, нелинейная теория колебаний и волн или теория самоорганизации, все еще продолжает интенсивно развиваться. Хотя научная общественность до сих пор не пришла к единому мнению в отношении ее названия, в данной работе мы в основном будем придерживаться термина - теория неравновесных структур .
Развитие этой теории идет весьма стремительно. К начата 90-х годов пропиого столетия теоретичесю1Й горизонт расчистился в такой мере, что общие идеи и методы, выработанные в предшествующий период в рамках теории неравновесных структур, стали все более успешно применяться при изучении сложных саморегулирующихся биологических систем. В данной работе предпринята попытка последовательной трактовки широкого круга биофизических явлений макроскопического структурообразования в крови с позиций теории неравновесных структур. Насколько можно судить по имеющимся публикациям, такая попытка предпринимается впервые. В этом проявляется научная новизна данной работы.
Развиваемый в настоящей работе физико-математический подход методически базируется на систематическом и последовательном применении методов теории неравновесных структур. В соответствии с целями и задачами проводимого в каждом разделе работы анализа нами использовались математические модели процессов свертывания крови с различной степенью детализации. При выяснении наиболее общих черт пространственного роста тромба отдавалось предпочтение использованию феноменологических моделей. При анализе зависимости кинетического порога активации свертывания крови от концентраций предсуще- ствующих в плазме факторов использовалась более детализированная и реалистичная модель. В результате проведенного теоретического рассмотрения удалось сформулировать критерии подобия и найти критические условия потери устойчивости жидкого состояния крови. Построенные параметрические диаграммы состояний дают наглядное представление о наиболее эффективных путях коррекции гемостаза в ситуациях, связанных с риском спонтанного тромбообразования.
И до выполнения настоящей работы можно было предположить, что активация тром- бообразования в условиях физиологической нормы должна носить пороговый характер. В противном случае при свертывании крови бьша бы невозможна эффективная борьба агрега- ционных структур с гидродинамическими. Понятно, что чем выше была бы величина порога активации свертывания крови, тем более ограниченным - узким должен был бы быть класс возмущений, способных спровоцировать тромбообразование. Соответственно, тем меньше при прочих равных условиях была бы вероятность тромбообразования.
Термин «синергетика», понимаемый в узком смысле, будет иногда использоваться в качестве синонима термина «теория неравновесных структур».
Представлялось крайне важным твердо установить сам факт наличия порога активации процессов макроскопического тромбообразования . В данной работе для величины порога удалось найти явное математическое выражение, связывающее порог, как ключевую харак- теристи!А условий активации макроскопического тромбообразования в рассматриваемой неравновесной системе, с моле1Алярными и гемодинамическими характеристиками последней. Решение этой задачи открыло принципиальную возможность не только следить за тем, как меняется со временем мера близости системы свертывания крови к границе потери устойчивости, но и направленно строить стратегию управления агрегатным состоянием крови, в частности, за счет регуляции гемодинамики. В результате открьшись исключительно благоприятные перспективы для самьпс разнообразных практических приложений.
Особое внимание в работе уделяется пространственным аспектам роста тромбов в конвективных и бесконвективных условиях. В центре рассмотрения находятся механизмы импульсной и параметрической стимуляции процессов тромбообразования. Наибольший интерес вызывала постановка вопросов об условиях нуклеации, т.е. об условиях порогового формирования в движущейся (или покоящейся) жидкой среде объектов с конечным радиусом корреляции, каковыми являются зародьппи тромбов. Представлялось крайне интересным выяснить, как зависят условия нуклеации от чисто гидродинамических характеристик течения. Получение сведений такого рода позволяет управлять риском активации тромбообразования за счет направленной регуляции гидромеханических характеристик кровотока. Нуклеацион- ный процесс может облегчаться или затрудняться за счет локального изменения чисто гидродинамических характеристик течения. Специфика проблем нуклеации фибриновых агрегатов в условиях гидродинамических течений, а также механизмы, ответственные за локализацию и делокализацию процессов тромбообразования, обсуждаются в нескольких главах работы. В частности, отдельным предметом исследования являлось выяснение условий, при которых на смену локализованному тромбообразованию приходит диссеминированное.
Заметное место в работе уделено поиску гидродинамических путей активации тромбо- образования. Анализируются биофизические аспекты активации тромбообразования при резком падении или же повышении давления в кровотоке и связанные с этим риски. Природа механизмов нарушения устойчивости жидкого состояния крови в такого рода ситуациях рассматривается в заключительных главах диссертации.
Даже поверхностного взгляда достаточно, чтобы понять, что борьба агрегационных структур с гидродинамическими составляет самую суть процессов тромбообразования в по Термины «порог активации тромбообразования» и «порог потери устойчивости жидкого состояния крови» используются нами как синонимы.
Перечисленные проблемы носят общий теоретический характер, их формулировка возможна как на общедостухшом (в данном случае русском) языке, так и на язьпсе максимально инвариантного формального описания, то есть на языке математическом. Последний, обладая более жесткой синтаксической и семантической структурой, использовался в работе в качестве инструмента, способного проявить а priori неочевидные причинно-следственные связи в рассматриваемой системе. В частности, одна только формулировка математических моделей процессов свертывания сама по себе открывает возможность использовать при анализе проблем структурообразования в крови целый арсенал средств и методов, развитых в последнее время в рамках «теории катастроф» [Арнольд В.И., 1990].
С методической точки зрения развиваемый в данной работе подход построен на использовании как широко принятых в биофизике математических методов теории неравновесных структур [Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С., 1984], так и на ряде методов не вполне традиционньк. К числу последних относятся методы теории графов, топологические методы и некоторые из методов численного анализа. Технические особенности применения математических методов вьшесены в самостоятельный раздел: Приложения. Интересуясь макроскопическими аспектами проблемы, мы будем стремиться в той мере, в какой позволяет материал, сознательно избегать погружения в «молекулярные» детали. Всюду, где это возможно, для прояснения сути протекающих процессов и демонстрации наиболее зримых и выпуклых их черт будет использоваться феноменологический подход. Это замечание не относится к Главе I, в которой непосредственно анализируется кинетическая система регуляции свертывания крови.
