Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Введение
1.1 Общая характеристика работы
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности 8
Цели и задачи 10
Научная новизна работы 12
Научная и практическая значимость работы 14
Методология и методы исследования 14
Основные положения (результаты), выносимые на защиту 15
Апробация работы 16
1.2 Введение в известные методы и модели единичных нейронов и нейронных популяций 17
1.2.1 Классификация моделей единичных нейронов 17
1.2.2 Одноточечные модели единичных нейронов: пороговый нейрон-интегратор 20
1.2.3 Одноточечные модели единичных нейронов: пороговый нейрон-интегратор с шумом 22
1.2.4 Одноточечные модели единичных нейронов: биофизически подробная модель нейрона типа Ходжкина-Хаксли с активными натриевыми и калиевыми каналами 23
1.2.5 Кабельное уравнение для распределенного нейрона 26
1.2.6 Синаптические токи 27
1.2.7 Управляющие параметры нейрона 27
1.2.8 Метод динамического управления стимулирующим током нейрона (Dynamic-clamp) 29
1.2.9 Типы моделей популяций 1.2.10 Частотная модель популяции (Firing Rate) 34
1.2.11 Модели популяций на основе уравнения для распределения вероятности нейронов в пространстве фазовых параметров их состояния (PDA- probability Density Approach) 36
Уравнение Фоккера-Планка для распределения по потенциалу 38
Уравнение для плотности со временем до следующего спайка 39
Уравнение для рефрактерной плотности с фазой t для SRM-нейронов 40
1.2.12 Уравнение пространственного распространения импульсации по коре 42
1.3 Некоторые сведения об устройстве первичного зрения 46
1.3.1 Функция подкорковых структур 46
1.3.2 Строение и функция первичной зрительной коры 49
1.4 Заключение к главе 1 53
Глава 2. Модели единичного нейрона и метод оценки входных сигналов 55
2.1 Двух-компартментная модель 57
2.1.1 Вывод уравнений модели 57
Обозначения. 59
Однокомпартментная модель нейрона. 60
Модель точечной сомы и цилиндрического дендрита. 60
Двухкомпартментная модель. 61
2.1.2 Связь экспериментальных ПСТ и ПСП 63
2.1.3 Сравнение ПСП в 1- и 2-компартментной моделях
2.2 Эффективная модель пирамидного нейрона (модель Graham a)
2.3 Модель коркового адаптивного нейрона с шумом 73
2.4 Пороговая модель реалистичного нейрона 74
2.5 Марковская модель натриевых каналов с динамическим порогом
2.5.1 Экспериментальная методика электрофизиологических регистрации в срезах 83
2.5.2 Модели единичных нейронов 84
2.5.3 Новая марковская модель натриевых каналов с динамическим порогом 2.5.3 LIF-модель с динамическим порогом 86
2.5.4 Результаты экспериментов 87
2.5.5 Сравнение стандартных моделей нейрона 90
2.5.6 Феноменологическая модель натриевых каналов 94
2.5.7 Модель LIF с динамическим порогом воспроизводит эффект деления 96
2.6 Обратная задача оценки синаптических проводимостеи по единственной внутриклеточной записи: Метод фиксации спайков (Firing-Clamp) 100
2.6.1 Проблема оценки синаптических проводимостеи 100
Классический метод оценки проводимостеи по повторяющимся записям потенциала в режиме фиксации тока 101
Методы оценки проводимостеи по неповторяющимся записям 102
Свойства управления нейроном и принципы оценки входных сигналов 103
Идея предлагаемого подхода 105
2.6.2 Методы: новый метод оценки проводимостеи по неповторяющейся записи в режиме фиксации спайков "Firing-clamp" 106
Приготовление диссоциированных клеток и электрофизиология 106
Протокол фоновой стимуляции 107
Калибровка 109
Регистрация 109
Анализ данных ПО
2.6.3 Методы: оценка динамики потенциала реверсии GABA-эргических синапсов 112
2.6.4. Результаты: "Firing-clamp" в модели 114
Модель нейрона и входных сигналов 114
Шум 114
Параметры 115
Калибровка 115
"Регистрация" и оценка проводимостеи 117
2.6.5. Результаты: "Firing-clamp" в экспериментах in vitro 119
2.6.6. Обсуждение метода "firing-clamp" 122
2.7 Заключение к главе 2 124
Глава 3. Модель статистического ансамбля (популяции) нейронов (conductance-based refractory density (CBRD) approach и модифицированная частотная модель) 126
3.1 Постановка задачи 126
3.2 Модель популяции адаптивных нейронов с аппроксимациями типа Ходжкина-Хаксли (модель ансамбля пирамидных нейронов)
3.2.1 Популяционная модель на основе плотности распределения 130
3.2.2 Уравнение Фоккера-Планка для вычисления вероятности генерации спайка Н 134
3.2.3 Решение уравнения Фоккера-Планка для функции Н 137
3.3. Обобщение модели популяции на случай цветного шума 143
3.3.1 Вывод функции риска 145
3.3.2 Проверка аппроксимации функции риска в сравнении с решением уравнения ФП для задачи
о достижении барьера 153
3.4 Частный случай модели популяции пороговых нейронов-интеграторов 156
3.4.1 Полная система уравнений 156
3.4.2 Аналитическое решение в стационарном случае 157
3.4.3 Сравнение популяции пороговых нейронов-интеграторов с популяцией нейронов Ходжкина-Хаксли 158
3.5 Тестирование CBRD модели 160
3.5.1 Сравнение CBRD-модели с методом Монте-Карло, уравнением Фоккера-Планка для распределения по потенциалу и частотными моделями в случае пороговых нейронов-интеграторов с шумом при стимуляции ступенькой тока 160
3.5.2 Сравнение CBRD-модели с аналитическим решением в случае стационарной генерации спайков пороговыми нейронами-интеграторами с шумом 163
3.5.3 CBRD-модель и метод Монте-Карло для нейронов типа Ходжки на-Хаксли в случае
стимуляции ступенькой тока 164
3.5.4 CBRD с цветным шумом и решение методом Монте-Карло в случае стимуляции ступенькой тока 167
3.5.5 CBRD с цветным шумом и аналитические решения для стационарного режима 168
3.5.6 CBRD с цветным шумом для полной модели популяции корковых адаптивных нейронов типа Ходжкина-Хаксли 169
3.5.7 Сравнение популяционных моделей при моделировании постсинаптических потенциалов 170
3.5.8 Пример применения CBRD-модели для трактовки экспериментальных данных об ориентационной настройке потенциала и спайковых ответов нейронов зрительной коры 172
3.5.9 Сравнение CBRD-модели адаптивных нейронов с экспериментом 175
3.5.10 Обсуждение результатов тестирования и качества CBRD-подхода 177
3.6 Упрощённая частотная модель (firing-rate) 182
3.6.1 Частотная модель неадаптивных пороговых нейронов-интеграторов 182
3.6.2 Частотная модель адаптивных пороговых нейронов-интеграторов 187
3.7 Модель шума 197
3.8 Модель внеклеточного потенциала 199
Введение 199
Модель пассивного нейрона с цилиндрическим дендритом и сосредоточенной СОМОЙ 201
Внеклеточный потенциал 201
Двух-компартментная модель нейрона 202
Частотная модель популяции двух-компартментных нейронов 204
Минимальная модель, связывающая синаптические токи с внеклеточным потенциалом 205
Пример моделирования 206
3.9 Заключение к главе 3 207
Глава 4. Модели связанных популяций 209
4.1 Пространственно-сосредоточенные модели 209
4.1.1 Аппроксимации синаптических токов по экспериментальным данным 209
4.1.2 Модель самовозбуждающейся популяции адаптивных пирамидных нейронов {Модель
интериктальной активности) 211
4.1.3 Модель гамма-ритма: популяция интернейронов с самоторможением и электрическими связями 214
4.1.4 Модель гамма-ритма в гиппокампе с участием возбуждающих и тормозных популяций 222
4.1.5 Пример моделирования с помощью частотной модели популяции нейронов 231 4.2. Пространственно-распределённые модели корковой ткани 235
4.2.1 Уравнение пространственного распространения спайковой активности 235
4.2.2 Модель внеклеточной стимуляции коры 236
4.3 Заключение к главе 4 238
Глава 5. Численные методы и программная реализация 239
5.1 Численная схема для уравнений переноса модели нейронной популяции в терминах рефрактерной плотности 239
5.2 Численная схема для гиперболического уравнения второго порядка пространственного распространения спайковой активности вдоль поверхности коры 241
5.3. Компьютерная программа моделирования биоэлектрической активности
корковых нейронных популяций в рамках континуального подхода 249
5.4 Заключение к главе 5 257
Глава 6. Модель зрительной коры и сопоставление ее с экспериментами 258
6.1 Схема синаптических связей в первичной зрительной коре 258
6.1.1 Схема потенциальных связей 258
6.1.2 Формула для оценки максимальных синаптических проводимостей 262
6.1.3 Матрица максимальных синаптических проводимостей, построенная по электрофизиологическим данным 265
6.2 Биофизически детальная модель взаимосвязанных нейронных популяций,
распределенных вдоль поверхности зрительной коры 275
6.2.1 Введение 276
6.2.2 Метод: "словесная" модель 277
6.2.3 Метод: CBRD-модель популяции возбуждающих нейронов 280
6.2.4 Метод: CBRD-подход для популяции интернейронов 286
6.2.5 Метод: синаптические проводимости 288
6.2.6 Метод: пространственные связи 289
6.2.7 Метод: стимуляция 291
6.2.8 Метод: параметры 294
6.2.9 Результаты: введение 295
6.2.10 Результаты: эффект востановления паттернов в ответах на сложный зрительный стимул
296
6.2.11 Результаты: спайковая активность единичных нейронов 300
6.2.12 Результаты: электрическая внеклеточная стимуляция: моносинаптические ответы 301
6.2.13 Результаты: электрическая внеклеточная стимуляция: пространственно-временные паттерны возбуждения 303
6.2.14 Результаты: ответы на зрительную стимуляцию неподвижными изображениями-решетками 311
6.2.15 Результаты: ответы на зрительную стимуляцию движущимися изображениями-решетками 316
6.2.16 Выводы 320
6.3 Иерархия моделей зрительной коры 323
6.3.1 Введение 324
6.3.2 Методы 329
6.3.2.1 Модели единичных популяций 329
6.3.2.1.1 Пороговый нейрон-интегратор (LIF) с утечкой и шумом, пропорциональным проводимости 330
Модель нейрона. 330
Популяционная частота спайков. 331
Модель шума. 331
6.3.2.1.2 Частотная (firing-rate, FR) модель 332
6.3.2.1.3 Модель на основе уравнения Фоккера-Планка (FP) 333
6.3.2.1.4 CBRD-модель для LIF-нейронов 334
6.3.2.1.5 Модель популяции возбуждающих нейронов (2-х компартментных, адаптивных, типа Ходжкина-Хаксли) 336
6.3.2.1.6 Модель популяции тормозных нейронов (1 компартментных, типа Ходжкина-Хаксли) 340
6.3.2.2 Модели популяций, распределенных на кольце ориентации и в 2-d пространстве коры
341
6.3.2.2.1 Частотная модель кольца (FR-ring) 341
6.3.2.2.2 Частотная модель кольца с шунтированием (FR-ring with shunt) 343
6.3.2.2.3 Модель кольца в форме УФП (FP-ring) 344
6.3.2.2.4 CBRD-модель кольца 344
6.3.2.2.5 Синаптические токи и проводимости 344
6.3.2.2.6 Пространственный профиль связей 346
6.3.3 Результаты 349
6.3.3.1 Соотношения параметров моделей 349
6.3.3.1.1 Проекция 2-d архитектуры связей на кольцо ориентации 349
6.3.3.1.2 Редукция 2-х компартментных нейронов типа Ходжкина-Хаксли к LIF-нейронам 352
6.3.3.1.3 Редукция двух-популяционной CBRD-модели кольца к FP-модели кольца 354
Однопараметричность стационарной частоты спайков LIF-нейрона с шумом, зависящим от
проводимости. 354
Порогово-линейная аппроксимация для частоты спайков LIF-нейрона с шумом. 354
Стационарные синаптические сигналы. 355
6.3.3.1.4 Редукция FP-модели кольца и FR-модели кольца с шунтированием к FR-модели кольца без шунтирования 359
6.3.3.1.5 Набор параметров 360
6.3.3.2 Результаты моделирования и сравнения моделей 362
6.3.3.2.1 Установившееся решение: усиление ориентационной настройки 364
6.3.3.2.2 Эффект инвариантности к контрасту: влияние адаптации и NMDA-каналов 370
6.3.3.2.3 Переходные режимы 372
6.3.3.2.4 Эффект виртуального вращения 373
6.3.3.2.5 Остаточный эффект изменения ориентации (tilt after-effect) 374
6.3.3.2.6 Эффекты пространственного распространения активности 376
6.3.4 Обсуждение результатов 376
6.4 Заключение к главе 6 378
Заключение 381
Выводы 386
Список сокращений и условных обозначений 388
Литература
- Одноточечные модели единичных нейронов: пороговый нейрон-интегратор с шумом
- Марковская модель натриевых каналов с динамическим порогом
- Популяционная модель на основе плотности распределения
- Модель гамма-ритма: популяция интернейронов с самоторможением и электрическими связями
Одноточечные модели единичных нейронов: пороговый нейрон-интегратор с шумом
В упрощённых моделях отдельные неветвящиеся волокна деревьев заменяются элементами (compartments) (Рис.2), для каждого из которых решаются согласованные одноточечные уравнения типа Ходжкина-Хаксли. Согласно теории Ролла [Rail 1989], отдельные ветви дендритного и аксонного деревьев могут быть заменены эквивалентными цилиндрами, в допущении о пассивности процесса электротонического распространения и при соблюдении закона ветвления «3/2»: R3 2 =rl 2 +г312, где R- радиус ветвящейся ветви, п, гг- радиусы дочерних ветвей.
Класс Spiking Neurons включает в себя модельные нейроны, генерирующие импульсы-спайки [Gerstner 2002]. В этот класс входят одноточечные модели типа Ходжкина-Хаксли, линейные и нелинейные модели пороговых интеграторов {Leaky Integrate-And-Fire (LIFJ).
Относящаяся к этому же классу Spike-Response-Model (SRM) [Gerstner 2002] расщепляет мембранный потенциал на его составляющие, отражающие форму спайка, после-спайковую релаксацию и постсинаптический потенциал. Постсинаптический потенциал вычисляется посредством интеграла-свёртки, ядро которого аппроксимирует свойства нейрона Ходжкина-Хаксли. А именно, V(t) = n(t -1)+ jk(t - і, f) l(f)df, 19 где V - мембранный потенциал, п - спайковый и релаксационный потенциал, аппроксимирующий форму типичного спайка, к - ядро постсинаптического потенциала, вычисляющееся по полной модели нейрона, / - внешний или синаптический ток, / - момент времени предыдущего спайка. Момент спайка определяется по условию достижения потенциалом порога Т.
К классу Spiking Neurons принадлежит также предложенная авторами [Турбин, Чижов 2005; Турбин, Чижов 2003] г-модель, характеризующая нейрон единственным параметром - предполагаемым временем до следующего спайка. Модель порогового интегратора, 5/?Л/-модель и г-модель являются пороговыми моделями. Наименее редуцированная пороговая модель типа Ходжкина-Хаксли предложена в [Чижов 2004] и подробно изложена в настоящей работе.
Завершает последовательность упрощений модель типа Firing Rate. Она сводится к алгебраической зависимости частоты спайков от силы стимулирующего тока, рассчитанной для режима стационарной генерации / = /(/).
Для более детального описания моделей отдельных нейронов в качестве примера экспериментальной записи возьмём ответ нейрона зрительной коры крысы на инжекцию тока через регистрирующий электрод (Рис.3). Сравнение с этим рисунком выявит те детали активности нейрона, которые описываются или не описываются той или иной моделью. Для подробной модели нейрона нам потребуются аппроксимации отдельных ионных каналов. После того, как детальная модель нейрона будет описана, мы обсудим параметры, которыми этот нейрон управляется, рассмотрим простые аппроксимации синаптических связей нейронов, а затем перейдем к рассмотрению активности нейронных популяций. -зо 00
Одноточечные модели единичных нейронов: пороговый нейрон-интегратор Наиболее простой моделью нейрона можно считать модель порогового интегратора. Она приближённо описывает изменение мембранного потенциала посредством суммирования входных сигналов, прежде всего синаптических токов, согласно закону Ома, и определяет момент генерации спайка (потенциала действия) как момент времени, когда мембранный потенциал превышает пороговое значение.
Из сравнения Рис.3 и Рис.5 видно, что при удачном подборе параметров модель может отражать спайковую активность в смысле согласования стационарной частоты спайков с экспериментальной, но модель не способна воспроизвести следующие существенные детали: форму спайков, профиль изменения потенциала между спайками, адаптацию спайков в виде относительно медленного увеличения межспайковых интервалов; проявление спонтанной активности в виде нерегулярности спайков и флуктуации потенциала и т.д. Частота спайков (1/Т, где Т- межспайковый интервал) согласно модели (1) вычисляется аналитически:
Зависимость v(h) может рассматриваться как самое простое описание основной характеристики нейрона - спаиковои активности. Заметим, что оно справедливо только для случая стационарной спаиковои активности, т.е. при постоянной стимуляции, когда устанавливается режим генерации спайков с постоянными межспайковыми интервалами. Зависимость v(h) может вычисляться не только по модели порогового нейрона-интегратора, но и по любой другой модели единичного нейрона, либо может быть измерена экспериментально при подаче в нейрон постоянного стимулирующего тока. где Tm=C/gL - постоянная времени мембраны, x = VL+IalgL — асимптотический потенциал. 1.2.4 Одноточечные модели единичных нейронов: биофизически подробная модель нейрона типа Ходжки на-Хаксли с активными натриевыми и калиевыми каналами Натриевые и калиевые каналы обеспечивают электрическую возбудимость мембраны нейрона. Уравнение для мембранного потенциала записывается в виде: Cd - = -INa(V,t)-IK(Vj)-gL(V(t)-VL)-YJgs(t)(V(t)-Vs) + Iel(t). (1) at При этом первый член определяет ёмкостной ток; сумма токов ионных каналов (четыре первых члена в правой части) определяет суммарный трансмембранный ток /«(О Ходжкин и Хаксли в работе (Hodgkin & Huxley, 1952) предложили аппроксимации натриевых и калиевых каналов. Аппроксимация натриевого тока включает в себя два обыкновенных дифференциальных уравнения первого порядка для безразмерных переменных m(t,V)- активации и h(t,V)- инактивации:
Марковская модель натриевых каналов с динамическим порогом
Эффект временной корреляции шума виден в сравнении ответов популяции на инжектируемую ступеньку тока в случаях белого и цветного шума (тт/т = 4), как показано на Рис.5. Прямое моделирование Монте-Карло (DS - direct simulation) большого числа индивидуальных нейронов, описываемых ур.(3.3.4, 3.3.5) и популяционная модель на основе ур.(3.2.2, 3.2.4, 3.3.26, 3.3.27 и 3.3.28) согласуются. При изменении коррелированности шума к ответы качественно не меняются, показывая только количественное отличие. Нестационарный спайковый ответ популяции пороговых нейронов-интеграторов на стимуляцию ступенькой инжектируемого тока /а=400рА. Ответы были получены как прямым моделированием 8000 индивидуальных нейронов (DS), так и популяционной моделью (РМ). Параметры: Vrest = -65J mV, Frese/= -75.1 mV, C = ljuF/cm , тт = 14.4ms, U =Vrest + \0m\J. Амплитуда шума соответствовала дисперсии потенциала в стационарном состоянии ту = 2 mV; временная постоянная корреляции шума определялась соотношением тт/т = 4. Начальные условия соответствовали стационарному гауссовому распределению потенциалов и шумовой составляющей тока V и h .
В стационарном режиме CBRD-подход даёт решение (3.4.9). Мы сравниваем это решение CBRD-метода с функцией риска (3.3.27) со стационарной спайковой частотой, вычисленной в работе [Moreno-Bote 2004] прямым моделирование и приближённым аналитическим методом (MB). Параметры MB модели соотносятся с параметрами CBRD-модели следующим образом: rra=l0ms, а = тт/имв, представляет график зависимости частоты от временного масштаба шума г. Сравнение решений показывает, что качество CBRD-подхода сравнимо с результатами ранее разработанных аналитических подходов даже в частном случае стационарного режима, который не является каким-либо особенным для CBRD 169 подхода с точки зрения ожидаемой точности. Величина остаточных невязок соизмерима с точностью аппроксимации функции риска (3.3.26) и погрешностью численного вычисления интеграла (3.4.9).
Спайковая частота как функция временного масштаба шума для стационарного режима. Решение ур.(3.4.9, 3.3.26) (сплошная линия) согласуется с расчетом по методу Монте-Карло (символы) и с известным приближенным аналитическим решением из [Moreno-Bote 2004]. Показаны графики для сверх-порогового (верхний) и двух подпороговых (middle and bottom) режимов; параметры заданы в тексте.
Для проверки качества работы функции риска в составе полной модели популяции, сравним её с прямым моделированием активности адаптивных нейронов, описанных в n.Z2. Полная популяционная модель состоит из ур.(3.2.2-3.2.7) с обобщенной функцией риска (3.3.27, 3.3.28). Ответы популяции на инжектируемый ток-ступеньку амплитудой 400 рА и шум с дисперсией av = 2 mV и характерным соотношением временных констант тт/т = 4 в обеих моделях показаны на Рис.7. Полная модели и прямое моделирование (DS) хорошо согласуются. 100 t(ms) Full conductance-based neurons: k=4,DC
Нестационарное поведение спайковой частоты популяции адаптивных нейронов типа Ходжкина-Хаксли в ответ на подаваемый ток-ступеньку амплитудой 1а = 400 рА, начинающуюся в момент t = 0. Ответы получены как методом
Монте-Карло для 8000 нейронов (DS), так и с помощью популяционной модели (РМ). Параметры модели приведены в п.3 2. Амплитуда шума соответствовала дисперсии потенциала в стационарном режиме crv = 2 mV; временной параметр шума тт/т = 4.
Чтобы прояснить важность применения CBRD-модели, сравним её с частотной моделью в случае моделирования активности рекуррентной нейросети, состоящей из двух популяций возбуждающих и тормозных LIF-нейронов, получающих внешний стимул. Все нейроны одинаковы, с параметрами, данными в подписи к Рис.1. Аппроксимации синаптических токов приведены в п. 4.1.1. Обе популяции получают АМРА-рецепторный вход (gammTM =gammThJ =0.6mS/cm2). Возбуждающая популяция получает тормозный рекуррентный вход с максимальной проводимостью ggabqIE =0.6mS/cm2. Временные параметры синаптической кинетики и потенциалы реверсии приведены в п.6.2.8. Стимул задан частотой pThE =\00Hz, действующей в течение 1 ms. Частотная (FR) модель задана в форме v = vss(U), где U- потенциал, определяемый уравнением LIF-нейрона без порога и vss — стационарное решение (3.5.1). Стимуляция вызывает ВПСП в тормозной популяции (средний график на Рис. 8) и более сложный, поли-синаптический ПСП на возбуждающих нейронах (верхний график). ВПСП в тормозных нейронах определяет частоту спайков тормозной популяции Vj (нижний рисунок), которая, в свою очередь, определяет тормозную компоненту ПСП в нейронах возбуждающей популяции. Ответы, полученные в CBRD и FR моделях, различны. Форма частотного ответа FR-модели повторяет форму потенциала. Как было показано в п.3.5.1, FR-модель не воспроизводит начальный всплеск частоты при появлении деполяризации. Из-за этого, тормозная компонента ПСП возбуждающих нейронов оказывается задержанной и меньше по амплитуде, чем в CBRD-модели. FR-модель может быть, однако, улучшена путём использования её модификации, предложенной в работах [Чижов 2002] и [Buchin and Chizhov 2010] и описанной в n.3J3. Такая модифицированная модель достаточно хорошо описывает синхронный всплеск активности за счёт первых спайков, оставаясь, впрочем, грубой при воспроизведении последующей фазы активности, так как не включает в себя описание эффектов проявления рефрактерности нейронов, как это делает CBRD-модель. применения CBRD-модели для трактовки экспериментальных данных об ориентационной настройке потенциала и спайковых ответов нейронов зрительной коры
В экспериментах [Benucci et al. 2009] и в детальной модели зрительной коры ("п.6.2") показано, что частота достижения спаикового порога нейронами популяции (ПСТГ) зависит в большей мере от скорости деполяризации, чем от самого уровня деполяризации. Как следствие, наблюдается, что пик спаикового ответа предшествует пику потенциала. В работе [Benucci et al. 2009] мембранный потенциал (Рис.9А и верхний график Рис.9В), средний по популяции нейронов с одинаковой ориентационнои предпочтительностью, был измерен как уровень флуоресценции потенциал-зависимых красителей, а спайковый ответ (Рис.9А и нижний график Рис.9В) - с помощью решетки внеклеточных электродов.
Популяционная модель на основе плотности распределения
В настоящем параграфе на Рис.1 приведены результаты моделирования гамма-осцилляций. Такая активность является пространственно однородной, в отличие от распространяющихся волн и ответов, вызванных внеклеточной стимуляцией. Как и эксперименты, модель показывает, что: частота осцилляции популяционной активности лежит в 20-30 Hz; при добавлении блокатора GABAOKOB ОСЦИЛЛЯЦИИ усиливаются по амплитуде и сдвигаются в тета-диапазон; в отличие от интернейронов, пирамидные клетки генерируют спайки не на каждом цикле гамма-ритма, а на каждый 3-4 цикл; в тета-ритме пирамидные клетки возбуждаются на каждом цикле; амплитуда возбуждающего постинаптического тока (EPSC) меньше тормозного (IPSC); пик активности пирамидных клеток соответствует фазе убывания EPSC и фазе возрастания IPSC; пик активности интернейронов следует за пиком активности пирамид.
В ответах отдельных клеток, вызванных стимуляцией внеклеточным электродом, модель воспроизводит: моносинаптические фармакологически выделенные EPSCs и EPSPs; дисинаптические компоненты IPSC/Ps, следующие за EPSC/Ps в нерасторможенных PSC/Ps; полисинаптические EPSC/Ps; уменьшение задержки полисинаптических EPSCs при увеличении тока стимуляции; затухание возбуждения после второй компоненты полисинаптических EPSPs из-за эффектов пространственного распространения вдоль поверхности корковой ткани. В условия растормаживания или перевозбуждения корковой ткани в экспериментах и в модели наблюдаются волны активности, распространяющиеся с постоянной амплитудой и формой со скоростью порядка 0.1 m/s, много меньшей скорости распространения спайка по аксону.
Пример моделирования с помощью частотной модели популяции нейронов Рассмотрим популяцию FS (fast spiking) нейронов, возбуждаемых аксонами клеток таламуса, которые испытывают воздействие стимула [Cruikshank et al. 2007]. Ответ единичной FS клетки определяется моносинаптическим возбуждением и торможением посредством рекуррентных связей внутри популяции FS нейронов (Рис.1). Как следствие, вызванные внешним стимулом постсинаптические ответы единичного FS нейрона зависят от амплитуды стимула. Опишем модель такого простого взаимодействия внутри одной популяции.
Схема активности популяции FS (fast spiking) нейронов, возбуждаемых внешним стимулом \/ (У, приходящим из таламуса. Обозначения: v(t) -популяционная частота спайков FS нейронов, gE(t), gi(t) - проводимости возбуждающих и тормозящих синапсов.
Постсинаптическии (моносинаптический) ток в FS-нейроне при слабой таламической стимуляции током ЗО/i/A и потенциале фиксации -88/77І/ в эксперименте (слева) [Cruikshank et al. 2007] и в модели (справа).
Возбуждающий постсинаптическии ток ІЕ(Ь) вызывает деполяризацию мембраны FS нейронов, согласно закону Ома: Rin=l/gL=81Q., Tm=C/gL=9ms, l/z=-78mV. При достаточно сильном стимуле FS нейроны генерируют спайки, и в результате связей FS нейронов внутри популяции появляется тормозящий постсинаптическии ток ii(t). Возбуждение FS нейронов характиризуется популяционнои частотой спайков v(t), которая вычисляется по формулам (3.6.2-3.6.4):
Ответы FS-нейронов на таламическую стимуляцию током 120рА в эксперименте (слева) [Cruikshank et al. 2007] и в модели (справа). А,В -постсинаптические токи при потенциале фиксации -88, -62, и -35 mV; C,D -синаптические проводимости; E,F - постсинаптические потенциалы U и модельная популяционная частота v.
Пространственно-распределённые модели корковой ткани В настоящем разделе приведены необходимые аппроксимации для пространственно-распределённых моделей корковой ткани. Примеры полных систем уравнений пространственно-распределенных моделей приведены в гл. 6.
Согласно экспериментальным наблюдениям распространяющейся активности в корковой ткани, доминирующую роль играют близкие связи между соседними нейронами коры. Согласно анатомическим измерениям [Hellwig, 2000], вероятность синаптического контакта экспоненциально убывает с расстоянием от сомы. В таких предположениях для континуума нейронов уравнение пространственной связи между нейронами сводится к уравнению в частных производных для мгновенной частоты импульсации на пресинаптических терминалях f p(r,t) при заданной мгновенной
В экспериментах для изучения вызванной нейронной активности часто используют стимуляцию внеклеточным электродом. Типичный стимулирующий электрический импульс имеет амплитуду Fxt порядка 10 цА и продолжительность t порядка 0.1 мс. Простейшая модель такой стимуляции может исходить из предположения о том, что нейроны находятся в бесконечной однородной проводящей среде, в которой расположен точечный источник тока. Импульс тока порождает распределение внеклеточного потенциала, обратно пропорционального расстоянию до электрода
Этот потенциал будем полагать сохраняющимся в течение времени стимуляции и равным нулю вне этого временного промежутка. Градиент внеклеточного потенциала порождает мгновенное изменение трансмембранного потенциала Д V, которое будем полагать пропорциональным напряженности электрического поля [Gimsa 2006], т.е. градиенту с коэффициентом к , т.е. AV = kextIext/r2. (2)
Согласно пороговой модели нейрона, спайк происходит при превышении мембранным потенциалом порога ит, измеряемого относительно потенциала покоя. Будем считать, что до стимуляции нейроны находятся в состоянии покоя и генерация спайков происходит, когда возмущение потенциала Д V превосходит порог ит. Задавшись гауссовым распределением возмущений потенциала ДІ/ для разных нейронов с дисперсией o t и средним значением Д V, вычислим долю возмущенных нейронов:
Модель гамма-ритма: популяция интернейронов с самоторможением и электрическими связями
Обозначим символами Е4 и 14 популяции возбуждающих и тормозных нейронов в 4-м слое, а символами Е23 и 123 - в слое 2/3. Номера слоев в формулах, приведенных ниже, будем опускать в случае, когда индекс или /помечает популяцию любого из слоев. Внешний таламический вход обозначим индексом 777 (thalamic). Типы синапсов обозначим тройными индексами, кодирующими тип медиатора, а также типы пре- и постсинаптического нейронов: {атра, ij) и {nrnda, ij) с пресинаптическим индексом /=777, 4 или Е23 и постсинаптическим индексом J= Е4, 14, Е23 или 123; {gaba, /j) с /= 14 или 123 и /=Е4, 14, Е23 или 123. Для преси на пти ческой частоты спайков введем двойные индексы типа ij, где / обозначает пресинаптическую популяцию, а у- постсинаптическую.
Все переменные, частота спайков, мембранный потенциал, ионные и синаптические проводимости и нейронная плотность являются функциями пространственных координат х и у, направленных вдоль поверхности коры. Независимые переменные х, у опущены в тексте там, где это не приводит к недопониманию.
Для каждой популяции используется CBRD модель, описанная в п. 3 2 и публикациях [Chizhov, Graham, Turbin, 2006; Chizhov, Graham 2007, 2008]. Рассматривается эволюция распределения нейронов типа Ходжкина-Хаксли внутри каждой популяции по фазам их активности. Фаза характеризуется временем, прошедшим от момента предыдущего спайка, t . Система уравнений включает в себя уравнения для мембранного потенциала и ионных проводимостей, параметризованных фазой t , а также нейронную плотность pE(t,t ). Выходной характеристикой популяционной активности является частота спайков vE(t), которая равна нейронной плотности в состоянии спайка, т.е. vE(t) = pE(t,0). Нижеприведенные уравнения описывают возбуждающую популяцию адаптивных пирамидных нейронов. Согласно [Чижов 2004а,Ь] и п.2.1, будем использовать двухкомпартментную модель нейрона для соматического потенциала иЕ и дендритного потенциала иЕ. По сравнению с одно компартментной моделью, дополнительным параметром является отношение дендритной и соматической мембранных проводимостей yd. Предполагается, что тормозные синапсы располагаются на соме и определяют соматический синаптический ток Isoma, тогда как возбуждающие синапсы находятся на дендритах и определяют ток Idendr. При этом модель из п.2Л построена таким образом, что под всеми синаптическими проводимостями понимаются их аналоги тем, которые оцениваются по измерениям на соме в режиме фиксации потенциала. То есть, модель неявным образом решает обратную задачу оценки синаптического тока на дендрите Idendr. Эффект от такого учёта электротонических свойств нейрона продемонстрирован в п.2.1.3.
Функция риска Я, как вероятность генерации спайка отдельным нейроном, определяется согласно п.ЗЗ для случая цветного гауссова шума как функция, зависящая от среднего потенциала и, его временной производной и полной мембранной проводимости gtot. Параметрами являются: av - амплитуда шума, измеряемая как дисперсия потенциала в стационарном состоянии; Vth - пороговый потенциал и k = zjz - отношение временных констант мембраны и шума:
Ионные токи потенциал-зависимых каналов включают токи калиевых каналов, определяющих реполяризацию потенциала на спайках - IDR и 1А, медленный ток калиевых каналов, вносящих вклад в адаптацию межспаиковых интервалов - 1М, ток катионных каналов - 1Н, и медленный ток кальций-зависимых каналов спайковой адаптации - 1ШР. Аппроксимирующие формулы для токов lNa, IDR, ІА, Ім и Ін заимствованы из работы [Graham 1999]; аппроксимация Ішр - из [Кореї 2000]. Эти аппроксимации приведены в п.2 2. Для наглядности полной системы уравнений модели коры выпишем аппросимации ещё раз.
В соответствии с пороговой моделью из п.2А учитывается длительность спайка путём введения интервала 0 t At , во время которого потенциал и канальные переменные обновляются и сохраняют свои значения до конца интервала. Следовательно, граничные условия для уравнений (1,2,3,6,8,10,12,14) ставятся на границе t = AtAP:
Числовые значения в этих формулах получены с помощью исходной модели единичного нейрона. В условиях достаточно произвольной стимуляции, вызывающей спайк, эти значения измеряются в момент максимума потенциала на спайке.
Значения переменных х и w для адаптационных токов обновляются суммой, состоящей из их значения в той точке пространства t , в которой происходит наиболее интенсивная генерация спайков, и их приращений на спайке. А именно:
Здесь gtot - полная проводимость мембраны сомы в покое; gsyn - полная синаптическая проводимость. Зависимость vth(t ) получена с помощью исходной модели одиночного нейрона, описанной в п.2 2. Эта зависимость позволяет учесть эффект инактивации натриевых каналов на динамику порогов [Platkiewicz and Brette 2011]. av - амплитуда шума, отражающая дисперсию флуктуации потенциала индивидуальных нейронов в стационарном состоянии. Амплитуда шума масштабируется при изменении g , приближенно отражая факт увеличения синаптического шума с увеличением синаптической активности [Wolfe et al. 2010] (см. п.37). Уравнения для входных синаптических проводимостей ggab E{t), gammhE{t) и ggabahE(t) заданы ниже, также как и потенциалы реверсии.
